β受體阻滯劑治療嬰幼兒血管瘤的研究

王田友 宋會新 林春男

摘要：嬰幼兒血管瘤（IH）是一種常見的良性腫瘤，一般發(fā)生于嬰幼兒的頜面部位，大部分可以自行消退，但有少部分患兒不能完全自愈。對于面積較大、進行性擴展、發(fā)生在頜面部影響美觀且危險性較高的IH患者，仍主張早期干預(yù)。目前，IH的臨床治療藥物主要以β受體阻滯劑為主，其可收縮血管、縮小瘤體體積，誘導(dǎo)并加速細胞凋亡，促進血管瘤消退。本文就IH的分類和風(fēng)險評估、β受體阻滯劑藥物治療IH的機制及給藥途徑作一綜述，旨在為臨床治療IH提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：嬰幼兒血管瘤;β受體阻滯劑;細胞凋亡

中圖分類號：R732.2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.05.010

文章編號：1006-1959（2020）05-0030-03

Abstract：Infantile hemangioma （IH） is a common benign tumor that usually occurs in the maxillofacial region of infants and young children. Most of them can resolve on their own， but a small number of children cannot completely heal themselves. Early intervention is still recommended for patients with IH who are large in area， progressively expand， and have a beautiful and dangerous effect on the maxillofacial region. At present， β-blockers are mainly used in clinical treatment of IH， which can shrink blood vessels， reduce tumor volume， induce and accelerate apoptosis， and promote hemangioma regression. This article reviews the classification and risk assessment of IH， the mechanism and route of administration of β-blocker drugs for IH， and aims to provide a reference for clinical treatment of IH.

Key words：Infantile hemangioma;β-blocker;Apoptotic

嬰幼兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）是兒童期一種最常見的良性腫瘤，1歲兒童的發(fā)病率約為5%～10%，其中在女性、白種人、雙胞胎、早產(chǎn)兒、低體重兒人群中的患病比率偏高[1-3]。血管瘤是由大量的血管內(nèi)皮細胞構(gòu)成，并且遵循一個可以預(yù)測的臨床變化過程[4-6]，即出生后3周內(nèi)出現(xiàn)，3～9個月內(nèi)進入快速增長期，隨后逐漸自發(fā)消退[7]。60%的患兒在4歲左右可以自愈，76%的患者在7歲時自愈[8]。IH的發(fā)病機理目前尚不明確，目前普遍認為可能與CD133+多能干細胞的存在有關(guān)，也可能是從胎盤到嬰兒皮膚的血管內(nèi)皮細胞發(fā)生栓塞有關(guān)[9]。雖然大多數(shù)的IH患者可以自愈，但是部分IH會因瘤體增長快速而引起永久性的局部組織損傷、潰瘍、感染、凝血功能障礙、疼痛等并發(fā)癥，因此需要進行早期規(guī)范化的治療。研究顯示[10]，β受體阻滯劑治療IH較以往的一線藥物糖皮質(zhì)激素治療效率高，副作用更小，從而取代了糖皮質(zhì)激素成為新的一線治療IH的藥物。本文就IH的分類和風(fēng)險評估、β受體阻滯劑治療IH機制及給藥途徑作一綜述，旨在為臨床上治療IH的規(guī)范用藥及提高治療效果提供參考依據(jù)。

1 IH的分類和風(fēng)險評估

IH的最新分類是采用2014年國際血管瘤與血管畸形研究學(xué)會（ISSVA）的分類方法，根據(jù)IH的形態(tài)和侵入深度將其分為以下幾類：①根據(jù)形態(tài)學(xué)特征將其分為局限性型、多灶型、節(jié)段型和未分類型;②按侵入深度可分為淺層型、深層型、混合型等[11]。目前，普遍接受的風(fēng)險評估方法是根據(jù)毀容和損傷的風(fēng)險程度分為低風(fēng)險、中風(fēng)險和高風(fēng)險。低風(fēng)險為發(fā)生在毀容和功能損傷很小的非暴露部位，如軀干和四肢發(fā)生的病變;中風(fēng)險為損害風(fēng)險較低，頭皮、面部兩側(cè)、四肢等暴露部位發(fā)生的病損，在頸部、會陰、腋下等褶皺部位發(fā)生的潰瘍損害及在軀干和四肢發(fā)生的直徑大于5 cm的節(jié)段性IH，并發(fā)生潰瘍和皮膚的損害;高風(fēng)險為除了低風(fēng)險和中風(fēng)險所發(fā)生的IH病損，如在面正中部、眼周、鼻周、口周發(fā)生的IH病損[12]。IH的的分類方法從血管病變的發(fā)生、發(fā)展的生物學(xué)特性以及臨床特性方面區(qū)別各種血管病變，從而可促進對其病因?qū)W的研究和對血管病變的診斷、鑒別診斷、治療方法的選擇及判斷預(yù)后等方面有更實際的臨床指導(dǎo)作用。

2 β受體阻滯劑治療IH機制

目前β受體阻滯劑治療IH的機制尚不完全清楚，可能的機制有：①抑制細胞生成和血管生成：β受體阻滯劑已被發(fā)現(xiàn)通過減低NO在瘤體中的釋放，下調(diào)血管生長因子[血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP2/MMP9）]水平，從而使瘤體生長停滯、縮小直至消失[13，14];②誘導(dǎo)細胞凋亡：張明等[15]通過對核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB在普萘洛爾治療IH的裸鼠模型過程中的表達進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)普萘洛爾可使裸鼠IH模型組織IkB-α表達升高，NF-κBp65和Bcl-2表達降低。普萘洛爾作為β受體阻斷藥中第一個用于臨床且到至今仍然應(yīng)用的藥物，在心血管疾病中應(yīng)用廣泛，說明β受體阻滯劑治療IH的作用機制可能與其降低NF-κB表達，從而促進血管瘤內(nèi)皮細胞凋亡有關(guān);③促進血管收縮：β受體阻滯劑通過β-AR介導(dǎo)的抗血管舒張作用使瘤體內(nèi)血管收縮，降低血管密度，減少瘤體血流致使瘤體縮小消失[16]。④通過RAS系統(tǒng)作用于血管瘤：相關(guān)實驗表明[17]，普萘洛爾的生物學(xué)效應(yīng)可能是通過調(diào)節(jié)RAS系統(tǒng)，降低ATI、ACE或ATⅡ水平發(fā)揮作用，從而使瘤體減小。

3 β受體阻滯劑治療IH的給藥途徑

3.1口服 ?以下情況接受口服β受體阻滯劑效果最佳：①瘤體位于面部、眼部、腰骶部及生殖器官等重要器官周圍，影響外觀或者周圍臟器功能;②瘤體位于深部組織;③瘤體表面潰瘍;④瘤體巨大且生長迅速。目前IH的治療效果尚無統(tǒng)一衡量標(biāo)準(zhǔn)，Snir M等[8]以病灶部位的表面積變化為衡量標(biāo)準(zhǔn)，給予患者口服普萘洛爾后，IH的病灶面積由12.6 cm2減少到6 cm2。Glasman P等[18]將病灶體積的變化作為治療效果的評價標(biāo)準(zhǔn)，口服普萘洛爾后病灶體積由原來的2314 μl減少到1806 μl。也有研究提出如下評價標(biāo)準(zhǔn)：完全消退定義為在面積上減少90%，效果良好定義為在面積上減少達到50%以上，口服普萘洛爾后50%～59%的病例可達到以上標(biāo)準(zhǔn)[19-21]。另有研究使用不同的評分來量化口服β受體阻滯劑治療結(jié)果，如視覺模擬評分（VAS）顯示IH在增殖期的改善情況[22]，結(jié)合瘤體體積、顏色及表面張力的變化評價IH治療總體有效率[7]，以及通過超聲影像醫(yī)學(xué)顯示病變消退[5]，但也有口服普萘洛爾治療IH后復(fù)發(fā)的報道[23]。目前，關(guān)于最佳的開始用藥時間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)患者選擇在出生后1個月開始服用普萘洛爾治療IH[5]。Al Dhaybi R等[22]對早期服藥的IH患者（服藥開始時間為出生后2.7個月）與相對晚期服藥的IH患者（服藥開始時間為出生后20.5個月）進行對比，結(jié)果顯示早期服藥的IH患者在1個月內(nèi)，IH的消退面積超過50%;而晚期服藥的IH患者在1個月內(nèi)消退面積為39%，該研究中并沒有確定具體的治療周期，但是研究發(fā)現(xiàn)IH患兒11個月前停止用藥會出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況。因此，建議最佳的治療周期應(yīng)延續(xù)至少超過IH增殖期，通常應(yīng)持續(xù)8～12個月。

3.2局部外用 ?盡管口服β受體阻滯劑有很好的效果，但必須時刻監(jiān)測藥物的不良反應(yīng)，且隨著藥物劑量的增加，可能出現(xiàn)皮膚的瘙癢，需外用抗生素治療[24]。皮膚具有吸收功能，可通過角質(zhì)層、毛囊、皮脂腺、汗腺等途徑吸收，為皮膚外用藥提供理論基礎(chǔ)。需接受局部外用β受體阻滯劑治療IH的情況：①淺表型IH患兒;②混合型IH患兒的輔助局部外用;③口服藥物不耐受的IH患兒。噻嗎洛爾作為非選擇性β腎上腺素受體阻滯藥，是最常用的局部外用藥，盡管局部使用噻嗎洛爾對深部的組織缺乏良好的穿透性，但可以考慮用來治療PHACES綜合癥，而口服普萘洛爾治療PHACES綜合癥增加了大腦局部缺血的風(fēng)險，局部外用β受體阻滯劑對于治療IH是一個好的選擇[25]。有研究顯示[26]，0.5%噻嗎洛爾滴眼液治療低風(fēng)險嬰兒血管瘤的有效率達83.8%，說明局部外用β受體阻滯劑治療嬰幼兒IH安全有效，對于大范圍及眶周血管瘤，局部外用β受體阻滯劑可作為首選治療方法。

3.3靜脈注射 ?靜脈注射在臨床上應(yīng)用相對較少，以下情況選擇靜脈注射的方式：①早產(chǎn)伴有胃腸道疾病的IH患者。胃腸道疾病會降低機體對口服普萘洛爾的吸收從而降低它的生物利用度，因此此類患兒可改用靜脈注射普萘洛爾，劑量按照0.3 mg/（kg·d）逐漸增加到0.5 mg/（kg·d）[相當(dāng)于口服的劑量是2 mg/（kg·d）]。有研究報道[32]，IH患者靜脈注射藥物3周后，IH癥狀明顯改善，繼而改為口服普萘洛爾;②IH位于眼眶、口咽部且口服普萘洛爾效果不佳的患者;③口服普萘洛爾有部分不良反應(yīng)，且局部用藥沒有改善。Fernando SJ等[27]報道了1例4個月大的IH患者口服普萘洛爾有部分反應(yīng)，改用靜脈注射6周后病變消失。盡管通過靜脈注射普萘洛爾治療IH的報道不多，但此種給藥途徑可以避免首過效應(yīng)，有效提高全身藥物濃度，從而提高治療效果，且患兒耐受好，適用于早產(chǎn)同時合并多系統(tǒng)疾病的IH患兒。

3.4瘤體內(nèi)注射 ?瘤體內(nèi)注射一般用于輔助口服用藥或者聯(lián)合其它藥物注射來提高治療效果。研究表明[28]，在對患者實施全麻后，瘤體內(nèi)注射普萘洛爾（1 mg/ml）與瘤體內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素可獲得同樣的治療效果，且注射普萘洛爾可以減少IH反彈性的生長。Shao RZ等[29]報道了1例患者注射普萘洛爾以1 mg/（kg·次），2次/d逐漸增加到1.5 mg/（kg·次），2 次/d，同時聯(lián)合倍他米松（0.05 ml/cm3）治療IH效果良好。瘤體注射可以顯著提高療效，減少藥物的全身副作用，但是瘤體注射藥物直接注入瘤體有一定的刺激性，需要通過嚴格把握用藥劑量以及注射時間、部位來進行有效控制，因此該方法更多用于輔助治療，有一定的局限性。

4總結(jié)

IH是一種自限性疾病，多數(shù)不需要干預(yù)，以普萘洛爾為主的β受體阻滯劑是目前治療IH的主要藥物，因其有效率高、安全性好而被廣泛應(yīng)用。目前，β受體阻滯劑治療IH的機制仍不明確，如何規(guī)范化用藥尚無統(tǒng)一定論。在選擇藥物及給藥途徑前應(yīng)明確其分類及風(fēng)險評估，針對不同的β受體阻滯劑及給藥途徑應(yīng)嚴格握好對應(yīng)的適應(yīng)證，在治療過程密切監(jiān)測避免不良反應(yīng)的發(fā)生。IH的個體差異表現(xiàn)較大，采取單一方法很難達到滿意效果，必要時可采取藥物、手術(shù)、激光及硬化劑等聯(lián)合治療。因此，嬰兒IH的多方案治療仍需進一步探究。

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收稿日期：2019-10-16;修回日期：2019-11-28

編輯/杜帆