小柴胡湯合六味地黃湯加減防治原發(fā)性肝癌TACE 術后栓塞后綜合征50 例臨床研究

李正軍 梁 定 張元朝 黃邵怡 周佳汛 沈湘蕾 華建武

（江蘇省中醫(yī)院介入科，江蘇南京210029）

原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）為臨床常見惡性腫瘤之一[1]，因發(fā)病隱匿、早期癥狀不明顯，多數(shù)患者確診時已經(jīng)處于中晚期，失去外科手術機會。肝動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE）目前被公認為肝癌非手術治療的最常用方法之一[2]，但術后出現(xiàn)的栓塞后綜合征會不同程度增加患者痛苦[3]，延長住院時間，影響患者長期治療的信心。目前，西醫(yī)對栓塞后綜合征的治療措施有限，部分患者需較長時間才能緩解，因此擬尋求中醫(yī)藥防治TACE術后栓塞后綜合征。小柴胡湯為中醫(yī)“和”法之代表方，能和解少陽、燮理樞機；六味地黃湯作為補陰名方，不僅可以增強機體的免疫功能，也能拮抗腫瘤化療引起的骨髓抑制等不良反應。在既往的臨床實踐中，已將小柴胡湯合六味地黃湯加減運用于肝癌栓塞后綜合征，取得了不錯的療效。本研究觀察了小柴胡湯合六味地黃湯加減對原發(fā)性肝癌患者TACE術后栓塞后綜合征（發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、嘔吐等）發(fā)生率、嚴重程度及持續(xù)時間和肝功能指標（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素等）、住院時間的影響，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年1月至2019年6月我院擬行TACE治療的原發(fā)性肝癌患者100例，隨機分為治療組與對照組，每組50例。2組患者性別、年齡、肝癌分期（BCLC分期）、病程、TACE平均治療次數(shù)、腫瘤有無假包膜等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 治療組與對照組一般資料比較

1.2 診斷標準 原發(fā)性肝癌診斷標準根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》[4]：具有肝硬化以及乙肝病毒和/或丙肝病毒感染背景；典型的肝細胞癌影像學（CT或MRI）特征；血清甲胎蛋白≥400 μg/mL持續(xù)1個月或≥200 μg/L持續(xù)2個月。

1.3 納入標準 肝功能Child-Pugh分級A或B級；體力狀況評分（ECOG評分）0～2 分；預期生存期＞3 個月；臨床分期為Ⅱb、Ⅲa期；不能或不愿接受外科手術的Ⅰb期和Ⅱa期患者；肝內(nèi)病灶進展，需再次治療者；臨床資料完整，且簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 依據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）[4]，有TACE治療絕對禁忌證者；精神疾病或意識障礙者；拒絕服用中藥煎劑者；接受其他局部治療如微波或射頻消融者。

1.5 剔除標準 依從性差，發(fā)生不良事件或并發(fā)癥，需改變治療方案者；治療過程中合并使用其他藥物或治療方法，特別是對實驗結(jié)果產(chǎn)生較大影響者；臨床資料不全，無法判定療效者。

1.6 脫落標準 栓塞術后住院時間短于5 d者。

2 治療方法

2組患者均在介入手術室行TACE治療：Seldinger技術股動脈穿刺成功后，插管至肝固有動脈造影，明確腫瘤特征（如位置、大小及腫瘤染色程度等）。依據(jù)腫瘤特征，超選擇插管至腫瘤供血動脈，經(jīng)導管注入化療藥物與碘油制成混懸乳劑、明膠海綿顆粒。栓塞終點為腫瘤內(nèi)碘油沉積，腫瘤周圍細小門靜脈分支顯影?；煼桨笧閵W沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20000337，規(guī)格：50 mg）、表柔比星（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H19990280，規(guī)格：10 mg）及雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20090325，規(guī)格：2 mg），具體劑量依據(jù)患者體表面積決定。

2.1 對照組 予術后常規(guī)治療，用于應對因栓塞綜合征出現(xiàn)的肝功能異常、惡心嘔吐等癥狀，療程為5 d，均為每日1次。泮托拉唑注射液（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H19990166，規(guī)格：40 mg）40 mg靜滴，每日1次；帕洛諾司瓊（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20080716，規(guī) 格：0.25 mg）0.25 mg靜 推，每日1次；復方甘草酸苷（日本米諾發(fā)源制藥株式會社，進口藥品注冊證號H20181051，規(guī)格：40 mL）160 mL，多烯磷脂酰膽堿注射液（成都天臺山制藥有限公司，國藥準字H20057684，規(guī)格：232.5 mg）465 mg，還原型谷胱甘肽（上海復旦復華藥業(yè)有限公司，國藥準字H20052398，規(guī)格：1.2 g）2.4 g靜滴，每日1次。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎上加用中藥湯劑（以小柴胡湯合六味地黃湯加減組方）口服。藥物組成：柴胡15 g，黃芩10 g，生地10 g，淮山藥10 g，澤瀉10 g，茯苓10 g，山萸肉10 g，丹皮10 g，梔子10 g，法半夏10 g，生姜10 g，甘草6 g。納呆食少者，加焦山楂10 g、六神曲10 g、雞內(nèi)金10 g；腹脹腹痛甚者，加木香10 g、枳殼10 g、延胡索10 g；濕熱陽黃者，加茵陳15 g、連翹10 g；臌脹腹水者，加車前子15 g、豬苓10 g、檳榔10 g、牽牛子10 g；身熱明顯者，加知母10 g、生石膏15 g、淡竹葉10 g。每日1劑，早晚各服1次，起始服藥時間為TACE術前2 d，結(jié)束服藥時間為術后5 d。

3 療效觀察

3.1 觀察指標 依據(jù)《抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準（WHO標準）》[5]，觀察2組患者TACE術后出現(xiàn)栓塞后綜合征如發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、嘔吐等癥狀的發(fā)生例數(shù)、嚴重程度（0-Ⅰ度記為陰性，即未發(fā)生栓塞后綜合征；Ⅱ-Ⅳ度為陽性，即發(fā)生栓塞后綜合征，且程度屬于嚴重）及持續(xù)時間，計算發(fā)生率（即嚴重率）；術前1周及術后第5天采集外周血檢查肝功能指標（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素），并記錄具體數(shù)值；待患者癥狀改善出院后記錄2組患者最終住院時間。

3.2 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理，正態(tài)分布計量資料描述采用（±s），2 組間均數(shù)比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3.3 干預結(jié)果

3.3.1 2組患者TACE術后栓塞后綜合征的發(fā)生率（嚴重率）、持續(xù)時間比較 治療組患者發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、嘔吐癥狀的發(fā)生率（嚴重率）均明顯低于對照組（P＜0.05），癥狀持續(xù)時間也短于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 治療組與對照組TACE 術后綜合征的發(fā)生率（嚴重率）及癥狀持續(xù)時間比較

3.3.2 2組患者TACE術前1周與術后第5天肝功能指標比較 TACE術前1周，2組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素水平比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），術后第5天治療組上述指標均明顯低于對照組（P＜0.05），見表3。

3.3.3 2組患者住院時間比較 治療組患者住院時間為8～10 d，平均（8.3±0.5）d；對照組患者住院時間為9～11 d，平均（10.4±0.6）d。治療組平均住院時間明顯短于對照組（t=-19.72，P＜0.001）。

4 討論

栓塞后綜合征為原發(fā)性肝癌TACE術后出現(xiàn)的臨床不良反應之一，是腫瘤組織術后壞死以及使用化療藥物產(chǎn)生的一系列不良反應，包括發(fā)熱、嘔吐、肝區(qū)疼痛、食欲下降等癥狀。劉學章[6]統(tǒng)計分析了原發(fā)性肝癌介入栓塞術后綜合征總的發(fā)生率為93.4%，其中肝區(qū)疼痛占87.2%，發(fā)熱占73.3%，惡心嘔吐占68.4%。處理不當會影響患者生活質(zhì)量，產(chǎn)生不良心理暗示，進而影響整體治療效果和患者生存期限[7-8]。現(xiàn)階段治療多采取對癥治療，包括保肝、止吐及鎮(zhèn)痛等藥物治療[9-10]。本研究中對照組藥物選用泮托拉唑及帕洛諾司瓊抑酸護胃、止吐，復方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿及還原性谷胱甘肽保肝降酶，均為西醫(yī)標準治療方式。

當代醫(yī)家對于肝癌栓塞后綜合征的中醫(yī)學認識各有不同，主要的治則有健脾益腎[11]、疏肝健脾兼活血化瘀[12]、疏肝健脾兼利濕散結(jié)[13]、清熱解毒[14]、通腑泄熱[15]等。中醫(yī)學認為肝癌應歸屬于“癥瘕”“積聚”“黃疸”“臌脹”等范疇。“瘤之為義，留滯而不去也”，“邪之所湊，其氣必虛”，“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”。由此可見，正虛是肝癌發(fā)生的重要因素，故臟腑氣血虛虧，痰凝血瘀，蘊結(jié)于肝而成肝癌，病位在肝，與脾、膽、胃密切相關，屬本虛標實之證。而TACE術后栓塞劑及化療藥物栓塞于肝血管內(nèi)后，亦如“藥毒”之外邪在肝臟局部長期留滯，一則少陽樞機不利，肝膽失于疏泄，郁久化火，熱毒內(nèi)生，耗氣傷陰，煎灼營血，瘀滯更甚；再則木郁土壅，橫逆乘脾，健運不力，濕濁內(nèi)停，挾熱內(nèi)蘊，阻滯中焦，致胃失和降，膽汁外溢，衍生諸癥。故肝癌患者介入治療后常有發(fā)熱或低熱纏綿、腹痛、納差、乏力、惡心嘔吐、身黃、苔黃厚膩等表現(xiàn)，筆者認為其病機多因少陽樞機不利、氣血不暢、陰虛熱郁、膽胃失和，其治療應以和解為大法，和解少陽、調(diào)暢樞機，兼以養(yǎng)陰、和胃、利濕等對癥處理。

表3 治療組與對照組TACE 術前1 周與術后第5 天肝功能指標比較

本研究中小柴胡湯是“少陽樞機之劑，和解表里之總方”，六味地黃湯為平補少陰之名方，合而為用并加減化裁，達邪不傷正，補虛不礙邪，可謂相得益彰。方中柴胡重用為君，苦辛微寒，輕清升散，疏暢氣機，黃芩為臣，苦寒燥濕，長于清解中焦?jié)駸?，兩藥相合，疏清并用，膽胃兼調(diào)；同時以生地易熟地，養(yǎng)陰清熱不滋膩；太子參攜山藥健脾；澤瀉助茯苓健運脾濕；山萸肉補益肝腎，固護正氣；配以丹皮、梔子清瀉肝經(jīng)郁火；半夏、生姜和胃降逆止嘔；甘草調(diào)和諸藥，護胃安中。

本研究結(jié)果顯示，治療組栓塞后綜合征發(fā)生率、嚴重程度明顯低于對照組，術后肝功能恢復時間及住院時間縮短，提示小柴胡湯合六味地黃湯加減在降低肝癌TACE術后栓塞后綜合征的發(fā)生率、嚴重程度及持續(xù)時間等方面具有良好的作用，對肝癌TACE術后并發(fā)癥防治具有一定成效。但本研究樣本較少，下一步擬采用多中心研究，并擴大樣本量，結(jié)合現(xiàn)代科研技術，探索小柴胡湯合六味地黃湯加減防治肝癌栓塞后綜合征的作用機制。