早期腸內(nèi)營養(yǎng)聯(lián)合錦紅湯對(duì)急性重癥胰腺炎患者免疫功能影響

許文捷，朱培庭，鈕宏文

急性重癥胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一種較為兇險(xiǎn)的外科急腹癥，該病的特點(diǎn)為病情變化快，病程長(zhǎng)，并發(fā)癥多，死亡率高，治療棘手。目前，公認(rèn)的該病主要的病理生理表現(xiàn)為全身性炎性反應(yīng)綜合征（SIRS）。然而，患者的免疫功能的障礙是導(dǎo)致該病變化多端的不可忽略的重要因素。因此，當(dāng)今醫(yī)學(xué)界在常規(guī)治療SAP患者的同時(shí)，非常注重調(diào)節(jié)免疫功能，如早期運(yùn)用腸內(nèi)營養(yǎng)，可有效保護(hù)腸黏膜屏障，防止細(xì)菌移位，增強(qiáng)免疫功能。而在這方面，祖國醫(yī)學(xué)有著不可替代的作用，在前期的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)錦紅湯可以明顯改善SIRS，改善腸黏膜屏障。因此，本研究早期運(yùn)用經(jīng)典方錦紅湯聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)治療SAP患者，以觀察此治療對(duì)患者免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 采用前瞻性研究方法，選擇2016年3月—2018年9月本院收治的74例SAP患者作為研究對(duì)象，SAP診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組2014年制訂的“急性胰腺炎診治指南”，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：機(jī)械性腸梗阻、腸道占位病變、免疫功能低下者。入選的60例SAP患者中，男28例，女32例；年齡23～88歲，平均（48.3±20.6）歲；病因：膽源性胰腺炎28例，高脂血癥22例，飲酒暴食8例，病因不明2例；按照隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為腸外營養(yǎng)組（parenteral nutrition，PN）、腸內(nèi)營養(yǎng)組（enteral nutrition，EN）和錦紅湯+EN組。三組患者年齡、性別、病程、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。見表1。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 用藥方法 PN組頸內(nèi)靜脈置管，營養(yǎng)方案按照每日25 kcal/kg熱量和氮0.20 g/kg標(biāo)準(zhǔn)配伍進(jìn)行，酌情根據(jù)患者的耐受程度略作調(diào)整。腸外營養(yǎng)素選用20%力能和樂凡命（華瑞制藥有限公司）。EN組要求患者入院24 h內(nèi)置入鼻飼營養(yǎng)管至Treitz韌帶下30～40 cm，連續(xù)24 h泵入瑞代腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑（德國費(fèi)森尤斯卡比公司)，能量目標(biāo)量為每日25 kcal/kg熱量和氮0.20g/kg，同時(shí)根據(jù)患者的耐受程度略作調(diào)整。錦紅湯+EN組在EN組治療基礎(chǔ)上分次灌注錦紅湯（蒲公英、大黃、紅藤等），2次/d，150 mL/次，同時(shí)三組患者常規(guī)給予補(bǔ)充水電解質(zhì)，抑制胰液分泌，抑制胰酶活性，預(yù)防感染等綜合治療。

表1 三組的一般資料比較

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前及治療后3天和8天早上7：00抽取空腹血15 mL，分離提取血漿于冰箱中保存。采用雙抗體夾心ABC-ELISA法測(cè)定血漿腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及D-乳酸水平。采用細(xì)胞分析法測(cè)定淋巴細(xì)胞、CD3+、CD4+、CD8+水平。

2 結(jié)果

2.1 血漿TNF-α、IL-6的變化 三組治療后血漿TNF-α、IL-6水平均較治療前明顯改善（P＜0.05）。治療后3天、8天，EN組和錦紅湯+EN組血漿IL-6、TNF-α水平均較PN組顯著降低，錦紅湯+EN組血漿IL-6、TNF-α水平均較EN組顯著降低（P＜0.05），見表 2。

表2 三組治療前后血漿TNF-α、IL-6水平的變化

2.2 D-乳酸的變化 三組治療后D-乳酸均較治療前明顯升高（P＜0.05）。治療后3天，三組D-乳酸水平無明顯差異（P＞0.05）。治療后8天，D-乳酸水平雖處于高位，但EN組和錦紅湯+EN組低于PN組，錦紅湯+EN組低于EN組（P＜0.05），見表3。

表3 三組治療前后血漿D-乳酸水平的比較

2.3 淋 巴 細(xì) 胞 計(jì) 數(shù)、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的變化 治療后3天，三組淋巴細(xì)胞、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+無明顯差異（P＞0.05）。治療后8天，EN組和錦紅湯+EN組的淋巴細(xì)胞、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較PN組顯著升高，CD8+較PN組降低，而錦紅湯+EN組的淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較EN組顯著升高，CD8+較EN組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 三組治療前后淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的比較

注：a與PN組同期比較，P＜0.05；b與EN組同期比較，P＜0.05；c與同組治療前比較，P＜0.05

3 討論

目前認(rèn)為SAP在促炎反應(yīng)激活的同時(shí)，抗炎反應(yīng)亦被激活，出現(xiàn)代償性抗炎反應(yīng)綜合征（CARS），免疫細(xì)胞凋亡被誘導(dǎo)產(chǎn)生，表現(xiàn)為免疫細(xì)胞對(duì)刺激的低反應(yīng)性和抗原遞呈能力降低，出現(xiàn)所謂的免疫麻痹，使SAP患者遭受更大的打擊，如繼發(fā)感染[1]。因此，患者的免疫功能障礙是導(dǎo)致該病變化多端的重要因素。因此，當(dāng)今醫(yī)學(xué)界在常規(guī)治療SAP患者的同時(shí)，非常注重調(diào)節(jié)免疫功能，如早期運(yùn)用腸內(nèi)營養(yǎng)，可有效保護(hù)腸黏膜屏障，防止細(xì)菌移位，增強(qiáng)免疫功能[2]。

一旦發(fā)生SAP，就有多種炎性因子參與其中，其中TNF-α是最重要的炎性因子之一，也是早期SAP始發(fā)細(xì)胞因子之一[3]。它在一定條件下對(duì)機(jī)體有利，但若過多釋放，就會(huì)引起一系列組織細(xì)胞的炎性損傷。它是評(píng)估SAP預(yù)后的主要指標(biāo)之一。TNF-α作為重要的始發(fā)因子和炎性介質(zhì)常常導(dǎo)致級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)IL-2、IL-6和其他一系列細(xì)胞因子的產(chǎn)生，引起局部缺血和血栓形成，從而造成更加廣泛的組織損害[4-6]。本研究發(fā)現(xiàn)，在治療后第3天與第8天，EN組的炎性介質(zhì)TNF-α和IL-6較PN組有明顯改善，其機(jī)理是EN改善了腸道屏障功能，降低了腸道細(xì)菌移位的可能性，從而降低了SAP早期炎性介質(zhì)的水平，減輕了炎癥反應(yīng)。

在SAP發(fā)展過程中不能忽略腸黏膜屏障的功能。由于SAP治療的需要，有一段時(shí)間或較長(zhǎng)時(shí)間不能進(jìn)食，勢(shì)必導(dǎo)致腸黏膜萎縮，并繼發(fā)腸黏膜屏障損傷致其通透性增加引起細(xì)菌移位[7-8]。D-乳酸是來源于多種腸道細(xì)菌所產(chǎn)生的一種代謝產(chǎn)物，由于人機(jī)體內(nèi)的組織不產(chǎn)生D-乳酸，并且在體內(nèi)無快速代謝酶系統(tǒng)，故血清中D-乳酸的出現(xiàn)幾乎全部來源于腸道細(xì)菌。筆者前期研究已證明了D-乳酸可以作為測(cè)量腸黏膜功能損害程度的敏感指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)PN組和EN組治療后3天的D-乳酸水平雖比治療前有明顯升高趨勢(shì)，但兩組間無明顯差異，治療后8天，D-乳酸水平仍處于上升階段，但EN組水平低于PN組。這說明SAP經(jīng)過最初的一周炎性反應(yīng)期后，仍處于感染的高敏感期，此時(shí)腸道的黏膜通透性明顯增加，不利于患者的恢復(fù)。然而本研究又發(fā)現(xiàn)EN組的D-乳酸水平低于PN組，說明了SAP患者早期腸內(nèi)營養(yǎng)干預(yù)可以降低腸黏膜通透性，減少細(xì)菌移位的發(fā)生率。

人體細(xì)胞免疫機(jī)能可以通過T淋巴細(xì)胞亞群的變化來反映[9]。它具有雙面性，研究表明CD3淋巴細(xì)胞為全血T淋巴細(xì)胞，CD4細(xì)胞為輔助/誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞(Th/Ti)，Ti細(xì)胞成熟誘導(dǎo)Th、Ts細(xì)胞的成熟。CD8細(xì)胞可對(duì)靶細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，即直接殺傷帶有特異性抗原的細(xì)胞或相應(yīng)的靶細(xì)胞，對(duì)CD4細(xì)胞具有調(diào)節(jié)性抑制作用。CD4/CD8比值可反映機(jī)體的免疫功能狀態(tài)[10-11]。本研究結(jié)果顯示，治療后3天，三組與治療前相比，均出現(xiàn)T淋巴細(xì)胞總數(shù)減少，T輔助細(xì)胞比例降低，而T抑制細(xì)胞增加，細(xì)胞免疫功能明顯受抑制。然而治療一周后，PN組的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值顯著低于EN組，提示EN組治療從一定程度上改善了SAP患者的免疫抑制。其機(jī)理可能是早期腸內(nèi)營養(yǎng)改善了腸黏膜功能，促進(jìn)黏膜的完整性，從而促進(jìn)蛋白合成，減少細(xì)菌移位，降低機(jī)體炎性反應(yīng)，減輕了免疫傷害。

目前對(duì)于SAP早期免疫失衡狀態(tài)，西醫(yī)的常規(guī)治療尚無法迅速改善。而祖國醫(yī)學(xué)卻有著不可替代的作用，筆者前期的臨床研究顯示錦紅湯可以明顯改善SIRS，改善腸黏膜屏障[12-13]。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，SAP是一種腑實(shí)不通，滯而化熱，實(shí)熱蘊(yùn)結(jié)的陽明腑實(shí)證。故根據(jù)本病的中醫(yī)特點(diǎn)，上海已故名老中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合專家顧伯華教授和徐長(zhǎng)生教授依據(jù)“六腑以通為用”的中醫(yī)理論，自創(chuàng)經(jīng)典方錦紅湯，每每獲良效。方中大黃，味苦寒，“破癥瘕積聚，蕩滌腸胃，留飲宿食，推陳致新，調(diào)中化食，通利水谷，安和五臟”，是清熱通瀉之良藥，為方中之君；紅藤清熱止痛，消癰解毒，配伍大黃，大大增加了大黃的清瀉之功，是為臣藥（錦紅之名即由方中君、臣藥而來）；蒲公英清熱解毒，消癰散結(jié)，與大黃、紅藤合用，一方面增加全方的清熱通下功效，另一方面彌補(bǔ)大黃、紅藤利濕方面的相對(duì)不足[14-15]。本研究顯示，SAP患者治療后第3天，錦紅湯+EN組的TNF-α、IL-6較治療前有一定程度的下降，明顯低于EN組；第8天，錦紅湯+EN組的TNF-α、IL-6水平進(jìn)一步下降，低于EN組。提示錦紅湯具有下調(diào)機(jī)體血漿TNF-α、IL-6水平，減輕應(yīng)激反應(yīng)，抑制全身過度炎性反應(yīng)，對(duì)維持機(jī)體功能起到相對(duì)穩(wěn)定的作用。D-乳酸水平方面，錦紅湯+EN組在治療后8天上升緩慢，明顯低于EN組，推測(cè)錦紅湯可能具有加快胃腸蠕動(dòng)，減輕腸黏膜通透性的作用。而對(duì)于中醫(yī)治療組，治療后8天的T淋巴細(xì)胞功能與EN組相比，外周循環(huán)免疫細(xì)胞功能得到一定的改善?？赡苁瞧涓纳莆改c功能，保證了腸黏膜上皮細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)，從而減輕腸功能紊亂所造成的病情加重和免疫異常。

綜上所述，對(duì)于SAP患者，早期應(yīng)用EN治療減少了炎癥介質(zhì)的釋放，如聯(lián)合錦紅湯可進(jìn)一步減少炎癥介質(zhì)，降低腸黏膜通透性，維護(hù)腸道黏膜屏障的完整。從而減輕腸功能紊亂所造成的病情加重和免疫異常，減少SAP患者并發(fā)癥的發(fā)生，改善預(yù)后。