半導(dǎo)體激光對(duì)口腔軟組織疾病的臨床試驗(yàn)研究*

李伯翰 鄒士琦 王 霄

目前，應(yīng)用于口腔臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的激光主要有半導(dǎo)體激光、Nd:YAG激光、CO2激光、Er:YAG激光、Cr:YSGG激光等[1-3]。不同種類(lèi)的激光差異主要在于激光的波長(zhǎng)；激光能對(duì)組織切割作用主要是利用不同波長(zhǎng)的激光對(duì)不同物質(zhì)的吸收程度而影響，另一個(gè)影響切割的重要特性是激光的發(fā)射方式，一般分為連續(xù)模式和脈沖模式[1]。半導(dǎo)體激光在口腔軟組織切割中具有以下優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)：①精準(zhǔn)切割，組織創(chuàng)傷?。虎跉⒕跋[作用；③止血作用，手術(shù)視野清晰干燥；④促進(jìn)傷口愈合，血管再生有生物刺激功能[4]。

本研究選用以牙齦增生(牙齦瘤)及黏液腺囊腫為代表的口腔軟組織腫物切除。牙齦瘤是發(fā)生于牙齦乳頭部位的炎性反應(yīng)性增生物，它來(lái)源于牙周膜及頜骨的牙槽突的結(jié)締組織，非真性腫瘤[5-6]。傳統(tǒng)的手術(shù)法為了預(yù)防復(fù)發(fā)等因素，需要將瘤體、牙周膜和牙槽骨一并切除等，這種治療方案給患者造成咀嚼功能下降，一定程度上會(huì)影響美觀[5]。口腔黏液腺囊腫是涎腺瘤樣病變中最常見(jiàn)的類(lèi)型之一,其通常是由于輕度外傷損壞黏液腺導(dǎo)管,組織內(nèi)黏液蛋白進(jìn)入所致[6]。少數(shù)則是因黏液導(dǎo)管受阻，黏液積聚所形成[7]。傳統(tǒng)手術(shù)刀切除治療方法，在手術(shù)切除或縫合過(guò)程中對(duì)囊腫與其鄰近腺體造成損傷，囊腫壁未徹底切除而增加復(fù)發(fā)率[8-9]。半導(dǎo)體激光手術(shù)治療過(guò)程中，術(shù)區(qū)視野清晰，能有效去除周?chē)∠袤w，其復(fù)發(fā)率低于傳統(tǒng)手術(shù)刀切除治療方法[6-9]。

本研究的半導(dǎo)體激光屬于軟組織激光的一種，對(duì)水、黑色素以及血紅蛋白具有較好的吸收作用。廣泛應(yīng)用于口腔腫物以及黏膜病變切除治療，目前文獻(xiàn)報(bào)道只有臨床病例個(gè)案報(bào)告，全面、系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)研究相對(duì)較少本臨床試驗(yàn)的研究目的為評(píng)價(jià)Denlase-980/7半導(dǎo)體激光在口腔軟組織切割治療中的有效性及安全性。

1.材料和方法

1.1 研究對(duì)象 受試者按照隨機(jī)編碼進(jìn)入試驗(yàn)組和對(duì)照組，兩組使用的試驗(yàn)儀器分別為：試驗(yàn)組采用半導(dǎo)體激光治療儀(Denlase-980/7，大恒新紀(jì)元科技股份有限公司，中國(guó))，對(duì)照組采用的是Sirona Dental Systems GnbH公司生產(chǎn)的牙科半導(dǎo)體激光機(jī)(SIROLaser)。本研究方案遵循赫爾辛基人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則。試驗(yàn)開(kāi)始前本方案已獲得北京大學(xué)第三醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào)12-01-QX-KQ)。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡18-60，性別不限；(2)口腔科需要進(jìn)行軟組織增生性疾病治療者；(3)受試者自愿參加本試驗(yàn)，并簽署知情同意書(shū)

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)妊娠、哺乳期婦女；(2)裝有心臟起搏器者；(3)光照性皮膚病和光敏感受試者；(4)嚴(yán)重瘢痕體質(zhì)受試者；(5)受試者參加其他醫(yī)療器械試驗(yàn)或藥物臨床試驗(yàn)未達(dá)到終點(diǎn)評(píng)價(jià)者；(6)近一周連續(xù)使用抗凝藥者或手術(shù)禁忌癥者；(7)研究者認(rèn)為其他不適宜參加本臨床試驗(yàn)的受試者。

1.1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) (1)受試者要求退出臨床試驗(yàn)者；(2)研究者認(rèn)為不適宜繼續(xù)參加本臨床試驗(yàn)研究者。

1.1.4 試驗(yàn)流程 向受試者介紹本臨床試驗(yàn)的背景、目的、受益和風(fēng)險(xiǎn)，獲得本人和代理人簽署的知情同意書(shū)；根據(jù)入選、排除標(biāo)準(zhǔn)，受試者進(jìn)行血常規(guī)和凝血功功能檢查，術(shù)前的牙周基礎(chǔ)治療(潔治)，排除藥物性牙齦增生等，育齡婦女治療前進(jìn)行尿妊娠檢查，確定受試者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料；醫(yī)生按照操作方法對(duì)受試者進(jìn)行治療，術(shù)后7天±2天進(jìn)行回訪，并對(duì)試驗(yàn)方案設(shè)置的術(shù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)(切割效果評(píng)價(jià)、止血效果評(píng)價(jià)、一周后愈合有效率、安全性)進(jìn)行評(píng)價(jià)；對(duì)實(shí)驗(yàn)方案中的不良事件等評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。

1.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

(1)切割效果評(píng)價(jià)：比較兩組手術(shù)的完成時(shí)間。

(2)止血效果評(píng)價(jià)：I級(jí)(切開(kāi)并即時(shí)止血,無(wú)需再次止血)、II級(jí)(有出血點(diǎn)需電凝)、III級(jí)(有出血點(diǎn)需結(jié)扎)。

(3)1周后愈合情況評(píng)價(jià)：治愈：創(chuàng)面完全愈合，與周?chē)M織無(wú)異，未形成瘢痕；有效：創(chuàng)面基本正常，仍可見(jiàn)部分生長(zhǎng)組織，有較小的瘢痕；無(wú)效：創(chuàng)面愈合不良，出現(xiàn)組織壞死，不良肉芽。

根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果計(jì)算有效率，有效率=(治愈數(shù)+有效數(shù))/總例數(shù)×100%

試驗(yàn)組與對(duì)照組有效率差值的單側(cè)區(qū)間95%可信區(qū)間下界＞-10%，則試驗(yàn)組非劣勢(shì)于對(duì)照組。

1.2.2 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo) 安全性評(píng)價(jià)主要依據(jù)治療部位臨床表現(xiàn)和不良事件發(fā)生狀況進(jìn)行評(píng)價(jià)。治療中可能發(fā)生的不良事件包括：1.疼痛或燒灼、紅腫；2.局部出現(xiàn)滲出液；3.色素沉著；4.非治療區(qū)的熱組織損傷；5.其他。

不良事件的處理包括：1.即刻冷敷，緩解腫痛癥狀，一般為20-30min，紅腫2-3天可自行消失；2.不需做處理，可自行緩解；3.術(shù)后可口服維生素C及E等有助于色素沉著的消退的藥物；4.由于操作不當(dāng)引起的周?chē)侵委焻^(qū)的組織熱損傷，應(yīng)立即就醫(yī)治療。由具有豐富臨床試驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行操作，且對(duì)參與臨床試驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行操作培訓(xùn)，將不良時(shí)間發(fā)生率降低到最低；5.如果發(fā)生其他不可遇見(jiàn)不良事件，研究者可積極給予對(duì)癥治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 采用SAS軟件，利用SAS宏語(yǔ)言，人口學(xué)特征及兩組間手術(shù)完成時(shí)間等評(píng)價(jià)參數(shù)通過(guò)直方圖分析，數(shù)據(jù)稱(chēng)正態(tài)分布，采用T檢驗(yàn)。主要療效指(止血效果及一周愈后有效率)，采用χ2檢驗(yàn)方法比較兩組間的止血效果和愈合有效率有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。P值小于或等于0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 病例特征

2.1.1 病例分布 本試驗(yàn)共入組132例，其中實(shí)驗(yàn)組入組66例，完成66例；對(duì)照組66例，完成66例。兩組全分析集Full Analysis Set(FAS)；符合方案分析集Per Protocol Set(PPS)和安全數(shù)據(jù)集Safety Set(ss)均為100%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組脫落率的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1.2 人口學(xué)基線比較 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，兩組的年齡，身高，體重和性別、民族統(tǒng)計(jì)均P＞0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，組間具有可比性。

2.2 手術(shù)種類(lèi)比較 在實(shí)際臨床應(yīng)用中，根據(jù)半導(dǎo)體激光治療儀在使用中和牙體接觸時(shí)可能引發(fā)的組織效應(yīng)不同，根據(jù)切割特點(diǎn)，以膜齦結(jié)合界限來(lái)區(qū)分牙齦和黏膜，分為牙齦組織切割組合粘膜切割組。

2.3 參數(shù)設(shè)置比較 本研究試驗(yàn)匯中，試驗(yàn)組和對(duì)照組平均功率無(wú)顯著性差異，P＞0.05；功率和脈沖間隔兩組間具有差異，試驗(yàn)組功率高于對(duì)照組，但試驗(yàn)組脈沖間隔長(zhǎng)于對(duì)照組，故最終作用于在人體的平均功率相同。試驗(yàn)組中最高功率為7W，最低為1W。

表1 病例分布特點(diǎn)

表2 人口學(xué)信息表(基線)

表3 切割類(lèi)型和適應(yīng)證

表4 激光參數(shù)設(shè)置比較

2.4 有效性評(píng)估

2.4.1 切割時(shí)間的組間比較 FAS集和PP集，兩組的切割時(shí)間試驗(yàn)組11.59±8.82mins,對(duì)照組11.64±9.27mins，兩組切割時(shí)間的P＞0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表5 切割時(shí)間比較

2.4.2 術(shù)中凝血效果組間比較 FAS集和PP集，兩組的凝血效果中試驗(yàn)組I級(jí)42例，II級(jí)24組；對(duì)照組I級(jí)43例，II級(jí)23例，兩組的凝血效果P＞0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表6 術(shù)中凝血效果的組間比較

2.4.3 術(shù)后一周治療總體有效率組間比較(校正中心效應(yīng)) 根據(jù)治愈，有效，無(wú)效3級(jí)評(píng)價(jià)結(jié)果，按照方案判定，兩組總的有效率(治愈+有效)均為100%，術(shù)后兩組治愈率的比較，在校正中心效應(yīng)后未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表7 術(shù)后1周治療總體有效率(校正中心效應(yīng))

2.4.4 術(shù)后一周兩組治愈率及治愈率差值的單側(cè)95%可信區(qū)間 根據(jù)有兩組治愈率差值的單側(cè)95%可信區(qū)間結(jié)果可以看出，按事先定義的-10%為非劣勢(shì)效界值，則從試驗(yàn)組與對(duì)照組治愈率差值的95%可信區(qū)間下限，-3.63＞-10%,可得出試驗(yàn)組非劣于對(duì)照組。

2.5 不良反應(yīng)及不良事件試驗(yàn)結(jié)果 本臨床試驗(yàn)研究中，試驗(yàn)組和對(duì)照組均未發(fā)生不良事件及不可預(yù)見(jiàn)不良事件，兩組安全性一致。

表8 術(shù)后1周兩組治愈率及職業(yè)率差值的單側(cè)95%可信區(qū)間

表9 兩組不良事件發(fā)生情況

3.討論

半導(dǎo)體激光在口腔軟組織治療中的優(yōu)勢(shì)，主要體現(xiàn)在微創(chuàng)、療效更好、術(shù)后組織愈合修復(fù)快、治療舒適、少量麻醉或者表面麻醉，有的不需麻醉；激光具有良好的促凝血作用，因而手術(shù)出血少，術(shù)中視野清晰，小的創(chuàng)口無(wú)需縫合[2-3]；術(shù)后感染概率低、絕大數(shù)情況下無(wú)需服用抗生素，患者滿意率高；激光輔助手術(shù)能縮短手術(shù)時(shí)間，簡(jiǎn)化手術(shù)步驟，孕婦、兒童、心血管疾病、肝腎功能不全等特殊患者也可以接受的激光治療。半導(dǎo)體激光作為一種進(jìn)展較快、成熟較早、應(yīng)用較廣的一類(lèi)激光，自20世紀(jì)90年代就已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用于口腔臨床，本研究選用以牙齦增生(牙齦瘤)及黏液腺囊腫為代表的口腔軟組織腫物切除的臨床試驗(yàn)研究[4-9]。

應(yīng)用于口腔黏膜外科手術(shù)的激光種類(lèi)繁多，由于不同激光所屬的波長(zhǎng)范圍不同，則作用原理不同，產(chǎn)生的作用效果也不盡相同，如波長(zhǎng)為10600nm的CO2激光屬于氣體激光，可產(chǎn)生直徑0.4-2.0nm的光束，光斑小、功率密度高、能量轉(zhuǎn)換率高，可對(duì)組織產(chǎn)生切割和氣化作用。Nd:YAG激光的波長(zhǎng)1064nm，是由摻釹釔鋁石榴石晶體組成的固體激光，應(yīng)用于口腔黏膜時(shí)，可進(jìn)行凝固和切除治療。波長(zhǎng)為2940nm的Er:YAG激光與波長(zhǎng)2780nm的Er，Cr:YSGG激光，兩者的波長(zhǎng)均處于水的吸收峰2950nm左右，因此對(duì)水的吸收率高，對(duì)周?chē)M織造成的熱損傷小，兩者均可應(yīng)用于軟硬組織的治療。本研究的半導(dǎo)體激光是一種軟組織激光，波長(zhǎng)在800-980nm之間，對(duì)水、黑色素以及血紅蛋白都有一定的吸收作用。其切割效率高，凝固作用好，因此廣泛應(yīng)用于口腔頜面外科的手術(shù)中。臨床中應(yīng)用激光治療口腔黏膜病變的病例很多，以往的臨床實(shí)踐表明：激光作用于口腔黏膜病變優(yōu)勢(shì)更明顯，以往通常僅通過(guò)臨床表現(xiàn)及宏觀觀察進(jìn)行評(píng)估，但全面、系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)研究相對(duì)較少[5-10]。

本試驗(yàn)通過(guò)研究半導(dǎo)體激光對(duì)牙齦組織增生病變及口腔粘膜黏液腺囊腫切除術(shù)后，激光切割效果、止血效果、一周后愈合有效率、安全性等情況。本臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)、開(kāi)放、平行對(duì)照的非劣效性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，共入組132例志愿受試者，其中試驗(yàn)組66例，完成66例；對(duì)照組66例，完成組66例。軟組織增生性疾病82例，試驗(yàn)組44例，對(duì)照組38例。FAS集和PP集顯示，治療后一周的愈合率總體有效率兩組均為100.00%，兩組的切割時(shí)間試驗(yàn)組10.55±0.97min，對(duì)照組12.21±10.73min，P＞0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。安全性方面，兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，安全性良好。結(jié)果顯示，Dental-980/7半導(dǎo)體激光治療儀治療口腔軟組織增生疾病的有效性和安全性和對(duì)照組產(chǎn)品一致。安全性分析中，臨床試驗(yàn)過(guò)程中均為發(fā)生不良事件。

本臨床研究中，利用Denlase-980/7半導(dǎo)體激光治療儀，通過(guò)激光對(duì)組織的氣化、切割、凝固、止血功能達(dá)到臨床治療目的。在本研究的病例選擇中，牙冠延長(zhǎng)、牙齦瘤、系帶切除，黏液腺囊腫等，都可屬于口腔軟組織腫物切除?？紤]半導(dǎo)體激光接觸組織后，產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)不同，切割特點(diǎn)不同。分為兩種：切割牙齦組織(牙齦瘤、牙齦增生等)和切割粘膜組織(血管瘤、粘液腺囊腫等)。

有研究報(bào)道，能量密度相同的條件下，改變脈沖激光的單次脈沖能量、脈沖頻率和脈寬，可引起不同的生物軟組織反應(yīng)[10,11]。本臨床試驗(yàn)研究中，試驗(yàn)組和對(duì)照組平均功率無(wú)顯著性差異，P＞0.05；功率和脈沖間隔兩組間具有差異，試驗(yàn)組功率高于對(duì)照組，但試驗(yàn)組脈沖間隔長(zhǎng)于對(duì)照組，故最終作用于在人體的平均功率相同。試驗(yàn)組中最高功率為7W，最低為1W。

在本臨床試驗(yàn)研究前，必需評(píng)估和考慮患者存在的風(fēng)險(xiǎn)因素；醫(yī)師必須完全了解病人的醫(yī)學(xué)病史。實(shí)際操作中必須注意在一般醫(yī)療狀況下可能引起的不良反應(yīng)。包括麻醉劑引起的局部和整體的過(guò)敏、心臟病、肺病、出血性疾病和免疫系統(tǒng)性疾病。還有一些對(duì)激光治療還不明確的禁忌癥：懷孕、起搏器等。光照性皮膚病患者和光敏感患者是不能被使用的。惡性腫瘤和癌前病變等要珍重考慮具體的治療情況[12]。

本臨床研究中，也存在一定的缺陷，例如：術(shù)后只有1周時(shí)間點(diǎn)評(píng)估愈合效果，還不夠系統(tǒng)。以手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)短和術(shù)中止血效果來(lái)評(píng)價(jià)少有片面。牙齦增生僅有臨床診斷，未有病理診斷。

本臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)對(duì)照的原則，試驗(yàn)組使用Denlase-980/7半導(dǎo)體激光治療儀；對(duì)照組使用Sirona Dental Systems GmbH激光治療機(jī)。對(duì)132例患者行口腔軟組織外科手術(shù)，取得了滿意的臨床療效。Denlase-980/7半導(dǎo)體激光治療儀具有較好的輸出能量、照射方式、切割效能、產(chǎn)熱小、疼痛少、止血凝固等作用，為患者及術(shù)者帶來(lái)極大的便利，具有廣泛的應(yīng)用前景。