基于區(qū)分性溶出介質(zhì)的艾地苯醌片的研究

馬敏超，李 雯，王 玨，付 強(qiáng)*

基于區(qū)分性溶出介質(zhì)的艾地苯醌片的研究

馬敏超1，李 雯1，王 玨2，付 強(qiáng)1*

(1. 沈陽(yáng)藥科大學(xué) 無涯創(chuàng)新學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016；2. 中國(guó)食品藥品檢定研究院 包裝材料與藥用輔料檢定所，北京 100050)

篩選可以有效區(qū)分艾地苯醌固體制劑質(zhì)量的溶出介質(zhì)，并開發(fā)制備艾地苯醌片劑。以溶出度為指標(biāo)，評(píng)價(jià)市售艾地苯醌片劑在不同溶出介質(zhì)中的溶出行為，篩選出能夠區(qū)分藥物制劑質(zhì)量的溶出介質(zhì)；采用粉末直接壓片技術(shù)制備艾地苯醌片劑；評(píng)價(jià)自制艾地苯醌片在不同溶出介質(zhì)中的溶出。兩種艾地苯醌市售片在純水中的溶出曲線差異最顯著；對(duì)于自制制劑，微粉化的艾地苯醌片的溶出度大于未微粉化的艾地苯醌片。純水是有效區(qū)分艾地苯醌片劑質(zhì)量的溶出介質(zhì)；微粉化技術(shù)可以有效提高藥物的溶出度。

藥劑學(xué)；片劑；微粉化；艾地苯醌；溶出度

對(duì)于口服固體制劑而言，溶出度是評(píng)價(jià)其質(zhì)量的一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)[1]?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》中所規(guī)定的溶出實(shí)驗(yàn)大多是在漏槽條件下進(jìn)行的，但這難以區(qū)分制劑的內(nèi)在質(zhì)量。因此，采用體外溶出實(shí)驗(yàn)區(qū)分制劑的差異，對(duì)藥物制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)具有重要意義[2]。

艾地苯醌（idebenone，IDB）是一種常用于治療腦功能損傷和精神行為障礙的藥物[3]。IDB幾乎不溶于水，限制了其在體內(nèi)的生物利用度[4-5]。微粉化技術(shù)可改善這類藥物在水中的溶解度[6-7]，因此，可以嘗試采用微粉化技術(shù)提高這類藥物的口服生物利用度。本文作者篩選出可以有效區(qū)分IDB固體制劑水溶性的溶出介質(zhì)；基于此，采用微粉化技術(shù)提高IDB的水溶性，開發(fā)IDB片劑。

1 儀器與材料

RC12AD溶出試驗(yàn)儀（天津天大天發(fā)科技有限公司），UV1102II紫外可見分光光度計(jì)（天美科學(xué)儀器有限公司），ZP-5旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海天和制藥機(jī)械有限公司），BT-9300LD干濕法兩用激光粒度分布儀（丹東百特儀器有限公司），BSA124S-CW電子天平（賽多利斯科學(xué)儀器儀器（北京）有限公司）。

艾地苯醌（武漢遠(yuǎn)成共創(chuàng)科技有限公司，批號(hào)313070），艾地苯醌市售片（廠家A，批號(hào)8G0661D57），艾地苯醌市售片（廠家B，批號(hào)20170902），微晶纖維素（MCC）、交聯(lián)聚維酮（PVPP）、聚維酮K30（PVP K30）、二氧化硅、硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司），聚山梨酯80（南京威爾藥業(yè)股份有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 對(duì)照品溶液的配制

精密稱取IDB對(duì)照品15 mg，置500 mL量瓶中，加乙醇5 mL溶解后，加質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.3%聚山梨酯80溶液稀釋至刻度，搖勻。精密量取上述溶液3 mL，置10 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。

2.2 區(qū)分性溶出介質(zhì)的篩選

2.2.1IDB在不同介質(zhì)中的平衡溶解度

依照《中華人民共和國(guó)藥典》（2015年版）四部通則8004緩沖液，配制pH 1.0鹽酸溶液，pH 4.5醋酸緩沖溶液，pH 5.8、pH 6.8、pH 7.4和pH 8.0的磷酸鹽緩沖液，以及質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為0.02%、0.05%、0.1%、0.2%、0.3%和0.5%的聚山梨酯80水溶液，分別向純水和上述溶液中加入過量的IDB，渦旋后，放入37 ℃恒溫水浴中振搖48 h。取樣，以0.22 μm濾膜濾過，依照《中華人民共和國(guó)藥典》（2015年版）四部通則0401紫外-可見分光光度法，于279 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，以對(duì)照品比較法測(cè)定上清樣品中IDB的質(zhì)量濃度，計(jì)算不同條件下IDB的平衡溶解度。結(jié)果見表1。

Table 1 Equilibrium solubility of IDB in different media at 37 ℃ (±s, n=3)

表 1 IDB在不同介質(zhì)中的平衡溶解度（± s, n=3）

Table 1 Equilibrium solubility of IDB in different media at 37 ℃ (±s, n=3)

MediaSolubility/ (mg·L-1) Water13.21 ± 3.05 pH 1.2 HCl16.68 ± 0.92 pH 4.5 acetate buffer16.87 ± 0.85 pH 5.8 PBS14.19 ± 3.48 pH 6.8 PBS15.91 ± 1.69 pH 7.4 PBS14.92 ± 2.45 pH 8.0 PBS16.17 ± 1.19 Tween 80 (w=0.02%)31.57 ± 0.53 Tween 80 (w=0.05%)47.47 ± 3.67 Tween 80 (w=0.1%)91.34 ± 1.54 Tween 80 (w=0.2%)167.85 ± 5.58 Tween 80 (w=0.3%)293.37 ± 7.64 Tween 80 (w=0.5%)334.57 ± 3.46

由表1可知，在水及不同pH介質(zhì)中，IDB的平衡溶解度均在13~16 mg·L-1內(nèi)且無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（>0.05），因此，IDB的平衡溶解度無pH依賴性。另外，隨著聚山梨酯80濃度的增加，IDB的溶解度隨之增大；當(dāng)聚山梨酯80的濃度達(dá)到甚至高于0.1%時(shí)，1 000 mL的溶出介質(zhì)可以滿足IDB的漏槽條件。

2.2.2區(qū)分IDB市售片質(zhì)量的溶出介質(zhì)的篩選

取兩種不同廠家的IDB市售片各6片，依照《中華人民共和國(guó)藥典》（2015年版）四部通則0931溶出度與釋放度測(cè)定法第二法槳法，分別以水、質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為0.02%、0.05%、0.1%、0.2%和0.3%的聚山梨酯80水溶液1 000 mL為溶出介質(zhì)，設(shè)置溫度為37 ℃，轉(zhuǎn)速為75 r?min-1，于5、10、15、20、30、45和60 min取樣10 mL，濾過，精密量取續(xù)濾液3 mL，置10 mL量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，即為供試品溶液。取上述供試品和對(duì)照品溶液，測(cè)定供試品溶液中IDB的質(zhì)量濃度，進(jìn)而計(jì)算IDB片劑的累積溶出百分率。結(jié)果見圖1~6。

—Brand A；—Brand B

—Brand A；—Brand B

—Brand A；—Brand B

—Brand A；—Brand B

—Brand A；—Brand B

—Brand A；—Brand B

差異因子1是衡量?jī)蓷l曲線相對(duì)偏差的參數(shù)，1越大，說明兩條溶出曲線的差異越顯著。因此，可以通過差異因子（1）法計(jì)算圖1~6中兩條溶出曲線的總體差異，計(jì)算公式如下：

其中為取樣時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)，R為廠家B的IDB市售片在時(shí)刻的累積溶出百分率，T為廠家A的IDB市售片在時(shí)刻的累積溶出百分率。計(jì)算結(jié)果見表2。

Table 2 The f1 values of IDB tablets in different media

由表2可知，1 000 mL的純水可以更好地區(qū)分難溶性藥物IDB的內(nèi)在質(zhì)量。

2.3 微粉化對(duì)IDB片劑溶出的影響

以溶出度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)價(jià)微粉化技術(shù)在提高難溶性藥物IDB溶出度中的有效性。

2.3.1 微粉化藥物的制備

精密稱取IDB原料藥3 g，采用手動(dòng)研磨法將藥物研磨2 h，為避免藥物熔融，每研磨10 min，置于室溫冷卻2 min，即得微粉化藥物。

2.3.2 粒徑測(cè)定

將200 mg的微粉化藥物與未微粉化藥物分別分散于8 mL水中，于濕法條件下，采用激光粒度分布儀測(cè)定其粒徑。設(shè)置激光粒度分布儀遮光度下限為2、上限為20。結(jié)果見表2。

Table 3 Particle size distributionsof IDB

2.3.4 IDB自制片的制備

稱取1.5 g的IDB原料藥、7.5 g（處方量75%）的MCC、0.3 g（處方量3%）的PVP K30、0.5 g（處方量5%）的PVPP、0.1 g（處方量1%）的二氧化硅和0.1 g（處方量1%）的硬脂酸鎂，采用等量遞加法混合；以8號(hào)沖壓片，控制厚度為5.25 mm，片重200 mg，即得。按照以上處方工藝過程，稱取微粉化IDB，同法操作，即得微粉化IDB自制片。

2.3.5 IDB自制片的溶出度研究

以“2.2.2”所述方法，測(cè)定微粉化IDB自制片和非微粉化處理的IDB片在1 000 mL水中的溶出度。結(jié)果見圖7。

—Micronized；—Crude

由圖7可知，原料藥經(jīng)過微粉化處理的IDB自制片的溶出行為好于未經(jīng)過微粉化處理的片劑。因此，微粉化技術(shù)可以有效地提高模型藥物IDB在水中的溶解性，繼而可能提高藥物在體內(nèi)的生物利用度。

2.3 評(píng)價(jià)微粉化的IDB片劑在不同溶出介質(zhì)中的溶出

以“2.2.2”所述方法，測(cè)定微粉化IDB自制片在1 000 mL水，質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為0.02%、0.05%、0.1%、0.2%和0.3%的聚山梨酯80水溶液中的溶出度。結(jié)果見圖8。

—Tween 80(w=0.3%)；—Tween 80(w=0.2%)；—Tween 80(w=0.1%)；—Tween 80(w=0.05%)；—Tween 80(w=0.02%)；—Water

由圖8可知，自制微粉化IDB片在質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.3%聚山梨酯80水溶液中可以實(shí)現(xiàn)完全溶出。與市售片相比，自制微粉化片前10 min溶出迅速，說明自制片的質(zhì)量良好。

3 討論

對(duì)于BCS II類藥物，溶出過程是口服吸收的限速步驟，藥物在適宜溶出介質(zhì)中的溶出行為可以預(yù)測(cè)其口服吸收[8-12]。據(jù)報(bào)道[8]，基于比格犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為，明確含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.05%十二烷基硫酸鈉的pH 4.5醋酸鹽緩沖液（非漏槽條件）可以最大程度地區(qū)分不同廠家生產(chǎn)的尼莫地平片劑的質(zhì)量。同樣，本研究發(fā)現(xiàn)，隨著溶出介質(zhì)中聚山梨酯80濃度的增加，兩種市售IDB片劑的溶出曲線越來越接近，說明表面活性劑的加入會(huì)降低介質(zhì)的區(qū)分能力。通過1因子的比較，明確1 000 mL的純水介質(zhì)可以更好地區(qū)分難溶性藥物IDB的內(nèi)在質(zhì)量。

IDB的熔點(diǎn)為52~55 ℃，因此，對(duì)原料藥進(jìn)行微粉化處理的關(guān)鍵在于避免IDB熔化。通過手動(dòng)研磨法可以很好地解決上述問題，但是研磨時(shí)間較長(zhǎng)，并不具有可生產(chǎn)性。然而，如采用低溫研磨設(shè)備，生產(chǎn)效率會(huì)明顯提高。

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Study on idebenone tablets based on differential dissolution medium

MAMinchao1, LI Wen1, WANG Jue2, FU Qiang1*

(1.,,110016,; 2,,100050,)

To obtain the most effective dissolution medium which can distinguish the quality of solid preparations for idebenone and develop the idebenone tablets.With dissolution as the index, the dissolution behaviors of idebenone tablets in different dissolution media were evaluated to obtain an optimal dissolution medium. Then, idebenone tablets were developed using a direct compression method. Finally, the dissolution behaviors of the micronized idebenone tablets in different dissolution media were investigated.The difference of dissolution curves of two brands of commercial tablets of idebenone in pure water was the most remarkable. The dissolution behavior of the micronized tablets was higher than that of the crude ones.The quality of idebenone tablets can be distinguished effectively in pure water, and the dissolution of drugs is effectively improved by micronization technology.

pharmaceutics; tablets; micronization; idebenone; dissolution

R 94

A

（2020）02–0112–08

10.14146/j.cnki.cjp.2020.02.004

2019-05-07

國(guó)家科技重大專項(xiàng)基金資助項(xiàng)目（2017ZX09101001）

馬敏超(1994-)，女(回族)，遼寧沈陽(yáng)人，碩士研究生，E-mail mmc0622@163.com；

付強(qiáng) (1984-)，男(漢族)，遼寧沈陽(yáng)人，副教授，博士，主要從事藥物制劑新技術(shù)提高難溶性藥物口服吸收的研究，Tel. 13555824099，E-mail fuqiang@syphu.edu.cn。

（本篇責(zé)任編輯：馬麗麗）