初級(jí)纖毛與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

楊 揚(yáng)，楊京潤(rùn)，黃 敏，衛(wèi)萱瑾，李承新

纖毛（cilium）作為一種真核細(xì)胞的特殊細(xì)胞器，存在于人體各個(gè)器官和組織細(xì)胞中，具有運(yùn)動(dòng)、物質(zhì)運(yùn)輸、感知外界刺激以及調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)等諸多功能，在生理和病理學(xué)方面均起到重要作用。纖毛在結(jié)構(gòu)和功能上又分為兩種，即可動(dòng)纖毛（motile cilium）和不動(dòng)纖毛（non-motile cilium）。前者具有運(yùn)動(dòng)和感知功能，可通過(guò)自身反復(fù)擺動(dòng)進(jìn)而實(shí)現(xiàn)定向運(yùn)動(dòng)，其長(zhǎng)度亦可感知表面流體的物理變化等。不動(dòng)纖毛又稱(chēng)初級(jí)纖毛（primary cilium），它位于人體幾乎所有的細(xì)胞表面，具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)及鞭毛內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（intra flagellar transport, IFT），主要在維持和調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，參與機(jī)體諸多病理過(guò)程，對(duì)于某些惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有重要調(diào)控作用?，F(xiàn)就初級(jí)纖毛的基本結(jié)構(gòu)和主要功能及與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行如下綜述。

1 初級(jí)纖毛的基本結(jié)構(gòu)和主要功能

1.1 初級(jí)纖毛的基本結(jié)構(gòu)

初級(jí)纖毛本質(zhì)上是真核細(xì)胞質(zhì)膜向外的單個(gè)突起，其形態(tài)類(lèi)似“天線”，其基本結(jié)構(gòu)包括基部、纖毛過(guò)渡區(qū)和軸絲，主要由中心體（centrosome）和軸絲（axoneme）構(gòu)成，又稱(chēng)為中心體-纖毛復(fù)合體（centrosome-cilium complex），并通過(guò)基部與細(xì)胞質(zhì)膜相連。其中，位于細(xì)胞內(nèi)的中心體作為細(xì)胞的微管形成中心，其核心是由1對(duì)9組微管三聯(lián)體結(jié)構(gòu)的中心粒（centrioles）構(gòu)成，中心粒被中心粒周?chē)镔|(zhì)（PCM）包繞。中心粒通過(guò)對(duì)PCM的募集和組構(gòu)而發(fā)揮中心體的功能，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂間期微管陣列和紡錘體的組織與構(gòu)建。1對(duì)中心粒包括2部分，即母中心粒（mother centriole）和子中心粒（daughter centriole），兩者在空間上以垂直結(jié)構(gòu)排列和連接；軸絲作為初級(jí)纖毛突出于細(xì)胞表面的部分，主要由母中心粒的微管發(fā)展而來(lái)的9組微管雙聯(lián)體結(jié)構(gòu)（doublet microtubules）構(gòu)成，其外由細(xì)胞質(zhì)膜發(fā)展而來(lái)的纖毛膜包繞。中心體和軸絲之間由位于母中心粒頂端的中心粒附屬物（centriolar appendages）連接，后者具有錨定微管和栓束母中心粒以及促進(jìn)纖毛形成的作用[1-3]。因此，與可動(dòng)纖毛的“9+2”結(jié)構(gòu)（即9組外周微管包繞一對(duì)中央微管）不同，初級(jí)纖毛表現(xiàn)為特殊的“9+0”結(jié)構(gòu)（即9組外周微管，無(wú)中央微管）。初級(jí)纖毛內(nèi)另一主要結(jié)構(gòu)是IFT，該結(jié)構(gòu)除了可實(shí)現(xiàn)纖毛內(nèi)外物質(zhì)的雙向運(yùn)輸，還具有促進(jìn)纖毛形成和維護(hù)纖毛正常結(jié)構(gòu)的重要功能。IFT主要由驅(qū)動(dòng)蛋白2（kinesin-2）、動(dòng)力蛋白2（dynein-2）以及兩種蛋白復(fù)合體IFT-A和IFT-B構(gòu)成。其中，kinesin-2和dynein-2作為分子發(fā)動(dòng)機(jī)沿微管各自負(fù)責(zé)相關(guān)物質(zhì)的順向和逆向運(yùn)輸，在纖毛內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸、交換等方面發(fā)揮重要作用。其中，kinesin-2主要由KIF3A、KAP3和KIF3B或KIF3C構(gòu)成，與IFT-B結(jié)合共同實(shí)現(xiàn)物質(zhì)由纖毛基部向頂端的順向運(yùn)輸。KIF3屬于驅(qū)動(dòng)蛋白超家族（KIFs）成員之一，是與初級(jí)纖毛形成相關(guān)的重要蛋白，而IFT-B則主要參與纖毛內(nèi)順向轉(zhuǎn)運(yùn)和軸絲生長(zhǎng)。相反，dynein-2在初級(jí)纖毛頂端被活化，與IFT-A結(jié)合后共同實(shí)現(xiàn)物質(zhì)由纖毛頂部向基部的逆向運(yùn)輸。因此kinesin-2、dynein-2與IFT-A、IFT-B共同參與了初級(jí)纖毛內(nèi)部物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的整個(gè)過(guò)程[3-5]（圖1）。

1.2 初級(jí)纖毛的主要功能

初級(jí)纖毛通常在受到外界刺激后將相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞內(nèi)進(jìn)而影響和調(diào)控細(xì)胞的形態(tài)與極性、增殖、分化及遷移等。目前認(rèn)為，初級(jí)纖毛主要具有如下生理功能：①感知細(xì)胞外各種理化刺激。初級(jí)纖毛作為一種獨(dú)特的感受器，參與感知和接受細(xì)胞外微環(huán)境變化和相關(guān)信息。Louvi和Grove[5]早期發(fā)現(xiàn)，腎小管上皮細(xì)胞的初級(jí)纖毛可感知胞外的機(jī)械刺激和藥物的自由擴(kuò)散。Xiang等[6]發(fā)現(xiàn)，在軟骨細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，外界物理應(yīng)力可通過(guò)活化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracelluar regulatory protein，ERK）信號(hào)通路及抑制雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)初級(jí)纖毛結(jié)構(gòu)的完整性和細(xì)胞的自噬功能，進(jìn)一步影響軟骨細(xì)胞的生長(zhǎng)。②調(diào)節(jié)和維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。其中，初級(jí)纖毛可通過(guò)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控細(xì)胞極性及正常增殖與分化等。Croyle等[7]早期發(fā)現(xiàn)，初級(jí)纖毛缺失可導(dǎo)致小鼠皮膚中Hedgehog信號(hào)通路（Hh signaling）發(fā)生障礙，進(jìn)而導(dǎo)致毛囊濾泡發(fā)育停滯。Grisanti等[8]發(fā)現(xiàn)，小鼠眼角膜上皮基底細(xì)胞的初級(jí)纖毛缺失可下調(diào)Notch信號(hào)通路致使上皮基底細(xì)胞異常增殖，進(jìn)而導(dǎo)致角膜上皮明顯增厚。③影響和調(diào)控細(xì)胞周期。初級(jí)纖毛表面存在某些相關(guān)調(diào)控蛋白，負(fù)責(zé)調(diào)控相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞周期變化。Pruski等[9]發(fā)現(xiàn)，定位于初級(jí)纖毛的GTP酶Arl13B可調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移和細(xì)胞周期，其功能障礙可致細(xì)胞外電梯度受損以及生長(zhǎng)因子信號(hào)減弱進(jìn)而使Hennin永生化的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（HNN）生長(zhǎng)停滯。Phua等[10]認(rèn)為，由F-肌動(dòng)蛋白推動(dòng)的初級(jí)纖毛切除不僅可觸發(fā)纖毛本身結(jié)構(gòu)的重吸收，還可誘導(dǎo)絲裂信號(hào)，并可調(diào)節(jié)與纖毛生命周期和細(xì)胞分裂周期相關(guān)的增殖信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

圖1 初級(jí)纖毛和纖毛內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)示意圖

2 初級(jí)纖毛與惡性腫瘤的關(guān)系

目前已知初級(jí)纖毛與各系統(tǒng)不同惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，其中涉及到纖毛內(nèi)外某些相關(guān)蛋白的結(jié)構(gòu)和功能及某些相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常，其涉及的分子及相互作用機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜。

2.1 皮膚惡性腫瘤

2.1.1 基底細(xì)胞癌 基底細(xì)胞癌（basal cell carcino-ma，BCC）是皮膚科臨床常見(jiàn)的低度惡性腫瘤，其生長(zhǎng)緩慢，主要起源于功能異常的角質(zhì)形成細(xì)胞，其臨床表現(xiàn)具有一定特殊性。Yang等[11]發(fā)現(xiàn)，BCC更易起源于皮膚和毛囊中具有纖毛的角質(zhì)形成細(xì)胞，相對(duì)于無(wú)纖毛的角質(zhì)形成細(xì)胞而言，前者更易惡變。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，BCC主要由PTCH1基因的功能缺失性突變或SMO基因的功能獲得性突變導(dǎo)致。這兩種基因主要編碼Hh信號(hào)通路的上游跨膜元件，而PTCH1或SMO基因的致癌突變可最終導(dǎo)致Gli轉(zhuǎn)錄因子的失控性活化，進(jìn)而使Hh信號(hào)通路異常；而Hh信號(hào)通路的活化需要初級(jí)纖毛參與，后者對(duì)于Hh信號(hào)通路元件的易位和Hh靶基因如Gli1和PTCH1的進(jìn)一步激活具有關(guān)鍵作用。作者還發(fā)現(xiàn)，組織特異性平面細(xì)胞極性（PCP）效應(yīng)基因INTU可調(diào)節(jié)初級(jí)纖毛形成和Hh信號(hào)通路，與該腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切。皮膚中該基因的缺失可使初級(jí)纖毛形成和功能受損，導(dǎo)致毛囊形成異常等。INTU基因在BCC樣本中異常上調(diào)；而切除小鼠內(nèi)源性INTU基因可阻止BCC形成。作者認(rèn)為，該基因的異常上調(diào)可能是Hh依賴(lài)的腫瘤發(fā)生過(guò)程中初級(jí)纖毛形成的必要條件[11,12]。推測(cè)其上調(diào)原因可能是：①具有纖毛的腫瘤細(xì)胞比例增加，后者高表達(dá)內(nèi)源性INTU基因；②致癌突變Hh基因如PTCH1、SMO或Gli2的表達(dá)促進(jìn)INTU基因的從頭上調(diào)；③其他纖毛相關(guān)基因在角質(zhì)形成細(xì)胞中通過(guò)解控和回縮程序促進(jìn)纖毛形成；④紫外線（UV）在該腫瘤發(fā)生早期可能發(fā)揮次要作用，誘導(dǎo)纖毛形成[13]。因此，針對(duì)纖毛形成下游的Hh信號(hào)通路元件很能會(huì)成為預(yù)防BCC和其他Hh信號(hào)通路相關(guān)惡性腫瘤的潛在性靶點(diǎn)。

2.1.2 惡性黑素瘤 惡性黑素瘤（malignant melanoma，MM）是一種起源于皮膚黑素細(xì)胞的高度惡性腫瘤，其侵襲性高，早期即可發(fā)生轉(zhuǎn)移。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)該腫瘤與初級(jí)纖毛相互關(guān)系的分子機(jī)制研究很少，主要涉及臨床早期診斷和鑒別診斷。Le Coz等[14]發(fā)現(xiàn)，在正常黑素細(xì)胞中存在初級(jí)纖毛，而在MM細(xì)胞中初級(jí)纖毛缺失。Snedecor等[15]通過(guò)對(duì)87例色素痣和MM患者活檢標(biāo)本進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)前者而言，各類(lèi)黑素瘤（包括原位黑素瘤、早期黑素瘤和轉(zhuǎn)移性黑素瘤）中具有初級(jí)纖毛的細(xì)胞數(shù)量明顯下降，而Ki-67陰性的非增殖MM細(xì)胞中初級(jí)纖毛明顯缺失。作者認(rèn)為，雖然MM細(xì)胞中初級(jí)纖毛缺失可能與細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期進(jìn)程無(wú)關(guān)，但其缺失可作為一種生物學(xué)標(biāo)志有助于在該病的惡性轉(zhuǎn)變、侵襲及相關(guān)治療方面發(fā)揮積極作用。Kim等[16]在前期研究黑素細(xì)胞痣和各類(lèi)MM與初級(jí)纖毛相互關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，有22例黑素細(xì)胞痣細(xì)胞中均存在初級(jí)纖毛，而MM細(xì)胞中初級(jí)纖毛幾乎完全消失。這與后期Snedecor等[15]學(xué)者的研究結(jié)果相似。該作者也認(rèn)為，初級(jí)纖毛在一定程度上可作為區(qū)分黑素細(xì)胞痣與MM的相關(guān)指標(biāo)，有助于指導(dǎo)進(jìn)一步臨床診斷。

2.2 其他系統(tǒng)相關(guān)惡性腫瘤

2.2.1 結(jié)腸腺癌 結(jié)腸腺癌（adenocarcinoma of colon）為消化道常見(jiàn)惡性腫瘤之一，主要發(fā)生于結(jié)腸，可分為腺癌、黏液腺癌和未分化癌等。Yasar等[17]通過(guò)免疫熒光和組織芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，在濾泡性淋巴瘤、肺腺癌、結(jié)腸腺癌和胰腺癌細(xì)胞中初級(jí)纖毛頻度的百分比明顯上升。作者認(rèn)為，初級(jí)纖毛數(shù)量增多可能與其結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致Hh信號(hào)異常上調(diào)有關(guān)，如初級(jí)纖毛結(jié)構(gòu)異常包括軸絲的分支和延伸，其數(shù)量和長(zhǎng)度增加可放大Hh信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。Sénicourt等[18]研究發(fā)現(xiàn)，Hh信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵效應(yīng)子Gli1在3種初級(jí)纖毛陽(yáng)性的結(jié)腸腺癌細(xì)胞系SW480、HT29和HCT116中均有表達(dá)。另外，SMO受體募集到初級(jí)纖毛膜表面可激發(fā)Hh信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，提示在結(jié)腸癌細(xì)胞中初級(jí)纖毛與Hh信號(hào)通路活化有密切聯(lián)系。作者認(rèn)為，初級(jí)纖毛在該腫瘤發(fā)生中直接參與了Hh信號(hào)通路活化，故可作為一種與Hh信號(hào)活化相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物。另外，Dvorak等[19]研究初級(jí)纖毛與相關(guān)腸道腺癌在影響其預(yù)后及生存率時(shí)發(fā)現(xiàn)，在小腸腺癌患者的癌細(xì)胞中初級(jí)纖毛的中位數(shù)頻度（0.49%）明顯高于結(jié)直腸腺癌（0.22%），而初級(jí)纖毛中位數(shù)頻度較低（＜0.187）的結(jié)直腸腺癌患者的總生存率明顯高于初級(jí)纖毛中位數(shù)頻度較高（≥0.187）的小腸腺癌患者（P＜0.001）。作者認(rèn)為，初級(jí)纖毛的頻度變化明顯影響小腸及結(jié)直腸腺癌患者的預(yù)后，同時(shí)初級(jí)纖毛可作為這些腸道惡性腫瘤的潛在生物標(biāo)志物應(yīng)用于臨床診斷。

2.2.2 胰腺導(dǎo)管腺癌 胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）被認(rèn)為是目前美國(guó)致死率排名第4位的消化道惡性腫瘤，確診時(shí)即為癌癥晚期。Schimmack等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺上皮內(nèi)瘤樣變（intraepithelial neoplasia of pancreas，PanIN）到發(fā)展為胰腺導(dǎo)管腺癌的進(jìn)程中，初級(jí)纖毛似乎存在缺失，而實(shí)際上是其從上皮到間質(zhì)的再分布；在胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞中Hh信號(hào)通路下游的活化表明初級(jí)纖毛介導(dǎo)了間質(zhì)反應(yīng)，其機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明。Kobayashi等[21]研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白脫乙?；?（histone deacetylase，HDAC2）在胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)。HDAC2表達(dá)沉默或抑制可修復(fù)初級(jí)纖毛形成，其失活可導(dǎo)致絲氨酸/蘇氨酸激酶（aurora A，AURKA）的表達(dá)降低，而后者可使初級(jí)纖毛分解；同時(shí)，HDAC2可不依賴(lài)原癌基因K-ras而控制初級(jí)纖毛形成，而后者可促進(jìn)AURKA的表達(dá)；AURKA與胰腺導(dǎo)管腺癌密切相關(guān)，而HDAC2可正調(diào)控其轉(zhuǎn)錄進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。作者認(rèn)為，HDAC2抑制劑作為一種新型藥物在胰腺導(dǎo)管腺癌的治療領(lǐng)域具有相當(dāng)潛力。

2.2.3 乳腺癌 乳腺癌（breast cancer）屬于內(nèi)分泌相關(guān)惡性腫瘤之一，是目前全球女性中因惡性腫瘤死亡的主要病因。有研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌細(xì)胞中，與初級(jí)纖毛形成和定位的相關(guān)基因（如IFT46、PKD2）表達(dá)下調(diào)，而癌基因NEK2過(guò)度表達(dá)，后者可活化微管解聚激酶KIF24，繼而使初級(jí)纖毛分解；敲除KIF24可使纖毛修復(fù)，進(jìn)而抑制腫瘤增生。另一方面，定位于初級(jí)纖毛上的PTCH，SMO和Gli轉(zhuǎn)錄因子參與促瘤的Hh信號(hào)通路的調(diào)控，后者的異常活化可促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生，而乳腺癌細(xì)胞通過(guò)Hh經(jīng)典通路并不活化Hh靶基因表達(dá)，即Hh靶基因表達(dá)不依賴(lài)于SMO活性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠乳腺癌中，初級(jí)纖毛形成被抑制可促使腫瘤本身更加具有侵襲性；而在人乳腺癌中，抑制初級(jí)纖毛形成可促進(jìn)Hh靶基因表達(dá)增強(qiáng)[22,23]。Légaré等[24]發(fā)現(xiàn)，SMRT/HDAC1相關(guān)阻遏蛋白（SPEN）作為一種腫瘤抑制蛋白，與初級(jí)纖毛形成關(guān)系密切。在富含初級(jí)纖毛的MCF10A和Hs578T細(xì)胞中，SPEN沉默可使纖毛形成減少，故SPEN可調(diào)控初級(jí)纖毛形成。作者還發(fā)現(xiàn)，SPEN可能通過(guò)調(diào)控初級(jí)纖毛的豐度進(jìn)而影響乳腺癌細(xì)胞的早期轉(zhuǎn)移，這可能與SPEN表達(dá)水平和腫瘤組織本身的復(fù)雜性相關(guān)，其具體作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步探討。

2.2.4 透明細(xì)胞腎癌 透明細(xì)胞腎癌（clear cell renal cell carcinoma）是來(lái)源于腎透明細(xì)胞的惡性腫瘤，惡性程度較低，約占腎癌的70%～80%。Dere等[25]研究發(fā)現(xiàn)，VHL基因突變與透明細(xì)胞腎癌發(fā)生相關(guān)，即在腫瘤細(xì)胞中，VHL基因缺失以及AURKA活化可致初級(jí)纖毛分解進(jìn)而導(dǎo)致其缺失。作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在無(wú)VHL基因的細(xì)胞中，AURKA表達(dá)受β-連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄的驅(qū)使，而驅(qū)動(dòng)蛋白家族的HIFiA并不使AURKA表達(dá)增加。在透明細(xì)胞腎癌細(xì)胞中，HIF1A可通過(guò)抑制β-連環(huán)蛋白的轉(zhuǎn)錄進(jìn)而抑制AURKA表達(dá)。作者還發(fā)現(xiàn)，在VHL缺失細(xì)胞中，VHL基因敲除可活化β-連環(huán)蛋白并使AURKA表達(dá)增加，減少初級(jí)纖毛形成并使其長(zhǎng)度明顯縮短。相反，β-連環(huán)蛋白敏感性轉(zhuǎn)錄抑制因子iCRT14可降低AURKA表達(dá)水平并修復(fù)初級(jí)纖毛，增加纖毛形成。作者認(rèn)為，β-連環(huán)蛋白抑制因子可作為修復(fù)初級(jí)纖毛形成的重要方法并成為一種新的治療途徑應(yīng)用于透明細(xì)胞腎癌的臨床治療。

2.2.5 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）屬于星形膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤，主要發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，常呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。Maria和Ander[26]分析指出，人星形膠質(zhì)瘤細(xì)胞系（U-251 MG）中，細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)激酶（CDK/CCRK）20過(guò)表達(dá)可介導(dǎo)初級(jí)纖毛丟失，后者可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖；而抑制CDK20/CCRK的表達(dá)可使纖毛形成功能恢復(fù)。GBM的形成、侵襲和耐藥等均依賴(lài)于初級(jí)纖毛，如具有初級(jí)纖毛的GBM瘤細(xì)胞亞群可表達(dá)鋅指E-盒結(jié)合同源異形盒1（ZEB1），后者作為一種轉(zhuǎn)錄因子在GBM的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化中具有重要誘導(dǎo)作用，可促使該腫瘤發(fā)生和侵襲等。作者還指出，初級(jí)纖毛與某些重要信號(hào)通路密切相關(guān)，進(jìn)而影響GBM的發(fā)生和發(fā)展，如CDK/CCRK介導(dǎo)的初級(jí)纖毛缺失與磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）信號(hào)通路密切相關(guān)，即PI3K通路的異?；罨赏ㄟ^(guò)促進(jìn)CDK20/CCRK的表達(dá)而影響纖毛結(jié)構(gòu)的維持，間接導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生；而外源性激活與初級(jí)纖毛相關(guān)的Hh信號(hào)通路可導(dǎo)致腫瘤的失控性生長(zhǎng)[27]。由此可見(jiàn)，GBM的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，初級(jí)纖毛和某些信號(hào)通路作為該腫瘤發(fā)生和發(fā)展的重要調(diào)控因子值得深入研究和探討。

2.2.6 骨肉瘤和軟骨肉瘤 骨肉瘤（osteosarcoma）又稱(chēng)成骨肉瘤，是一種起源于間質(zhì)細(xì)胞的惡性成骨性腫瘤，兒童或青少年多發(fā)。Kowal和Falk[28]培養(yǎng)人骨肉瘤MG63細(xì)胞和免疫熒光標(biāo)記初級(jí)纖毛相關(guān)蛋白Arl13b時(shí)發(fā)現(xiàn)，在MG63細(xì)胞中所測(cè)得初級(jí)纖毛數(shù)量比為46.5%±11.5%，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)骨肉瘤細(xì)胞主要在G1、S和G2期強(qiáng)烈表達(dá)初級(jí)纖毛，提示初級(jí)纖毛與該腫瘤高度增生密切相關(guān)。軟骨肉瘤（chondrosarcoma）是另一種來(lái)源于軟骨的惡性骨腫瘤，好發(fā)于成人。Yuan和Yang[29]指出，具有纖毛的惡性軟骨細(xì)胞中其初級(jí)纖毛頻度僅為12.4%，較正常軟骨細(xì)胞（67.7%）明顯降低，提示在軟骨細(xì)胞中初級(jí)纖毛的缺失可導(dǎo)致細(xì)胞增殖阻滯，并促進(jìn)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因的缺失，而后者有助于腫瘤生長(zhǎng)。因此作者認(rèn)為，初級(jí)纖毛可作為一種重要的生物學(xué)標(biāo)志應(yīng)用于臨床。

2.2.7 非小細(xì)胞肺癌 非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung carcinoma）是一種嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康和生命的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，包括肺鱗狀細(xì)胞癌、腺癌及大細(xì)胞癌。非小細(xì)胞肺癌與小細(xì)胞癌相比，其癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂及擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對(duì)較慢，約占所有肺癌發(fā)病率的80%。但初級(jí)纖毛并不直接影響該腫瘤的發(fā)生發(fā)展。Kim等[30]發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路異?？蓪?dǎo)致非小細(xì)胞肺癌發(fā)生和相關(guān)藥物抵抗。在該腫瘤細(xì)胞中，驅(qū)動(dòng)蛋白-2家族成員KIF3A可抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路的異常表達(dá)，而敲除該基因既可增加β-連環(huán)蛋白水平也可促進(jìn)惡變相關(guān)的轉(zhuǎn)錄活性。作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，KIF3A結(jié)合β-抑制蛋白并通過(guò)非初級(jí)纖毛依賴(lài)分子機(jī)制調(diào)控Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路的應(yīng)答。由此可見(jiàn)，某些惡性腫瘤如非小細(xì)胞肺癌發(fā)生并不依賴(lài)于初級(jí)纖毛的調(diào)控，而是與其內(nèi)部的相關(guān)標(biāo)志分子發(fā)生相互作用有關(guān)系。

3 小結(jié)

初級(jí)纖毛作為一種古老而重要的細(xì)胞器，存在于人體各個(gè)器官和組織細(xì)胞中，其數(shù)量眾多、功能復(fù)雜。初級(jí)纖毛發(fā)揮其重要功能與維持人體正常生理穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)。在病理狀態(tài)下，初級(jí)纖毛結(jié)構(gòu)和功能異?？蓪?dǎo)致臨床很多疾病包括某些惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。其中，初級(jí)纖毛既具有重要的抑瘤效應(yīng)，也具有一定的促瘤作用，這與其內(nèi)外相關(guān)蛋白分子表達(dá)異常有關(guān)，還與部分重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如Hh及Wnt等通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常密切相關(guān)，但其涉及的相關(guān)分子及作用機(jī)制卻十分復(fù)雜。因此，進(jìn)一步探討和研究初級(jí)纖毛與惡性腫瘤的關(guān)系對(duì)將來(lái)臨床上發(fā)現(xiàn)新的預(yù)防機(jī)制和治療靶點(diǎn)，并進(jìn)一步有效防治惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有重要的作用和意義。