2019年度國家自然科學(xué)基金臨床腫瘤研究方向分析及思考

宋永喜 馮玉寬 洪雪輝 金雅瓊 戴潔 陳怡文 藺志杰 夏慶華 劉瑩 呂群燕

腫瘤學(xué)是醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中最為活躍的領(lǐng)域之一，隨著細(xì)胞生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)等迅速發(fā)展，科學(xué)研究范式的改變以及多學(xué)科的交叉融合，腫瘤學(xué)基礎(chǔ)研究取得了一定進(jìn)展，腫瘤學(xué)科申請(qǐng)項(xiàng)目數(shù)量及質(zhì)量也逐漸提高。本文就2019年度國家自然科學(xué)基金臨床腫瘤學(xué)科面上項(xiàng)目、青年科學(xué)基金項(xiàng)目以及地區(qū)科學(xué)基金項(xiàng)目的申請(qǐng)與資助情況進(jìn)行介紹，并從不同角度深入分析面上項(xiàng)目的研究方向，討論臨床腫瘤的代表性研究方向及研究前沿，旨在為廣大科研和醫(yī)務(wù)工作者今后申請(qǐng)國家自然科學(xué)基金提供參考。

1 2019年度臨床腫瘤學(xué)科申請(qǐng)項(xiàng)目與資助概況

腫瘤學(xué)科（H16）下設(shè)25個(gè)二級(jí)申請(qǐng)代碼，其中H1615-H1626 屬于臨床腫瘤學(xué)科，包括呼吸系統(tǒng)腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（含特殊感受器腫瘤）、泌尿系統(tǒng)腫瘤、男性生殖系統(tǒng)腫瘤、女性生殖系統(tǒng)腫瘤、乳腺腫瘤、內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤、骨與軟組織腫瘤、頭頸部及頜面腫瘤、皮膚、體表及其他部位腫瘤[1]。2019年度，臨床腫瘤學(xué)科面上項(xiàng)目申請(qǐng)3 219項(xiàng)，青年科學(xué)基金項(xiàng)目申請(qǐng)4 056項(xiàng)，地區(qū)科學(xué)基金項(xiàng)目申請(qǐng)820項(xiàng)，總計(jì)申請(qǐng)8 095項(xiàng)。經(jīng)過初審、項(xiàng)目分組、同行評(píng)議、專家評(píng)審組會(huì)議等評(píng)審環(huán)節(jié)，最終資助面上項(xiàng)目470項(xiàng)，青年科學(xué)基金項(xiàng)目487項(xiàng)，地區(qū)科學(xué)基金項(xiàng)目75項(xiàng)，總計(jì)資助1 032項(xiàng)。各二級(jí)代碼下的申請(qǐng)與資助情況詳見表1。

2 研究內(nèi)容概況

在受理的3 206項(xiàng)面上項(xiàng)目中，主要研究腫瘤細(xì)胞的申請(qǐng)項(xiàng)目有2 529項(xiàng)；以研究免疫細(xì)胞為主的非腫瘤細(xì)胞方向，申請(qǐng)項(xiàng)目有365項(xiàng)；涉及腫瘤微環(huán)境研究的申請(qǐng)項(xiàng)目有215項(xiàng)；研究體內(nèi)大環(huán)境方向的申請(qǐng)項(xiàng)目有52項(xiàng)（圖1）。各二級(jí)代碼下申請(qǐng)項(xiàng)目的研究方向既有共同的科學(xué)問題，又有其系統(tǒng)腫瘤獨(dú)具的特色科學(xué)問題。其中，非編碼RNA、細(xì)胞代謝、翻譯后修飾、表觀遺傳學(xué)調(diào)控、腫瘤微環(huán)境、靶向治療/耐藥、免疫治療等是不同系統(tǒng)腫瘤的共性科學(xué)問題，而腸道微生物的研究是消化系統(tǒng)腫瘤特有的研究方向；男性/女性生殖系統(tǒng)及乳腺腫瘤的內(nèi)分泌治療也是區(qū)別于其他腫瘤的特點(diǎn)；皮膚腫瘤的申請(qǐng)項(xiàng)目較多集中于DNA損傷修復(fù)的研究。

表1 臨床腫瘤學(xué)科申請(qǐng)項(xiàng)目/資助情況 （項(xiàng)）

圖1 按照研究主體劃分面上項(xiàng)目研究內(nèi)容分布情況

3 代表性研究方向

通過Web of Science數(shù)據(jù)庫檢索申請(qǐng)項(xiàng)目數(shù)量比較多的研究方向，并比較各研究方向的論文數(shù)量和質(zhì)量（H-index）情況，明確各系統(tǒng)腫瘤代表性研究方向（表2）。

3.1 非編碼RNA

非編碼RNA 的研究是申請(qǐng)項(xiàng)目較多的研究方向。此前miRNAs一度成為研究焦點(diǎn)，而隨著研究不斷深入，其他非編碼RNA 包括lncRNAs、circRNAs 以及新型非編碼小RNA 調(diào)控分子-tRNA 衍生片段（tRFs）也引起研究者的重視。申請(qǐng)項(xiàng)目的研究內(nèi)容不僅有“點(diǎn)對(duì)點(diǎn)調(diào)控”（1個(gè)ncRNA調(diào)控1個(gè)基因的模式），也有“網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”研究，其中包括ceRNA 網(wǎng)絡(luò)調(diào)控基因表達(dá)，elncRNA 網(wǎng)絡(luò)調(diào)控基因表達(dá)，ncRNA 發(fā)揮支架作用介導(dǎo)蛋白互作等；研究目標(biāo)也不再局限于明確非編碼RNA 的功能，加入了非編碼RNA 非編碼能力鑒定、探索非編碼RNA起源、針對(duì)非編碼RNA研發(fā)藥物等。

結(jié)合國內(nèi)外研究趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)非編碼RNA領(lǐng)域存在很多亟待深入探索的科學(xué)問題。首先，有研究報(bào)道某些非編碼RNA能夠編碼一部分肽段[2-3]，但非編碼RNA編碼的肽段本身具有什么功能尚不清楚，且研究肽段的功能也存在技術(shù)困難。其次，非編碼RNA轉(zhuǎn)錄本的二、三級(jí)結(jié)構(gòu)常被忽略。近期國內(nèi)一項(xiàng)研究揭示了circRNAs二級(jí)結(jié)構(gòu)的重要功能及作用機(jī)制[4]，進(jìn)一步提示非編碼RNA二、三級(jí)結(jié)構(gòu)需要深入探索。此外，基于非編碼RNA研發(fā)核酸類藥物[5]以及研究新型核酸類藥物傳送方式（比如納米傳送[6]）對(duì)于非編碼RNA領(lǐng)域的臨床轉(zhuǎn)化研究也十分重要。

3.2 腫瘤免疫治療

國內(nèi)外關(guān)于腫瘤免疫治療的相關(guān)研究主要集中于抗PD-1/PD-L1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床療效評(píng)價(jià)、評(píng)估免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的生物標(biāo)志物研究、基于嵌合抗原修飾T細(xì)胞（chimeric antigen receptor-T，CAR-T）的腫瘤免疫治療、腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)控以及腫瘤疫苗開發(fā)等主要科學(xué)問題。關(guān)于免疫治療的大多數(shù)申請(qǐng)項(xiàng)目目前主要研究以下內(nèi)容：1）新免疫檢查點(diǎn)分子的識(shí)別與臨床轉(zhuǎn)化；2）腫瘤抵抗anti-PD-1/CAR-T治療的機(jī)制與逆轉(zhuǎn)策略；3）腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)免疫逃逸的途徑；4）探討腫瘤逃避免疫細(xì)胞攻擊的分子機(jī)制。同時(shí)，也有少數(shù)申請(qǐng)項(xiàng)目開始關(guān)注天然免疫途徑抗腫瘤，腫瘤代謝與免疫應(yīng)答的關(guān)聯(lián)，CAR-T新結(jié)構(gòu)及多靶點(diǎn)CAR-T的開發(fā)，影響CAR-T細(xì)胞分化狀態(tài)的研究，CAR-T外其他抗腫瘤過繼免疫治療技術(shù)體系與策略的探索。

近年來，多學(xué)科交叉的研究模式促進(jìn)產(chǎn)生了新的研究理念。如機(jī)械力與腫瘤免疫微環(huán)境，腫瘤血管及淋巴管的異質(zhì)性以及細(xì)胞外基質(zhì)的固體物質(zhì)增加，往往使得腫瘤在其內(nèi)部和周圍產(chǎn)生不正常的機(jī)械應(yīng)力（包含固相和流體力），調(diào)控腫瘤免疫力效率[7-8]。此外，腫瘤基因突變異質(zhì)性[9-10]、細(xì)胞死亡方式[11-12]、精神因素[13-14]等對(duì)腫瘤免疫的影響都是近年來新興的重要研究領(lǐng)域。

3.3 腫瘤微環(huán)境

針對(duì)腫瘤微環(huán)境的申請(qǐng)項(xiàng)目日益增多，尤其集中在腫瘤外泌體。項(xiàng)目多聚焦于外泌體促使成纖維細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化、重塑細(xì)胞外基質(zhì)、誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、幫助腫瘤細(xì)胞免疫逃逸、刺激血管生成等方面。此外，申請(qǐng)項(xiàng)目不再僅研究微環(huán)境對(duì)腫瘤細(xì)胞生物特性的調(diào)控，也重視研究腫瘤細(xì)胞對(duì)微環(huán)境的改造，以及腫瘤治療過程中微環(huán)境的變化及其生物學(xué)意義。腫瘤微環(huán)境在腫瘤免疫治療反應(yīng)中的作用及機(jī)制探索也逐漸成為熱點(diǎn)，申請(qǐng)項(xiàng)目開始關(guān)注腫瘤微環(huán)境中的多種細(xì)胞如何作用于腫瘤細(xì)胞，協(xié)助其免疫逃逸實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制。

表2 各系統(tǒng)腫瘤代表性研究方向

目前，腫瘤微環(huán)境領(lǐng)域中還有很多科學(xué)問題亟待探索，腫瘤微環(huán)境能夠限制T細(xì)胞有效到達(dá)腫瘤組織深部，導(dǎo)致T細(xì)胞無法在腫瘤組織內(nèi)發(fā)揮有效抗腫瘤效應(yīng)，如PD-L1表達(dá)等因素通常不利于T細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)，這是影響腫瘤免疫治療療效的關(guān)鍵因素之一[15-16]；此外，不同個(gè)體遺傳背景、環(huán)境暴露和生活方式等因素累積造成的體細(xì)胞突變差異而引起的腫瘤異質(zhì)性，體現(xiàn)了腫瘤微環(huán)境的個(gè)體時(shí)空差異，也是影響精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵[17]，值得深入研究。

3.4 腫瘤代謝

隨著生物技術(shù)的快速發(fā)展，Warburg 效應(yīng)的內(nèi)涵不再局限于糖酵解和三羧酸循環(huán)的改變，進(jìn)一步被擴(kuò)展為脂肪酸代謝、谷氨酰胺代謝、絲氨酸代謝等。有研究顯示，代謝重編程不僅影響腫瘤細(xì)胞本身的生物合成和能量代謝，作為代謝重編程過程中產(chǎn)生的各種致癌代謝物，還可作為蛋白翻譯后修飾的底物和轉(zhuǎn)錄輔因子，影響腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和基因表達(dá)[18-19]；部分分泌型代謝物還可作為“信號(hào)分子”介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境之間的相互作用，進(jìn)而改造“癌周微環(huán)境”[20-21]，共同促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。因此，找出并干預(yù)細(xì)胞代謝異常調(diào)控中的關(guān)鍵分子、修正細(xì)胞異常代謝，將成為腫瘤預(yù)防及治療的新思路。目前，越來越多的申請(qǐng)項(xiàng)目聚焦腫瘤細(xì)胞特定代謝改變與腫瘤轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系，代謝重編程對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境及免疫治療的影響機(jī)制等。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道及申請(qǐng)項(xiàng)目來看，解析腫瘤細(xì)胞在不同應(yīng)激狀況下獨(dú)特的代謝感受途徑及調(diào)控機(jī)制是目前亟待探究的科學(xué)問題；腫瘤代謝影響化療、放療、靶向治療、免疫治療等的治療抵抗及耐藥的分子機(jī)制尚待深入研究。

4 研究前沿

申請(qǐng)項(xiàng)目數(shù)較少的研究方向，同樣應(yīng)用Web of Science 數(shù)據(jù)庫及H-index，對(duì)比國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，明確現(xiàn)階段中國各系統(tǒng)腫瘤的研究前沿（表3）。

表3 各系統(tǒng)腫瘤研究前沿

4.1 淋巴管新生

腫瘤淋巴管新生機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚無定論。2019年的申請(qǐng)項(xiàng)目主要集中在淋巴管生成因子（VEGF-C、VEGF-D）及淋巴管新生的主要驅(qū)動(dòng)力（VEGF-C/VEGF-D-VEGFR-3 信號(hào)軸），也有部分申請(qǐng)項(xiàng)目開始關(guān)注腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞抑制淋巴細(xì)胞管腔形成的分子機(jī)制。結(jié)合國內(nèi)外研究趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)淋巴管新生領(lǐng)域還有很多問題亟待解決。如腫瘤干細(xì)胞能直接或間接參與腫瘤誘導(dǎo)的淋巴管新生，最終促進(jìn)腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移[22]，但其中的細(xì)節(jié)及腫瘤干細(xì)胞、淋巴管新生與淋巴道轉(zhuǎn)移間的關(guān)系尚不清楚。另有研究表明腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞可通過刺激腫瘤細(xì)胞分泌特異性淋巴管生長因子，從而促進(jìn)腫瘤淋巴管新生[23]，但中間信號(hào)通路不甚明確。此外，代謝在淋巴管新生過程中的作用研究甚少，現(xiàn)有研究指出脂肪酸β-氧化可為淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的增殖提供能量，并參與淋巴管標(biāo)志物表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控[24]，深入研究其他代謝方式對(duì)淋巴管新生也具有極其重要的意義。

4.2 新的細(xì)胞程序性死亡

4.2.1 細(xì)胞焦亡 細(xì)胞焦亡是一種依賴于caspase-1激活的促炎癥性和溶解性的特殊細(xì)胞程序性死亡方式。目前的申請(qǐng)項(xiàng)目多集中在caspase-1介導(dǎo)的經(jīng)典焦亡途徑，另有小部分研究開始關(guān)注caspase-4、caspase-5 和caspase-11 介導(dǎo)的非經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑。此外，焦亡過程中細(xì)胞核濃縮及染色體DNA斷裂、降解也是新興研究方向。目前，細(xì)胞焦亡在腫瘤免疫過程中的“雙刃劍”作用也日益引發(fā)關(guān)注。研究證實(shí)，細(xì)胞焦亡既可抑制腫瘤細(xì)胞增殖[25]，又可形成促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長的微環(huán)境[26]，但細(xì)胞焦亡相關(guān)因子促進(jìn)和抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的雙重作用機(jī)制亟待深入探索。

4.2.2 細(xì)胞鐵死亡 本質(zhì)上是由于鐵過載造成細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)氧化物代謝失調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞氧化性死亡。目前，大多數(shù)申請(qǐng)項(xiàng)目聚焦于介導(dǎo)鐵死亡的關(guān)鍵因素—鐵代謝和脂質(zhì)過氧化，也有部分研究立足于鐵死亡密切相關(guān)的其他途徑，如P53 途徑、核轉(zhuǎn)錄因子途徑、電壓依賴性陰離子通道途徑、硫轉(zhuǎn)移途徑等。近年來，研究已證實(shí)鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin 可以提高替莫唑胺、順鉑、阿糖胞苷和阿霉素在特定腫瘤上的化療作用[27-29]；另有研究應(yīng)用青蒿素衍生物處理60 種癌癥細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)青蒿素衍生物可調(diào)控轉(zhuǎn)鐵蛋白等相關(guān)因子，導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡[30]。目前，腫瘤的多重耐藥是制約腫瘤療效的瓶頸問題，鐵死亡的發(fā)現(xiàn)為腫瘤治療和克服耐藥提供了新思路，也為新藥研發(fā)提供了新途徑。

4.3 細(xì)胞器

4.3.1 溶酶體 隨著生物技術(shù)發(fā)展，越來越多的申請(qǐng)項(xiàng)目開始研究細(xì)胞外環(huán)境中溶酶體在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移、血管生成等方面的作用機(jī)制，以及溶酶體酶的細(xì)胞內(nèi)釋放引起細(xì)胞凋亡或自噬的分子機(jī)制。目前，化療是惡性腫瘤的主要治療手段之一，但耐藥一直影響著化療療效。研究表明，溶酶體與順鉑化療耐藥[31]、舒尼替尼靶向耐藥[32]、多柔比星化療耐藥[33]密切相關(guān)。因此，深入探索溶酶體的作用途徑、以其為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)提高臨床療效的治療策略對(duì)腫瘤診治有著重要意義。

4.3.2 線粒體 線粒體作為機(jī)體的能量工廠，為生物體提供ATP 和大分子合成的前體，并提供還原物質(zhì)，使細(xì)胞達(dá)到氧化還原穩(wěn)態(tài)。目前，關(guān)于線粒體的申請(qǐng)項(xiàng)目數(shù)量不多，主要研究線粒體自噬相關(guān)科學(xué)問題。線粒體作為細(xì)胞的代謝中樞，雖然已被證實(shí)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中有著重要作用，但其在代謝重編程中的作用尚不完全清楚，值得深入探索。

此外，也有一部分申請(qǐng)項(xiàng)目立足于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、中心體、高爾基體、核仁等其他細(xì)胞器在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制。針對(duì)細(xì)胞器的研究愈發(fā)迫切，相信未來靶向細(xì)胞器的診療策略及藥物研發(fā)將在腫瘤治療中占據(jù)重要地位。

5 腫瘤研究新技術(shù)、新范式、新策略

腫瘤的演變是機(jī)體多層次、跨尺度相互關(guān)聯(lián)的復(fù)雜過程。從3206項(xiàng)面上項(xiàng)目的立題依據(jù)、研究內(nèi)容、研究方案來看，關(guān)于腫瘤的科學(xué)問題定位不再滿足于研究特定基因的特定功能，而是能從宏觀/微觀、多層次、介尺度的視角探索科學(xué)問題本質(zhì)。隨著生物技術(shù)發(fā)展，研究者逐漸開始關(guān)注染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)、相分離、三維基因組學(xué)、單細(xì)胞測(cè)序等領(lǐng)域；尋找能引發(fā)特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)的抗原并建立抗原組庫，篩選針對(duì)特定樹突狀細(xì)胞亞群或其他免疫細(xì)胞的佐劑；研制中國高發(fā)病毒相關(guān)的腫瘤治療性疫苗；研究傳統(tǒng)中藥或經(jīng)典藥物對(duì)于機(jī)體的整體調(diào)節(jié)作用和抗腫瘤作用機(jī)制等，這些都將為腫瘤診斷及治療帶來新的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。

6 結(jié)語

習(xí)近平總書記指出，“基礎(chǔ)研究是整個(gè)科學(xué)體系的源頭，是所有技術(shù)問題的總機(jī)關(guān)”，“要瞄準(zhǔn)世界科技前沿，強(qiáng)化基礎(chǔ)研究，實(shí)現(xiàn)前瞻性基礎(chǔ)研究、引領(lǐng)性原創(chuàng)成果重大突破”。在國家自然科學(xué)基金資助下，基礎(chǔ)研究有了質(zhì)的飛躍，多學(xué)科發(fā)展和交叉融合也使得腫瘤學(xué)邁入了高速發(fā)展期?？v觀2019年腫瘤學(xué)科申請(qǐng)項(xiàng)目，雖然研究內(nèi)容不斷拓展，逐漸縱向深入，但是缺少前瞻性基礎(chǔ)研究和原創(chuàng)性成果。隨著國家自然科學(xué)基金委員會(huì)提出4 類科學(xué)問題屬性分類的資助導(dǎo)向，相信在“鼓勵(lì)探索，突出原創(chuàng)；聚焦前沿，獨(dú)辟蹊徑；需求牽引，突破瓶頸；共性導(dǎo)向，交叉融通”的戰(zhàn)略指導(dǎo)下，腫瘤基礎(chǔ)研究必將迎來更廣闊的前景。