康柏西普輔助玻璃體切割治療PDR的臨床研究

石少華，徐 帆，李 敏

目的：分析術(shù)前不同時機(jī)玻璃體腔注射康柏西普(IVC)輔助玻璃體切割術(shù)(PPV)治療增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)的臨床療效。

方法：前瞻性隨機(jī)對照研究。選取2018-10/2019-06廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院眼科收治并確診為嚴(yán)重PDR的患者47例47眼隨機(jī)分為兩組，A組患者26例26眼于PPV術(shù)前2～3d行IVC術(shù)，B組患者21例21眼于 PPV術(shù)前7～8d行IVC術(shù)。記錄兩組患者手術(shù)時間、術(shù)中出血次數(shù)、電凝次數(shù)、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔發(fā)生次數(shù)、視網(wǎng)膜切開和硅油填充情況。隨訪至術(shù)后6mo，檢測最佳矯正視力(BCVA)，觀察兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。

結(jié)果：術(shù)后6mo，兩組患者BCVA均較術(shù)前改善(均P<0.05)，但兩組間無差異(1.37±0.83 vs 1.18±0.98，P>0.05)。A組患者平均手術(shù)時間短于B組(73.19±22.78min vs 91.00±31.36min，P<0.05)，但兩組患者術(shù)中出血次數(shù)、電凝次數(shù)、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔發(fā)生次數(shù)、視網(wǎng)膜切開及硅油填充情況均無差異(P>0.05)。術(shù)后1wk，B組患者高眼壓發(fā)生率高于A組(43% vs 15%，P<0.05)。隨訪期間兩組患者均無復(fù)發(fā)性玻璃體出血，繼發(fā)性青光眼、復(fù)發(fā)性視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率均無差異(P>0.05)。

結(jié)論：PDR患者行玻璃體切割術(shù)前2～3d較7～8d玻璃體腔注射康柏西普更能縮短手術(shù)時間，兩種治療方式均可改善術(shù)后視力，臨床療效和安全性基本一致。

0 引言

增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabeticretinopathy，PDR)作為糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)發(fā)展的終末階段，常常伴隨有黃斑水腫、新生血管增生、玻璃體出血(vitreous hemorrhage，VH)、牽拉性視網(wǎng)膜脫離(tractional retinal detachment，TRD)和新生血管性青光眼等并發(fā)癥。目前玻璃體切割術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)是治療VH、血管增生、纖維增殖和TRD的主要方法，但術(shù)中剝除纖維新生血管膜常常發(fā)生出血，從而增加手術(shù)操作難度，延長手術(shù)時間以及增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險[1-2]。

近年研究表明，術(shù)前眼內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物輔助PPV可抑制視網(wǎng)膜新生血管生成，進(jìn)而減少術(shù)中出血、降低手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率[2]?？蛋匚髌帐墙陙砦覈灾餮邪l(fā)的新一代抗VEGF融合蛋白，與雷珠單抗、阿柏西普等國外產(chǎn)品相比，具有靶點(diǎn)多、親和力強(qiáng)、作用時間長等特點(diǎn)，但目前關(guān)于PDR患者應(yīng)用玻璃體腔注射康柏西普(intravitreal injection of conbercept，IVC)輔助PPV的眼內(nèi)注射時機(jī)尚存在爭議[3-5]。Castillo等[6]研究結(jié)果顯示，術(shù)前5～10d接受貝伐單抗輔助PPV治療PDR比術(shù)前1～3d效果更好?？蛋匚髌胀瑯幼鳛榭筕EGF藥物是否具有相似的療效以及康柏西普在PPV術(shù)前何時輔助應(yīng)用的研究報道較少。本研究旨在探討PPV術(shù)前2～3、7～8d應(yīng)用康柏西普這兩種干預(yù)措施對PDR患者臨床療效及術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥的差異，為康柏西普輔助PPV治療PDR提供一定的臨床依據(jù)。

1 對象和方法

1.1對象 前瞻性隨機(jī)對照研究。選取2018-10/2019-06廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院眼科收治并確診為嚴(yán)重PDR的患者47例47眼納入本研究，隨機(jī)分為兩組，A組患者26例26眼，B組患者21例21眼，分別于25G PPV術(shù)前2～3、7～8d玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)PDR視網(wǎng)膜表面血管增殖膜和(或)合并TRD；(2)玻璃體出血持續(xù)不吸收>3wk。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有青光眼等其它眼病史；(2)患有視網(wǎng)膜血管阻塞等眼底病變者；(3)曾行PPV或全視網(wǎng)膜光凝術(shù)(pan-retinal photocoagulation，PRP)，以及接受過玻璃體腔注射曲安奈德或抗VEGF藥物治療者；(4)伴有嚴(yán)重的心肺功能不全、凝血功能障礙或血糖、血壓控制不良等全身情況不佳難以耐受手術(shù)者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，經(jīng)本院倫理委員會審批通過，所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1手術(shù)方法 術(shù)前，所有患者均行眼科相關(guān)檢查(視力、眼壓、血壓、血糖、眼科B超、眼底照相、間接眼底鏡等)，排除手術(shù)禁忌證。手術(shù)方法：(1)IVC術(shù)：A組患者于PPV術(shù)前2～3d行IVC術(shù)，B組患者于術(shù)前7～8d行IVC術(shù)。注射均在手術(shù)室由技術(shù)水平相當(dāng)?shù)尼t(yī)生完成。手術(shù)室內(nèi)按照內(nèi)眼手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)消毒鋪巾，表面麻醉下結(jié)膜囊沖洗，30號注射針頭在距角膜緣3.5mm處睫狀體扁平部進(jìn)針，玻璃體腔注射10mg/mL康柏西普0.5mg(0.05mL)。注射完畢后棉簽輕壓針口，給予抗生素滴眼液滴眼，無菌紗布覆蓋患眼1d。治療后給予0.5%左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d。(2)PPV術(shù)：所有患者PPV術(shù)均由技術(shù)水平相當(dāng)?shù)尼t(yī)生完成，均采用玻璃體切割儀行睫狀體平坦部PPV術(shù)，采用體積分?jǐn)?shù)2%利多卡因3mL+體積分?jǐn)?shù)0.75%布比卡因2mL行球后麻醉，全身情況差者行全身麻醉。手術(shù)切口選取5∶00或7∶00位角膜緣后3.5～4.0mm做灌注口，2∶00或10∶00位角膜緣后3.5～4.0mm做導(dǎo)光口或玻璃體切割口，首先切除三切口周圍及中軸部玻璃體，然后剝除視網(wǎng)膜前纖維血管膜，解除對視網(wǎng)膜的牽拉，電凝術(shù)中出血灶，助手頂壓協(xié)助盡量切割干凈基底部玻璃體。如合并視網(wǎng)膜裂孔或視網(wǎng)膜脫離，行氣液交換后，沿裂孔緣行視網(wǎng)膜光凝(如裂孔近赤道前，可行冷凝及鞏膜外墊壓)，并選擇硅油或?yàn)V過氣體填充，術(shù)后根據(jù)情況補(bǔ)充光凝，術(shù)畢，包扎患眼。

1.2.2觀察指標(biāo) 記錄兩組患者的臨床基線資料[性別、年齡、最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、糖尿病病程、DR分級等]。術(shù)中觀察并記錄手術(shù)時間(包括玻璃體切割、視網(wǎng)膜光凝、空氣注入或硅油填充的時間)、術(shù)中出血次數(shù)、電凝次數(shù)、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔發(fā)生次數(shù)、視網(wǎng)膜切開及硅油填充等情況。術(shù)后隨訪6mo，觀察并記錄兩組患者術(shù)后玻璃體出血、高眼壓、繼發(fā)性青光眼、復(fù)發(fā)性視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥發(fā)生情況。術(shù)后6mo采用國際標(biāo)準(zhǔn)Snellen視力表測量兩組患者BCVA，硅油填充患者取出硅油后行BCVA測量，結(jié)果轉(zhuǎn)化為LogMAR視力[LogMAR值=Log(1/小數(shù)視力值)][7]，指數(shù)視力LogMAR值為2.0，手動視力LogMAR值為3.0[8]。

2 結(jié)果

2.1兩組患者基線資料比較 兩組患者性別、年齡、糖尿病病程、DR分級等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

2.2兩組患者術(shù)中觀察指標(biāo)比較 兩組患者平均手術(shù)時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)中電凝和出血次數(shù)、視網(wǎng)膜切開、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔及硅油填充情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3兩組患者手術(shù)前后視力比較 術(shù)前，兩組患者BCVA差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后6mo，兩組患者BCVA均較術(shù)前改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

2.4兩組患者術(shù)后并發(fā)癥情況 術(shù)后1wk，A組患者發(fā)生高眼壓4眼，B組9眼，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.382，P=0.036)。術(shù)后隨訪6mo，兩組患者均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)性玻璃體出血；A組患者發(fā)生繼發(fā)性青光眼3眼，復(fù)發(fā)性視網(wǎng)膜脫離1眼，B組患者發(fā)生繼發(fā)性青光眼3眼，無復(fù)發(fā)性視網(wǎng)膜脫離發(fā)生，兩組患者術(shù)后繼發(fā)性青光眼和復(fù)發(fā)性視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者基線資料比較

組別男/女(例)年齡(x±s,歲)糖尿病病程(x±s,a)DR分級(Ⅳ/Ⅴ/Ⅵ,眼)A組(n=26)13/1352.69±9.008.92±5.911/11/14B組(n=21)9/1252.14±10.5110.29±5.941/3/17 t/χ2/Z0.2380.193-0.784-1.807P0.6260.8480.4370.071

注：A組：PPV術(shù)前2～3d行IVC術(shù)；B組：PPV術(shù)前7～8d行IVC術(shù)。

表2 兩組患者術(shù)中觀察指標(biāo)比較

組別手術(shù)時間(x±s,min)視網(wǎng)膜切開(眼)醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔(x±s,次)電凝(x±s,次)出血(x±s,次)硅油填充(眼)A組(n=26)73.19±22.7871.12±1.371.23±1.391.19±1.3013B組(n=21)91.00±31.3631.86±1.592.00±1.732.00±1.7313 t/χ2-2.2530.482-1.720-1.688-1.8280.666P0.0290.4880.0920.0980.0740.414

注：A組：PPV術(shù)前2～3d行IVC術(shù)；B組：PPV術(shù)前7～8d行IVC術(shù)。

組別術(shù)前術(shù)后6motPA組(n=26)1.81±0.651.37±0.832.1960.038B組(n=21)2.04±0.721.18±0.983.6900.001 t-1.1630.718P0.2510.477

注：A組：PPV術(shù)前2～3d行IVC術(shù)；B組：PPV術(shù)前7～8d行IVC術(shù)。

3 討論

PDR是DR發(fā)展的最終階段，可導(dǎo)致糖尿病患者視力逐漸下降，甚至致盲[9]。PDR的病理改變通常是纖維血管膜、VH及TRD等，PPV通過清除玻璃體內(nèi)積血、剝除纖維血管膜解除對視網(wǎng)膜的牽拉，從而使視網(wǎng)膜復(fù)位[10]。但由于纖維血管膜與視網(wǎng)膜粘連過于緊密，手術(shù)剝除過程極易導(dǎo)致視網(wǎng)膜撕裂和出血，影響手術(shù)視野，醫(yī)源性裂孔的發(fā)生率以及硅油填充率增高，最終延長手術(shù)時間，影響患者預(yù)后[11]。

已有大量研究表明，玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物可以抑制眼內(nèi)VEGF的表達(dá)，進(jìn)而抑制眼內(nèi)新生血管的形成和血管滲漏，但另一方面抗VEGF藥物也可以加速血管機(jī)化膜的纖維化和收縮，可能進(jìn)一步導(dǎo)致TRD的發(fā)生，從而使病情惡化[12-13]。El-Sabagh等[14]研究表明，若注藥和手術(shù)的間隔時間過短，抗VEGF藥物抑制新生血管生成的作用可能并未充分發(fā)揮，而二者間隔時間過長，則可能促進(jìn)視網(wǎng)膜新生血管纖維化，隨時間延長可能增加TRD的發(fā)生風(fēng)險。

因此，為探討術(shù)前不同時機(jī)注射康柏西普輔助PPV術(shù)是否對PDR臨床療效及術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥產(chǎn)生影響，本研究選擇PPV術(shù)前2～3、7～8d玻璃體腔注射康柏西普，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者術(shù)后BCVA均有改善，這與Castillo等[6]研究結(jié)果相似。本研究中，兩組患者術(shù)中出血、術(shù)中并發(fā)癥、術(shù)后BCVA、術(shù)后青光眼及復(fù)發(fā)性視網(wǎng)膜脫離發(fā)生情況均無明顯差異(P>0.05)，這與Castillo等[6]研究結(jié)果不同?？紤]與納入樣本量較少、手術(shù)操作技巧及不同藥物藥理作用機(jī)制有差別等有關(guān)。本研究中B組患者手術(shù)時間長于A組，可能原因?yàn)殡S著注藥時間的延長，血管纖維機(jī)化過度收縮，纖維血管膜與視網(wǎng)膜粘連更加緊密，術(shù)者為盡量避免術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生需花費(fèi)更多時間剝除纖維膜。盡管B組患者術(shù)后1wk內(nèi)高眼壓的發(fā)生率高于A組，但通過停用類固醇滴眼液、應(yīng)用降眼壓藥物或放硅油或房水等措施后，這些患者眼壓均可逐漸下降至正常水平，并未影響其術(shù)后的視力恢復(fù)。兩組患者各有3例在術(shù)后發(fā)展為繼發(fā)性青光眼，即使硅油取出后眼壓依然無法降至正常水平，考慮可能是硅油乳化或者類固醇滴眼液引起[15-16]。本研究中兩組患者術(shù)后均未發(fā)生復(fù)發(fā)性玻璃體出血，既往研究也已證實(shí)術(shù)前玻璃體腔注射康柏西普能有效降低復(fù)發(fā)性玻璃體出血的發(fā)生率[17]，這與康柏西普促進(jìn)視網(wǎng)膜新生血管消退，減輕術(shù)中出血，從而改善手術(shù)視野，術(shù)中剝離增殖膜完全，殘余積血減少密切相關(guān)。由于本研究缺乏不同時機(jī)注射康柏西普后新生血管消退和血管纖維化的量化測量和相關(guān)比較以及觀察內(nèi)皮和收縮變化，同時也缺乏對新生血管膜VEGF的檢測，故尚需大樣本、多中心的臨床隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)相關(guān)研究結(jié)果。

綜上表明，術(shù)前2～3d較7～8d玻璃體注射康柏西普輔助PPV更能縮短手術(shù)時間，兩種治療方式均可改善術(shù)后視力，臨床療效和安全性基本一致。