伊伐布雷定對急性失代償性左心室射血分數(shù)降低型心力衰竭患者的近期療效

潘海燕，錢 晶，潘 閩，于小紅

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院 心內(nèi)科,江蘇 南通 226001)

心力衰竭(心衰)是指由于心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能異常導(dǎo)致心室收縮和(或)舒張功能障礙引發(fā)的一組復(fù)雜臨床綜合征[1]。急性失代償性心衰(ADHF)是一種由多種病因引起，以心衰的癥狀和體征急性發(fā)作和(或)加重，常危及生命需要緊急干預(yù)的臨床綜合征[1]。ADHF患者常伴有交感神經(jīng)興奮和心率增快，心率增快使心肌能量消耗增加，并導(dǎo)致心血管事件和全因死亡風(fēng)險增加[2]。對左心室射血分數(shù)降低的心衰 (HFrEF)，當竇性心律心率>70次/min時，心源性死亡風(fēng)險和住院率都會顯著增加[3-4]。

伊伐布雷定是竇房結(jié)起搏細胞If離子通道高選擇性抑制劑，能夠減慢竇性心率，對心臟內(nèi)傳導(dǎo)、心肌收縮力、心室復(fù)極時程及血壓無明顯影響[5]。對心肌收縮功能嚴重受損的急性失代償性HFrEF患者，在控制竇性心率的同時不會加重心功能，較傳統(tǒng)的β受體阻滯劑顯得更有優(yōu)勢。SHIFT研究證實伊伐布雷定可有效降低慢性心衰患者左心室收縮末和舒張末容積，減少慢性心衰患者死亡和住院風(fēng)險[6]。但伊伐布雷定對急性失代償性HFrEF患者的療效究竟如何，目前尚缺乏足夠的臨床依據(jù)。本研究在基礎(chǔ)抗心衰藥物治療下，就加用伊伐布雷定對急性失代償性HFrEF患者的療效及安全性作一探討。

1 資料與方法

1.1研究對象 2017年6月至2019年6月于我院心內(nèi)科及CCU住院治療的急性失代償性HFrEF患者50例。納入標準：(1)竇性心律；(2)有肺淤血及組織低灌注等急性失代償性心衰的臨床表現(xiàn)；(3)心超檢查，左心室射血分數(shù)(LVEF)<40%；(4)NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級；(5)既往未使用過伊伐布雷定。排除標準：(1)病態(tài)竇房結(jié)綜合征及Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯；(2)嚴重心臟瓣膜病變或心包病變；(3)先天性心臟病；(4)合并嚴重肝腎功能不全、血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾??；(5)合并嚴重感染；(6)認知功能障礙，不能配合研究者。所有入選患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2研究方法 入選患者根據(jù)隨機表隨機分入基礎(chǔ)治療組(對照組)和伊伐布雷定治療組(觀察組)，每組25例?；A(chǔ)治療組根據(jù)患者入院時病情給予袢利尿劑、螺內(nèi)酯、正性肌力藥(洋地黃、多巴酚丁胺或米力農(nóng))、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑(根據(jù)病情謹慎加用，入院前已使用β受體阻滯劑者，根據(jù)病情予維持、減量或暫停)、重組人腦利鈉肽(rhBNP)等基礎(chǔ)抗心力衰竭藥物治療。對照組在基礎(chǔ)抗心衰藥物治療基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定5 mg，每日兩次 (法國施維雅公司生產(chǎn))。若靜息心率<55次/min，則減為2.5 mg,每日兩次。若靜息心率>70次/min，3天后劑量增至7.5 mg,每日兩次。治療終點：(1)對伊伐布雷定過敏或出現(xiàn)顯著竇性心動過緩(<50次/min)不能耐受伊伐布雷定；(2)住院期間死亡。

入院當日測量血壓、心率，于治療前采集靜脈血進行生化檢測，查心電圖、心臟超聲、6分鐘步行實驗等進行入院評估。出院前1天復(fù)查上述指標。使用rhBNP的患者，停止使用rhBNP 2天以上復(fù)查血漿BNP水平。腎功能指標血肌酐(CR)和尿素氮(UN)的測定使用尿素氮和肌酐檢測試劑盒(協(xié)和梅迪克斯株式會社)，肝功能指標天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)使用IFCC法(浙江藍怡醫(yī)藥有限公司),丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)測定使用丙氨酸底物法(上海復(fù)星長征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司)。利用西門子ADVIA2400全自動生化分析儀進行檢測。血漿BNP測定使用Architech BNP試劑盒(美國雅培公司)，利用雅培i2000SR化學(xué)發(fā)光免疫分析儀進行檢測。心功能指標由同一位超聲醫(yī)師采用GE Vivid E9心臟超聲診斷儀采集。

1.3研究指標 療效指標，比較兩組治療前后下列指標變化：(1)血漿BNP；(2)心臟超聲左心室射血分數(shù)(LVEF)、左心室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末內(nèi)徑(LVESD)；(3)6分鐘步行距離(6MWD)；(4)NYHA分級；(5)靜息心率；(6)兩組平均住院時間。安全指標：比較兩組治療前后下列指標變化。(1)收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)；(2)肝功能、腎功能；(3)主要心臟不良事件：包括新發(fā)心臟傳導(dǎo)阻滯或原傳導(dǎo)阻滯加重；新發(fā)心房撲動、房性心動過速、心房顫動、頻發(fā)室性期前收縮或室性心動過速；原心律失常明顯加重、心室顫動 或猝死等；(4)藥物不良反應(yīng)：視覺癥狀(閃光/幻視)、呼吸困難、惡心/嘔吐等。

2 結(jié) 果

2.1入選患者基礎(chǔ)資料比較 入選患者性別、年齡分布以及基礎(chǔ)病因和用藥等一般資料兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組基礎(chǔ)資料比較

注：*Fisher精確檢驗

2.2心率及心功能指標比較 50例入選患者治療前能完成6分鐘步行試驗者共37例，其中對照組18例，觀察組19例。對6MD的數(shù)據(jù)統(tǒng)計來源于這37例。其余各項指標均來自入選的50例。

兩組治療后，平均心率(HR)、BNP水平均較治療前顯著下降，6MD和LVEF較治療前顯著提高，LVEDD和LVESD較治療前縮小(均P<0.05)。與對照組比較，觀察組能進一步減慢心率，提高6MD和LVEF(均P<0.05)。對BNP水平有進一步降低趨勢(P=0.074)，對LVEDD和LVESD的影響，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 兩組治療前后HR、BNP、6MD及心臟超聲指標比較

注：與治療前比較，*P<0.05,**P<0.01

2.3住院時間比較 觀察組平均住院時間為(9.72±3.9)天，對照組平均住院時間為(10.72±3.6)天，兩組平均住院時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.349)。

2.4血壓及肝腎功能水平比較 兩組患者治療前后血壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，肝腎功能指標有好轉(zhuǎn)趨勢，但均未達統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

2.5不良事件及不良反應(yīng)比較 治療過程中，對照組發(fā)生ALT異常升高1例，觀察組發(fā)生惡心2例、嘔吐1例、心房顫動、顯著竇緩和頻發(fā)室性期前收縮各1例。兩組患者治療中均未有新發(fā)心臟傳導(dǎo)阻滯或原心律失常明顯加重，未有心室顫動或猝死發(fā)生，均未有視覺癥狀發(fā)生。見表4。

表3 兩組治療前后血壓及肝腎功能比較

表4 兩組治療中不良事件及不良反應(yīng)比較(例)

注：Fisher精確檢驗

3 討 論

急性失代償性心衰一直是臨床治療難點，患者多合并嚴重基礎(chǔ)心臟病，急性住院病死率接近10%，再住院率接近30%[7]。心率增快是加重心衰預(yù)后的重要不良因素[2]。心率每減慢5次/min，可使全因病死率降低18%[8]。傳統(tǒng)的控制心率藥物β受體阻滯，通過減慢心率、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活改善心衰患者預(yù)后，已成為治療心力衰竭的基石[1,9]。由于β受體阻滯劑為負性肌力藥物，在減慢心率的同時，也會降低血壓，抑制心肌收縮，對急性失代償期HFrEF患者，尤其是對低心輸出量導(dǎo)致低血壓的心衰患者，其使用受到很大的限制。洋地黃類藥物雖能減慢心率，增強心肌收縮力，由于HFrEF患者常合并輕重不等的腎功能損害，而洋地黃安全劑量范圍較窄，使得洋地黃的使用也受到不同程度的限制。

伊伐布雷定為竇房結(jié)If電流選擇性抑制劑，在If通道開放狀態(tài)下，與竇房結(jié)通道內(nèi)位點結(jié)合抑制If電流，從而減緩竇房結(jié)起搏細胞4相自動除極化速率，導(dǎo)致竇性心率減慢[5]。研究顯示，伊伐布雷定對血壓、心肌收縮和舒張、心臟復(fù)極化及心臟傳導(dǎo)均無明顯影響[5,10-12]，被推薦用于癥狀性心衰患者使用β受體阻滯劑后靜息心率仍>70次/min或不能耐受β受體阻滯劑的患者[4]。伊伐布雷定減慢心率呈劑量依賴性[4]，可通過減慢心率延長舒張期來增加冠脈血液供應(yīng)。BEAUTIFUL亞組研究顯示，伊伐布雷定能夠有效降低冠心病伴HFrEF患者冠狀動脈重建術(shù)以及心梗和不穩(wěn)定性心絞痛的入院率[13]。此外，有研究報道，伊伐布雷定能降低血漿去甲腎上腺素濃度、抑制炎癥因子減輕心肌炎癥反應(yīng)[14-16]，減輕心肌重構(gòu)[6]，與β受體阻滯劑比較，能更有效地改善患者運動耐力[16]。

失代償性HFrEF患者急性發(fā)作期常伴心率增快，血壓偏低?？刂菩穆适侵委熂毙允Т鷥斝訦FrEF患者的重要策略之一。β受體阻滯劑由于潛在的負性肌力和降壓效果，此階段加量或加用β受體阻滯劑有加重患者癥狀風(fēng)險。對左心室射血分數(shù)保留型心衰(HFpEF)患者，伊伐布雷定不能顯著改善患者的心臟充盈壓及運動耐力,也不能有效降低NT-proBNP水平[17]。但對慢性穩(wěn)定性HFrEF患者，伊伐布雷定能有效降低心衰相關(guān)的入院風(fēng)險和死亡率[6,18]。本研究發(fā)現(xiàn)，對急性失代償性HFrEF患者，在基礎(chǔ)抗心衰藥物治療同時，加用伊伐布雷定能進一步有效減慢心率，改善運動耐量，提高6MD和LVEF(均P<0.05)。伊伐布雷定對肝腎功能無不良影響，未顯著增加心血管不良事件。對于急性失代償性HFrEF患者，加用伊伐布雷定安全有效，能使患者進一步獲益。

多中心研究報道，長期使用伊伐布雷定可增加房顫發(fā)生率[19-20]。本研究觀察組有1例患者發(fā)生心房顫動，與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與本研究樣本量小，伊伐布雷定服用時間不長有關(guān)。本研究屬單中心小樣本研究，研究結(jié)果還需繼續(xù)擴大樣本量來驗證。