紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑治療局部中晚期食管鱗癌效果觀察

食管癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，在全球范圍內(nèi)，其發(fā)病率排名第8位，死亡率排名第6位[1]，中國是食管癌的高發(fā)地區(qū)，每年約有15 萬人死于食管癌[2]。其病理類型主要包括食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous carcinoma，ESCC）和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EADC），我國以食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）為主[3]。食管癌侵襲性強，缺乏特異性，很難早期發(fā)現(xiàn)，病程進(jìn)展迅速、預(yù)后較差，復(fù)發(fā)率和病死率一直居高不下，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康[4，5]。目前食管癌的治療主要是以外科手術(shù)為主，輔之以放、化療的綜合治療。對于局部中晚期食管癌患者，常在術(shù)前或術(shù)后采用化療進(jìn)行輔助治療。

以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療應(yīng)用廣泛，如順鉑（cisplatin，DDP）方案的效果已經(jīng)得到臨床證實[6]，但順鉑作為主要的化療藥物存在嚴(yán)重的肝腎毒性，影響患者的手術(shù)耐受性。隨著化療藥物的研究進(jìn)展，紫杉醇類藥物在食管癌患者的治療中應(yīng)用日益增多，療效顯著[7，8]，但因其過敏發(fā)生率高而限制了部分患者的使用。紫杉醇脂質(zhì)體作為新的劑型具有毒性低、過敏反應(yīng)輕、療效顯著的作用，受到廣大醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注。本研究采取回顧性研究，對紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合不同鉑類藥物對局部中晚期食管癌患者進(jìn)行化療，觀察比較臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料采用回顧性研究，選擇2016年1～12月到南通市瑞慈醫(yī)院腫瘤科收治的局部中晚期食管鱗狀上皮細(xì)胞癌患者80例為研究對象，男48例，女32例，年齡39～82歲。根據(jù)化療方案的不同，分為實驗組（TN組）和對照組（TP組），各40例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意。對兩組食管癌患者的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計分析，顯示兩組在性別構(gòu)成、平均年齡、癌癥的原發(fā)部位、腫瘤的分期構(gòu)成等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 80例食管鱗癌患者基本資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷確診為食管鱗狀上皮細(xì)胞癌；②年齡35～85歲；③生存期超過6個月；④行為狀態(tài)量表（KPS）評分≥70 分；⑤無化療禁忌證；⑥本人同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能配合完成化療；②妊娠期或哺乳期；③在臨床治療期間死亡的。

1.3 治療方法兩組患者均采用紫杉醇脂質(zhì)體靜脈滴注化療。注射液紫杉醇脂質(zhì)體（南京綠葉思科藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030357）135mg/m2，d1；對照組同時使用順鉑（DDP，齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37021357），30mg/m2，d1～3；實驗組使用奈達(dá)鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20143132）80mg/m2，d1，每28d 1個療程，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或患者不能耐受。紫杉醇脂質(zhì)體給藥前30min 需靜脈注射地塞米松5mg，肌內(nèi)注射西咪替丁0.6g，肌注苯海拉明40mg。為減輕消化道反應(yīng)，化療前兩組均使用昂丹司瓊預(yù)防嘔吐。觀察記錄化療期間的不良反應(yīng)，若患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少，給予G-CSF 升白處理，發(fā)生貧血或Ⅲ～Ⅳ度血小板減少給予促紅細(xì)胞生成素治療，并于下個周期調(diào)整給藥劑量或延長化療間隔時間。所有患者均需至少化療2個周期，評價化療療效。

1.4 療效評價治療結(jié)束后，采用電話隨訪、預(yù)約復(fù)查的形式對患者進(jìn)行跟蹤調(diào)查，統(tǒng)計患者治療后的臨床效果、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量KPS評分、1年和2年生存率及復(fù)發(fā)情況。

1.4.1 近期臨床療效 臨床療效評價采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[9]，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、病情穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progress disease，PD）4個等級。觀察對象的客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；疾病控制率 （disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)× 100%。

1.4.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 采用世界衛(wèi)生組織對抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn)[10]，對不良反應(yīng)程度進(jìn)行分級，分為Ⅰ～Ⅳ級。觀察用藥后6個月內(nèi)患者出現(xiàn)脫發(fā)、惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、腎功能損傷等毒副作用情況。

1.4.3 KPS評分 采用行為狀態(tài)量表（KPS）[11]對患者治療前后6個月的生活質(zhì)量進(jìn)行評分，與化療前比較增加＞20 分為顯著改善，增加10～20 分為改善，增加＜10 分為穩(wěn)定，減少＞10 分為降低。

1.4.4 生存率及中位復(fù)發(fā)時間 對兩組患者連續(xù)進(jìn)行跟蹤隨訪6、12、18、24、30個月，比較兩組患者1、2年的生存率及復(fù)發(fā)率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用Graphpad Prism 8.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較經(jīng)化療6個月后，兩組均無失訪患者。TN組的客觀緩解率和疾病控制率與TP組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.2 化療后不良反應(yīng)比較TN組惡心嘔吐、腹瀉和腎功能損傷情況較TP組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而血小板、中性粒細(xì)胞百分比、白細(xì)胞減少以及脫發(fā)情況，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

表3 兩組臨床不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

2.3 兩組患者生存及復(fù)發(fā)情況比較通過電話及門診預(yù)約，對患者進(jìn)行隨訪。生存時間以患者入院化療日為起點，以死亡、失訪或隨訪截止日為終點，以月為單位。隨訪時間截止到2019年6月，無失訪病例，平均隨訪時間17.8個月（18～30個月）。TN組中位生存期和平均復(fù)發(fā)時間與TP組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。隨訪6、12、18、24、30個月，TN組的生存率分別為75.00%、62.50%、52.50%、42.50%、37.50%，TP組的生存率分別為70.00%、57.50%、50.00%、45.00%、32.50%，兩組遠(yuǎn)期生存率曲線圖見圖1。

表4 兩組中位生存時間及平均復(fù)發(fā)時間比較（±s，月）

表4 兩組中位生存時間及平均復(fù)發(fā)時間比較（±s，月）

組別例數(shù) 中位生存時間 平均復(fù)發(fā)時間TN組 40 18.70±10.69 12.45±8.02 TP組 40 16.33±9.99 11.03±7.31 t 1.027 0.830 P 0.308 0.409

圖1 兩組遠(yuǎn)期生存率比較曲線圖

2.4 兩組患者化療后KPS評分比較化療后，TN組KPS評分改善情況優(yōu)于TP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組生活質(zhì)量KPS評分比較[n（%）]

3 討論

食管癌的侵襲性強，診斷缺乏特異性，早期很難發(fā)現(xiàn)，很多患者就診時已進(jìn)入中晚期，病程進(jìn)展迅速、預(yù)后較差，僅30%～40%患者可行根治性切除術(shù)，術(shù)后也易發(fā)生局部復(fù)發(fā)、區(qū)域性淋巴結(jié)侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[12]。目前臨床針對局部中晚期食管癌患者，進(jìn)行手術(shù)治療前后常輔以放化療以縮小原發(fā)病灶，提高進(jìn)展期根治性切除率[13，14]，有效改善轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等情況。近年來，對食管癌化療方案的研究較多，以多藥化療為主的系統(tǒng)性根治可以有效殺滅患者體內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移性病灶，同時具有放療增敏功效[12]，降低腫瘤分期或分級、減輕腫瘤負(fù)荷、提高手術(shù)切除率、優(yōu)化手術(shù)治療效果、改善預(yù)后、提高生存率?；熕幬镏饕ǎ悍蜞奏?、順鉑、吉西他濱、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、阿霉素、紫杉醇等[15，16]，其中以順鉑為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療方案應(yīng)用較多[17]。鉑類聯(lián)合紫杉醇是一種療效肯定的化療方法，如順鉑聯(lián)合紫杉醇方案的有效緩解率高[18]。

順鉑作用于腫瘤細(xì)胞的有絲分裂G1 期，抑制細(xì)胞分裂，從而控制腫瘤細(xì)胞擴散達(dá)到治療目的[19]。 其抗癌作用強、活性高、抗癌譜廣，化療效果肯定，但其存在嚴(yán)重的腎毒性、胃腸道毒性，部分患者不能耐受。紫杉醇通過促進(jìn)微管蛋白的聚合抑制解聚，將腫瘤細(xì)胞周期停滯于G2/M 期，同時干擾細(xì)胞基因表達(dá)促進(jìn)凋亡；還能提升乏氧細(xì)胞再氧合水平，降低腫瘤細(xì)胞增殖能力[20，21]，是最有效的廣譜抗癌藥物之一。但紫杉醇的溶解度小靜脈給藥困難，為解決這一問題，在紫杉醇的注射劑中加入聚氧乙烯蓖麻油，但在增加藥物水溶性的同時也帶來諸多不良反應(yīng)，如過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性等[22]，一些體質(zhì)較差或高齡的患者不能耐受。

脂質(zhì)體具有細(xì)胞親和性、緩釋性、靶向性等優(yōu)點，紫杉醇脂質(zhì)體采取特殊工藝，以磷脂、膽固醇等為膜材料，將紫杉醇包裹其中，取代聚氧乙烯蓖麻油，從而有效避免了因使用聚氧乙烯蓖麻油作為溶媒而造成的毒副作用和對藥物使用的限制，脂質(zhì)體作為紫杉醇的載體可提高藥物的水溶性，降低不良反應(yīng)發(fā)生率[23]。奈達(dá)鉑（Nedaplatin）即順-甘醇酸二銨合鉑（NDP），是第二代鉑類抗腫瘤藥，為順鉑的結(jié)構(gòu)類似物，抗腫瘤作用機制相似，通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA 復(fù)制發(fā)揮抗腫瘤作用[24，25]，是一種療效好、副作用少的新一代鉑類抗癌藥。

本研究通過回顧性分析，對比紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑以及紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑治療局部中晚期食管癌患者，發(fā)現(xiàn)兩組在療效上無顯著差異，兩者的中位生存期相近。羅金紅等[26]通過紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期食管癌患者的ORR 為40.5%，本研究應(yīng)用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑治療40例中晚期食管鱗癌患者，ORR 為52.50%，與臨床實驗報道結(jié)果相似[26]。

但在不良反應(yīng)方面有部分差異，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較高，但奈達(dá)鉑組患者腎功能損傷、惡心嘔吐、腹瀉的發(fā)生率顯著低于順鉑組，說明奈達(dá)鉑的消化道反應(yīng)及腎毒性較順鉑輕。臨床Ⅱ～Ⅲ期實驗結(jié)果顯示，奈達(dá)鉑對食管癌、頭頸部腫瘤、小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、卵巢癌等有較好療效，腎毒性與胃腸道毒性反應(yīng)較低，與其他化療藥物有較好的協(xié)調(diào)效應(yīng)，且與順鉑無完全交叉耐藥[26]。順鉑腎毒性大，常需水化利尿，患者常難以耐受，依從性差；奈達(dá)鉑的溶出速度遠(yuǎn)高于順鉑，腎毒性小，用藥后無須水化，患者依從性高。

骨髓抑制作用方面，紫杉醇是劑量限制性毒性，以中性粒細(xì)胞減少最為常見，而紫杉醇脂質(zhì)體的耐受性較好[27]。Zhang 等[28]和Fetterly 等[29]在I 期臨床研究中指出，紫杉醇脂質(zhì)體無需預(yù)處理，給藥劑量為325mg/m2時仍顯示出較好的耐受性。順鉑的骨髓抑制毒性明顯，尤其是血小板的減少，化療后需密切監(jiān)測血象變化。奈達(dá)鉑的劑量限制性毒性是骨髓抑制所致的血小板減少。本研究顯示，兩組患者骨髓抑制、脫發(fā)等多為Ⅰ～Ⅱ級，白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少等Ⅲ～Ⅳ級毒副反應(yīng)在給予積極的對癥治療后明顯好轉(zhuǎn)，未影響后續(xù)治療，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。可見紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑化療用于食管癌手術(shù)患者，有益于優(yōu)化疾病臨床治療效果，療效確切，與報道結(jié)果相似[28，29]。

紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑化療用于中晚期食管癌患者，療效確切，患者耐受性好，不良反應(yīng)少，有益于優(yōu)化疾病臨床治療效果，但本研究患者例數(shù)較少，屬于小樣本實驗，尚需擴大樣本量，進(jìn)一步驗證化療方案的合理性與有效性，以便更好地提高中晚期食管癌患者的生存率及生活質(zhì)量。