脂質(zhì)卷作為藥物載體的研究進(jìn)展

錢 芮，王 汀

脂質(zhì)卷作為藥物載體的研究進(jìn)展

錢 芮，王 汀*

（安徽醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，安徽 合肥 230032）

綜述近年來脂質(zhì)卷作為藥物載體的研究進(jìn)展情況。通過“Pubmed”和“中國知網(wǎng)”搜索“脂質(zhì)卷”、“脂質(zhì)載體”、“藥物載體” 和“傳遞系統(tǒng)”等一系列關(guān)鍵詞，查閱了近十年來有關(guān)脂質(zhì)卷載體的學(xué)術(shù)論文。通過檢索獲得了許多有關(guān)脂質(zhì)卷的文獻(xiàn)，并引用了大量相關(guān)重要成果，綜述了脂質(zhì)卷作為藥物傳遞系統(tǒng)的研究進(jìn)展。作者重點(diǎn)介紹了脂質(zhì)卷作為藥物載體的不同制備方法，形成機(jī)制，釋放藥物特征，以及各種應(yīng)用。盡管脂質(zhì)卷作為藥物載體已取得了巨大的研究進(jìn)展，但仍存在一些挑戰(zhàn)有待克服。

藥劑學(xué)；脂質(zhì)載體；綜述；脂質(zhì)卷；疫苗佐劑

由于具有靶向傳遞、發(fā)揮緩控釋作用、提高藥物半衰期和溶解度等重要功能，藥物傳遞系統(tǒng)獲得了廣泛關(guān)注。例如，利用乳劑、微乳劑和納米乳劑等膠體系統(tǒng)作為癌癥化療藥載體[1-3]，利用納米粒、納米海綿和水凝膠等納米載體用于提高藥物的生物膜透過性，促進(jìn)阿苯達(dá)唑、酮康唑、美托洛爾和拉貝洛爾等藥物吸收。尤其是脂質(zhì)載體用作傳遞具有抗腫瘤、抗病毒和抗炎等藥理作用的藥物，能夠克服一些聚合物載體非生物降解、難以控制釋放動(dòng)力學(xué)特征等局限性[4]。常見的基于脂質(zhì)的載體系統(tǒng)有脂蛋白、脂質(zhì)納米顆粒、脂質(zhì)納米膠囊和脂質(zhì)體等。但這些脂質(zhì)載體穩(wěn)定性較差，對(duì)于容易氧化、降解的蛋白和多肽類藥物保護(hù)作用較弱[5]。

脂質(zhì)卷是基于脂質(zhì)的超分子自聚體，具有長管狀形態(tài)由帶負(fù)電荷的磷脂雙分子層在帶正電橋聯(lián)劑如鈣離子介導(dǎo)下席卷形成。脂質(zhì)卷獨(dú)特的緊密堆積雙層結(jié)構(gòu)內(nèi)部幾乎沒有內(nèi)水相，因而具有較高穩(wěn)定性[6]。Papahadjopoulous等[7]在1975年研究陽離子誘導(dǎo)的磷脂膜融合時(shí)發(fā)現(xiàn)并命名為脂質(zhì)卷（cochleates）。在過去的幾十年里，人們研究脂質(zhì)卷作為抗菌[8]、基因[9]及疫苗抗原[10]等藥物的載體。脂質(zhì)卷作為藥物的載體，可以防止氧化，提高生物膜透過性，以及減少劑量等。小分子抗癌藥物如雷洛昔芬、非瑟酮和阿霉素，蛋白質(zhì)和肽類藥物如ApoA1和因子VIII等，均被研究者載入脂質(zhì)卷以改善治療作用。脂質(zhì)卷一般為微米級(jí)粒子并且容易聚合，因此比較適合肌肉注射或口服給藥，而不適合靜脈注射或眼部給藥。

1 脂質(zhì)卷的制備方法

目前研究人員已經(jīng)建立了多種脂質(zhì)卷制備方法。采用這些方法一般只能獲得微米級(jí)脂質(zhì)卷，而制備納米脂質(zhì)卷比較困難。一些文獻(xiàn)報(bào)道了納米脂質(zhì)卷制備方法，但涉及高濃度乙醇，且所制備的納米載體極不穩(wěn)定，難以滿足臨床應(yīng)用。以下對(duì)于文獻(xiàn)報(bào)道的脂質(zhì)卷制備方法進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

1.1 經(jīng)典方法（誘捕法）

在該方法中，首先制備脂質(zhì)體，簡(jiǎn)單來說，先將磷脂溶解在氯仿-甲醇（體積比3:1）的混合物中，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑形成薄脂膜。然后用三羥甲基氨基甲烷（TRIS）緩沖液水化脂質(zhì)膜，所得分散體通過100 nm孔徑的聚碳酸酯膜擠出，以制備均勻分散的脂質(zhì)體。在室溫下使用磁力攪拌器持續(xù)攪拌的同時(shí)，逐滴滴加一定濃度的氯化鈣緩沖溶液，直至磷脂物質(zhì)的量與鈣離子物質(zhì)的量相等，最終所產(chǎn)生的白色絮狀沉淀便是脂質(zhì)卷，可用此法制備兩性霉素B和酮康唑脂質(zhì)卷。

1.2 透析法

在起始過程中，通過透析去除膽酸鹽或脫氧膽酸鹽從而形成大多層脂質(zhì)體。然后在超聲處理后，它們形成小的單層脂質(zhì)體并在加入陽離子鹽后產(chǎn)生脂質(zhì)卷。該方法適用于制備灰黃霉素和環(huán)孢菌素A等疏水性藥物脂質(zhì)卷。

1.3 水凝膠法

將薄膜分散法制備的脂質(zhì)體加入到聚合物溶液A（磷脂酰絲氨酸、聚乙二醇和葡聚糖的混合物）中，然后將這個(gè)溶液體系加入聚合物溶液B（聚乙烯醇和聚乙烯基甲醚的混合物）中，隨后添加氯化鈣溶液到這兩種不混溶的液體中形成脂質(zhì)卷[11]。

1.4 水凝膠分離法

先通過薄膜分散法制備脂質(zhì)體，再將脂質(zhì)體懸浮液以體積比1:2分散在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%、分子量為500 000的葡聚糖溶液中，然后在磁力攪拌（1 100 r·min-1）下將該混合物用注射器緩慢加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15% 的PEG8000溶液中。向該分散體中加入60 mmol·L-1CaCl2水溶液至磷脂和鈣物質(zhì)的量比相等。攪拌2 h后，與等體積的緩沖液（1 mmol·L-1CaCl2和150 mmol·L-1NaCl）混合，將所得混合物溶液以3 000 r·min-1離心30 min，并清洗3次。將得到的沉淀用緩沖液重懸，在4 ℃下儲(chǔ)存[12]。

1.5 乳化凍干法

使用上述方法制備的脂質(zhì)卷具有較大的顆粒尺寸，并且由于脂質(zhì)層間不受控制的持續(xù)聚集而形成聚集體。因此，乳化-凍干技術(shù)被用于制備亞微米尺寸的脂質(zhì)卷。將磷脂酰絲氨酸和單磷酰脂質(zhì)A以質(zhì)量比為3:1的比例溶解在環(huán)己烷和氯仿的混合物中制備油相，使用兩性離子緩沖液和CaCl2溶液作為內(nèi)水相，TRIS和PEG 2000的混合物體系作為外水相。通過以體積比3:1:5混合油相-內(nèi)水相-外水相制備乳液，然后冷凍干燥以形成脂質(zhì)卷[13]。

1.6 微射流法

在常規(guī)方法中，都是在陽離子鹽存在下形成脂質(zhì)卷。首先膠束或脂質(zhì)體的聚集形成平面雙層堆疊體，然后這些堆疊體聚合形成更大的片層結(jié)構(gòu)，最終卷起并形成耳蝸結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)卷。在微流體技術(shù)中，制備了磷脂的乙醇溶液和CaCl2的TRIS緩沖液，將兩種溶液注入微流體設(shè)備室的入口，在室中形成脂質(zhì)載體懸浮液，其在凍干時(shí)形成球形脂質(zhì)卷復(fù)合物[14]。微流體技術(shù)用于精確控制反應(yīng)物的混合，并且可以延長混合時(shí)間，實(shí)現(xiàn)可重復(fù)的混合[15]。

2 脂質(zhì)卷的形成機(jī)制

關(guān)于脂質(zhì)卷的形成研究人員已經(jīng)提出一些理論，但具體細(xì)節(jié)并不十分清楚。一些研究者在理論上對(duì)脂質(zhì)膜轉(zhuǎn)化為管狀結(jié)構(gòu)的過程進(jìn)行了一定探索，提出了一些相關(guān)理論，但目前尚未得到實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證[16-18]。其中，廣為人知的理論描述了雙層膜的融合導(dǎo)致形成高軸比的微觀結(jié)構(gòu)。該理論認(rèn)為，在脂質(zhì)卷的形成過程中，磷脂頭部基團(tuán)與陽離子橋聯(lián)劑之間的相互作用導(dǎo)致雙層膜卷曲形成脂質(zhì)卷[19-20]。尤其是，在加入二價(jià)陽離子后，通過脫水和磷脂頭部基團(tuán)的強(qiáng)固化作用，脂質(zhì)分散體之間融合而產(chǎn)生非常穩(wěn)定的高熔點(diǎn)結(jié)晶相[21]。這樣得到的脂質(zhì)復(fù)合物具有結(jié)晶狀態(tài)的脂肪族酰基鏈，導(dǎo)致形成圓柱體結(jié)構(gòu)十分穩(wěn)定。除此之外，磷脂分子手性結(jié)構(gòu)特征也可能在形成脂質(zhì)卷過程中發(fā)揮重要作用。因?yàn)槭中越Y(jié)構(gòu)有利于相鄰分子之間形成特定的空間堆積，有助于雙層膜卷曲形成耳蝸結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)卷[22]。

Kalpa Nagarsekar等[23]提出脂質(zhì)卷形成的動(dòng)態(tài)過程。脂質(zhì)卷形成涉及持續(xù)的自聚過程，包括非限制的成核和粒子的生長。首先，快速成核形成起始模板，然后模板聚合、結(jié)合、增長成為脂質(zhì)卷粒子。他們進(jìn)一步將脂質(zhì)卷形成過程的中間體化分為三級(jí)結(jié)構(gòu)。初級(jí)結(jié)構(gòu)一般是不含陽離子橋聯(lián)劑的脂質(zhì)體和膠束等。向初級(jí)結(jié)構(gòu)中添加陽離子引發(fā)相互結(jié)合，變形，融合并形成具有固有有序片段的聚集體，聚集后的多層中間結(jié)構(gòu)隨即產(chǎn)生二級(jí)結(jié)構(gòu)的雙層帶狀物。系統(tǒng)傾向于自由能最小化，可能進(jìn)一步促進(jìn)聚集和粒子生長，而表面積、表面能的減少和高能的調(diào)節(jié)導(dǎo)致形成復(fù)雜的多層結(jié)構(gòu)。帶狀物經(jīng)過聚集和融合形成一系列熱力學(xué)穩(wěn)定的、典型的疊層三級(jí)結(jié)構(gòu)。疊層的形成可能是形成脂質(zhì)卷必不可少的一步，因?yàn)榀B層可以通過進(jìn)一步聚合形成脂質(zhì)卷；同時(shí)，疊層也可以經(jīng)過融合形成寬性狀不規(guī)則的片層結(jié)構(gòu)，再卷起形成脂質(zhì)卷，或者形成穩(wěn)定的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，最終可通過卷曲形成脂質(zhì)卷。

3 釋放藥物的機(jī)制

在口服給藥的情況下，脂質(zhì)卷從腸道吸收并通過消化道上皮細(xì)胞將藥物運(yùn)輸?shù)襟w循環(huán)。而在腸胃外給藥的情況下，脂質(zhì)卷直接進(jìn)入血液循環(huán)并與細(xì)胞膜融合以遞送藥物進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。而脂質(zhì)卷載體進(jìn)入機(jī)體后，由于主要成分是磷脂酰絲氨酸而容易被巨噬細(xì)胞吞噬。被吞噬入細(xì)胞后，鈣離子濃度不斷降低，導(dǎo)致脂質(zhì)卷逐漸解開螺旋結(jié)構(gòu)，從而將包封的藥物釋放到細(xì)胞中。

4 應(yīng)用

4.1 抗微生物藥物載體

真菌性感染病具有廣發(fā)性、難治性、易復(fù)發(fā)性等特點(diǎn)，酮康唑是一種廣譜的抗真菌藥物，通常用于治療真菌感染，如腳癬、念珠菌病和皮癬。研究人員通過誘捕法制備的脂質(zhì)卷可以實(shí)現(xiàn)通過皮膚屏障遞送酮康唑。據(jù)有關(guān)報(bào)道脂質(zhì)卷螺旋結(jié)構(gòu)比脂質(zhì)體更穩(wěn)定，更能有效通過皮膚釋放藥物，并顯示出良好的抗真菌活性，提示脂質(zhì)卷可作為藥物透皮遞送的有效載體。兩性霉素B（Amphotericin B，AmB）是治療全身性真菌感染的主要藥物，但較強(qiáng)的毒副作用和較低的生物相容性限制了其臨床應(yīng)用。脂質(zhì)卷芬利佐劑 3（Adjuvant Finlay Cochleate 3，AFCo3）是一種含有減毒脂多糖的新型脂質(zhì)卷，具有藥物傳遞和免疫調(diào)節(jié)雙重功能。將AFCo3用作AmB載體，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，AFCo3-AmB不但具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用，同時(shí)有效降低藥物的毒性，并顯著提高對(duì)孢子絲菌、曲霉菌和白色念珠菌的抗真菌作用[9, 24-25]。

另外有研究表明，采用納米脂質(zhì)卷包載兩種活性藥物—AmB和米替福新，不但可以提高療效，降低毒性，還能夠消除內(nèi)臟利什曼病出現(xiàn)耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)[26]。

研究人員采用陽離子抗菌肽寡?；?賴氨酰基替二價(jià)金屬陽離子作為脂質(zhì)卷的橋聯(lián)劑，將紅霉素載入基于寡?；?賴氨?；闹|(zhì)卷中，與紅霉素單體相比，對(duì)多藥耐藥性細(xì)菌的體內(nèi)活性可以成倍增加；同時(shí)，與包封于脂質(zhì)體中的藥物相比，也具有更高的活性[27]。

4.2 抗腫瘤藥物的載體

癌癥是導(dǎo)致死亡的主要原因之一，每年有超過一千萬人被診斷患有腫瘤。雷洛昔芬作為一種抗癌藥，是基質(zhì)金屬蛋白酶-2（Matrix metalloproteinases 2，MMP-2）酶的抑制劑，而MMP-2酶在腫瘤生長過程中負(fù)責(zé)腫瘤侵襲和啟動(dòng)血管的生成。雷洛昔芬是一種高度疏水的分子，患者口服生物利用度極低。但是，疏水性雷洛昔芬可以有效地結(jié)合到脂質(zhì)卷結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)層中，具有良好的緩釋性和生物相容性，并且體內(nèi)試驗(yàn)表明，雷洛昔芬-脂質(zhì)卷比藥物單體具有更高的抗乳腺瘤活性和安全性[28]。

另有報(bào)道，納米脂質(zhì)卷在生理pH下可以安全、持續(xù)釋放非瑟酮。體外抗癌實(shí)驗(yàn)顯示，非瑟酮-脂質(zhì)卷對(duì)于人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的抗癌活性高于非瑟酮單體1.3倍。而小鼠的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，腹膜內(nèi)注射藥物脂質(zhì)卷制劑，相對(duì)于單體藥物的生物利用度提高了141倍。并且由于磷脂提供保護(hù)作用，裝載有非瑟酮的納米脂質(zhì)卷對(duì)紅細(xì)胞沒有破壞作用，有效降低了藥物的溶血毒性。其中機(jī)理可能是磷脂分子阻止了藥物以單層形式吸附到細(xì)胞表面，并產(chǎn)生疏水屏障，從而減少溶血。進(jìn)一步研究表明，脂質(zhì)卷提高了非瑟酮在腫瘤組織的透過率和保留時(shí)間，從而提高了生物利用度、安全性及抗癌效果[28]。

4.3 疫苗佐劑傳遞系統(tǒng)

疫苗通常為含有抗原的生物制劑，多用于預(yù)防類似于麻疹、腮腺炎、脊髓灰質(zhì)炎、風(fēng)疹及破傷風(fēng)等傳染性疾病。為了保護(hù)抗原和提高抗原的免疫原性，疫苗需要疫苗佐劑傳遞系統(tǒng)如脂質(zhì)體、脂質(zhì)卷和病毒體等，佐劑傳遞系統(tǒng)不僅可以保護(hù)抗原，還可以將抗原傳遞給特定的淋巴細(xì)胞，從而使機(jī)體產(chǎn)生更快、更強(qiáng)、更持久的免疫反應(yīng)。脂質(zhì)卷能夠通過受體介導(dǎo)的吞噬作用而提高抗原被抗原呈遞細(xì)胞攝取，并促進(jìn)抗原與MHC-I/II分子結(jié)合、提呈，從而激活T細(xì)胞與B細(xì)胞，產(chǎn)生抗體或細(xì)胞免疫[13]。

4.4 因子VIII的載體

使用重組凝血因子VIII替代療法是目前血友病A的最常見療法。然而，15%~30%患者體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生針對(duì)rFVIII的抑制性抗體，這使得替代療法的效果顯著降低，副反應(yīng)增加。而蛋白質(zhì)藥物，例如rFVIII，與脂質(zhì)結(jié)構(gòu)載體結(jié)合可以減少這種免疫應(yīng)答。有報(bào)道顯示rFVIII-脂質(zhì)卷復(fù)合物顯著降低了靜脈給藥后體內(nèi)產(chǎn)生針對(duì)rFVIII的抗體水平，避免了網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)介導(dǎo)的對(duì)于蛋白藥物的快速清除，同時(shí)延緩了rFVIII釋放，延長了藥物作用時(shí)間[29-30]。

Table 1 List of drugs used in cochleates

5 結(jié)論

脂質(zhì)卷可以作為各種藥物載體，目前主要用于口服、黏膜或透皮給藥。與脂質(zhì)體、聚合物納米粒等載體相比，脂質(zhì)卷能夠更好地促進(jìn)藥物透過生物膜，從而提高生物利用度、降低毒副作用。同時(shí)，通過配體修飾，脂質(zhì)卷也可以實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向，成為癌癥靶向遞送載體。因?yàn)槿菀妆痪奘杉?xì)胞吞噬，用于疫苗佐劑傳遞系統(tǒng)具有顯著優(yōu)勢(shì)。此外，可以將基因整合到脂質(zhì)卷中以實(shí)現(xiàn)靶向遞送，避免副反應(yīng)的發(fā)生。然而，由于受到易聚集、粒徑較大和生產(chǎn)成本高等不利因素限制，脂質(zhì)卷還不能用于臨床。因此，脂質(zhì)卷藥物在制備方法、儲(chǔ)存時(shí)間、穩(wěn)定性及在生命體中的傳輸性能等方面尚需開展大量的研究工作。在制劑中添加酪蛋白、甲基纖維素等聚集抑制劑未來可能會(huì)成為一種抑制聚集的手段；或者添加對(duì)金屬橋聯(lián)劑有恰當(dāng)親和力的螯合劑，去除脂質(zhì)卷制劑中過量的橋聯(lián)劑，從而有效抑制聚集。

[1] YINGCHONCHAROEN P, KALINOWSKID S,RICHARDSON D R. Lipid-based drug delivery systems in cancer therapy: What is available and what is yet to come[J]. Pharmacological Reviews, 2016, 68(3): 701-787.

[2] KUMAR K S, DHACHINAMOORTHI D, SARAVANAN R, et al. Microemulsions as carrier for novel drug delivery: A review[J]. International Journal of Pharmaceutical Sciences Review & Research, 2011, 10(2): 37-45.

[3] JAISWAL M, DUDHE R, SHARMA P K. Nanoemulsion: an advanced mode of drug delivery system[J]. Biotechnology, 2015, 5(2): 123-127.

[4] POUTON C, PORTER C. Formulation of lipid-based delivery systems for oral administration: materials, methods and strategies[J]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2008, 60(6): 625-637.

[5] CHIRAZ J M, ABDELHAMID E, HATEM F. Lipid-based carriers: manufacturing and applications for pulmonary route[J]. Expert Opinion on Drug Delivery, 2012, 9(9): 1111-1127.

[6] ZARIF L. Drug delivery by lipid cochleates[J]. Methods Enzymol, 2005, 391: 314-329.

[7] PAPAHADJOPOULOS D, VAIL W J, JACOBSON K, et al. Cochleate lipid cylinders: formation by fusion of unilamellar lipid vesicles[J]. Biochimica et Biophysica Acta, 1975, 394: 483-491.

[8] SYED U M, WOO A F, PLAKOGIANNIS F, et al. Cochleates bridged by drug molecules[J]. Int J Pharm, 2008, 363(1/2): 118-125.

[9] LEILA ZARIF J R G, DAVID PERLIN, LAURA NAJVAR R B, et al. Antifungal activity of amphotericin B Cochleates aganist Candida albicans infection in a Mouse Model[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2000, 44(6): 1463-1469.

[10] GOULD-FOGERITE S, KHEIRI M, FAN Z, et al. Cochleate delivery vehicles: applications in vaccine delivery[J]. Journal of Liposome Research, 2008, 10(4): 339-358.

[11] PATRA M, SALONEN E, TERAMA E, et al. Under the influence of alcohol: the effect of ethanol and methanol on lipid bilayers[J]. Biophys J, 2006, 90(4): 1121-1135.

[12] ZARIF L, JIN T, SEGARRA I, MANNINO R J, et al. Novel hydrogel isolated cochleate formulations, process of preparation and their use for the delivery of biologically relevant molecules[J]. Methods Enzymol, 2007, 221: 304-310.

[13] WANG N, WANG T, ZHANG M, et al. Using procedure of emulsification-lyophilization to form lipid A-incorporating cochleates as an effective oral mucosal vaccine adjuvant-delivery system (VADS)[J]. Int J Pharm, 2014, 468(1/2): 39-49.

[14] NAGARSEKAR K, ASHTIKAR M, STEINIGER F, et al. Micro-spherical cochleate composites: method development for monodispersed cochleate system[J]. Journal of Liposome Research, 2016, 27(1): 32-40.

[15] WHITESIDES G M. The origins and the future of microfluidics[J]. Nature, 2006, 442(7101): 368-373.

[16] SELINGER J V, SCHNUR J M. Theory of chiral lipid tubules[J]. Phys Rev Lett, 1993, 71(24): 4091-4094.

[17] HELFRICH W. Helical bilayer structures due to spontaneous torsion of the edges[J]. The Journal of Chemical Physics, 1986, 85(2): 1085-1087.

[18] CHAPPELL J S, YAGER P. Electrolyte effects on bilayer tubule formation by a diacetylenic phospholipid[J]. Biophysical Journal, 1991, 60(4): 952-965.

[19] GOLDSTEIN A S, LUKYANOV A N , CARLSON P A , et al. Formation of high-axial-ratio-microstructures from natural and synthetic sphingolipids[J]. Chemistry & Physics of Lipids, 1997, 88(1): 21.

[20] ROUX M, BLOOM M. Calcium binding by phosphatidylserine headgroups. Deuterium NMR study[J]. Biophysical Journal, 1991, 60(1): 38-44.

[21] HAUSER H. Effect of inorganic cations on phase transitions.[J]. Chemistry & Physics of Lipids, 1991, 57(2/3): 309.

[22] NELSON P, POWERS T. Renormalization of chiral couplings in tilted bilayer membranes[J]. Journal of Physics B Atomic & Molecular Physics, 1993, 3(10): 1535-1569.

[23] NAGARSEKAR K, ASHTIKAR M, STEINIGER F, et al. Understanding cochleate formation: insights into structural development[J]. Soft Matter, 2016, 12(16): 3797-3809.

[24] BATISTA-DUHARTE A, LASTRE M, ROMEU B, et al. Antifungal and immunomodulatory activity of a novel cochleate for amphotericin B delivery against Sporothrix schenckii[J]. Int Immunopharmacol, 2016, 40: 277-287.

[25] SANTANGELO R, PADERU P, DELMAS G, et al. Efficacy of oral cochleate-amphotericin B in a mouse model of systemic Candidiasis[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2000, 44(9): 2356.

[26] PHAM T T H, BARRATT G, MICHEL J P, et al. Interactions of antileishmanial drugs with monolayers of lipids used in the development of amphotericin B–miltefosine-loaded nanocochleates[J]. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2013, 106: 224-233.

[27] LIVNE L, EPAND R F, PAPAHADJOPOULOS-STERNBERG B, et al. OAK-based cochleates as a novel approach to overcome multidrug resistance in bacteria[J]. FASEB J, 2010, 24(12): 5092-5101.

[28] BOTHIRAJA C, YOJANA B D, PAWAR A P, et al. Fisetin-loaded nanocochleates: formulation, characterisation,anticancer testing, bioavailability and biodistribution study.[J]. Expert Opinion on Drug Delivery, 2014, 11(1): 17.

[29] MICLEA R D, VARMA P R, PENG A, et al. Development and characterization of lipidic cochleate containing recombinant factor VIII[J]. Biochim Biophys Acta, 2007, 1768(11): 2890-2898.

[30] KOSLOSKI M P, PENG A, VARMA P R, et al. Immunogenicity and pharmacokinetic studies of recombinant factor VIII containing lipid cochleates[J]. Drug Deliv, 2011, 18(4): 246-254.

Research progress of cochleate as drug carrier

QIAN Rui, WANG Ting*

(230032,)

This review paper describes recent advances in the use of cochleate for drug delivery systems.Pubmed and CNKI websites were exploited for searching a cascade of key words including cochleate, lipid nanoparticles, drug carrier and delivery system to collect the references published in the past 10 years in professional journals involving the development of cochleate.Numerous publications fitting the keywords on cochleate were gained, and most of these key references representing important achievements were cited to summarize the development of cochleate. This review article focuses on the different preparation methods of cochleates, formation mechanisms of cochleates, drug release characteristics of cochleates, and countless applications of cochleates.Although drug carrier based on cochleate have made great progress, there are still some challenges to be overcome.

pharmaceutics; lipid carrier; review; cochleate; vaccine adjuvant

R 94

A

（2020）02–0120–07

10.14146/j.cnki.cjp.2020.02.005

2019-05-06

錢芮(1997-)，女(漢族)，安徽銅陵人，碩士，主要從事藥劑學(xué)研究，Tel. 18856026957，E-mail 1923314781@qq.com；

王汀(1972-)，男(漢族)，安徽泗縣人，教授，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事藥物新劑型和免疫佐劑的研究，Tel. 15155934952，E-mail twangcn@163.com。

（本篇責(zé)任編輯：馬麗麗）