3D打印定制式義齒注冊審評關(guān)注點*

李耀華 丁金聚 塔 娜 仉 琪

3D打印又稱增材制造(Additive Manufacturing，AM)，作為一種新興技術(shù)，在口腔、骨科等多個領(lǐng)域已從研究階段向臨床應(yīng)用階段快速發(fā)展[1-3]。在口腔領(lǐng)域，已廣泛應(yīng)用于制作定制式義齒，如金屬冠橋、可摘局部義齒金屬支架、樁核等[4]。定制式義齒傳統(tǒng)工序在取模、翻制等過程中易產(chǎn)生誤差，鑄造時易產(chǎn)生粘沙、縮孔、裂紋、冷隔等缺陷[5,6]。3D打印技術(shù)由于其數(shù)字化、精準化、個性化等特點，替代大量人工加工環(huán)節(jié)，降低誤差累積，有助于克服傳統(tǒng)工藝的不足。

但是，3D打印技術(shù)的研究尚處于起步階段，如何對3D打印定制式義齒上市前的安全有效性進行評價已成為產(chǎn)業(yè)發(fā)展亟需解決的問題之一。本文基于當前研究情況和認知，將從3D打印定制式義齒的原材料質(zhì)量控制、加工工藝研究、成品性能研究、生物相容性評價、臨床評價等注冊技術(shù)審評要點進行分析探討，以期為研究人員及下一步審評監(jiān)管政策制定提供參考。

1.原材料質(zhì)量控制

作為一種新型生產(chǎn)工藝，3D打印技術(shù)對生產(chǎn)原料的要求極其嚴格。原材料必須適用于3D打印工藝，滿足與打印制造設(shè)備相匹配的參數(shù)。3D打印要求金屬粉末原料應(yīng)具備純度高、球形度好、粒徑分布合理可控、氧氮含量低、有良好流動性等特點[7]。目前3D打印定制式義齒常見的金屬原材料有鈷鉻合金和鈦合金粉末，金屬粉末的特性和成形工藝參數(shù)對成形效果有很大影響。金屬粉末的關(guān)鍵性能指標主要包括化學成分、球形度、粒度及分布、粉末流動性等。除了考察金屬粉末的特性外，還應(yīng)檢測3D打印金屬試樣的關(guān)鍵性能指標，如密度、表面粗糙度、耐腐蝕性、抗晦暗、線脹系數(shù)、拉伸性能、彎曲性能、翹曲變形、夾雜物和孔隙率等。原材料應(yīng)取得醫(yī)療器械注冊證，應(yīng)提供檢測報告證明其關(guān)鍵性能指標符合相關(guān)行業(yè)標準、技術(shù)審查指導(dǎo)原則的要求，應(yīng)提供生物學試驗報告證明其生物相容性可接受。麥淑珍[8]研究發(fā)現(xiàn)粉末反復(fù)使用夾雜飛濺顆粒,會降低成型件拉伸性能。對于3D打印金屬原材料的重復(fù)循環(huán)使用，應(yīng)開展金屬原材料重復(fù)使用打印件力學性能影響的研究，根據(jù)驗證情況合理確定原材料重復(fù)使用次數(shù)。

2.加工工藝研究

現(xiàn)有的3D打印技術(shù)主要有：電子束熔化成型(EBM)、選擇性激光熔化成型(SLM)、選擇性激光燒結(jié)(SLS)、直接金屬激光燒結(jié)(DMLS)、熔融層積成型(FDM)、激光熔敷技術(shù)(LENS)、立體平板印刷技術(shù)(SLA)、三維噴印(3DP)、DLP激光成型技術(shù)、UV紫外線成型技術(shù)、LOM分層實體制造技術(shù)等[3]。目前3D打印定制式義齒應(yīng)用最廣的是選擇性激光熔化成型(Selective Laser Melting，SLM)技術(shù)[9]。SLM技術(shù)基于離散-疊加成形原理，在惰性氣體保護的環(huán)境下，采用激光作為熱源，按照系統(tǒng)設(shè)計所生成的掃描路徑控制激光束照射到預(yù)先鋪好的粉末材料上，以實現(xiàn)快速熔化成型，接著平臺下移，再次鋪粉熔化，循環(huán)往復(fù)，直至整體成型。

傳統(tǒng)工藝流程一般為：首先醫(yī)生選用口腔印模材料在患者口內(nèi)取模；然后用口內(nèi)模型，進行石膏倒模；義齒加工企業(yè)拿到石膏模型后，制作出蠟型，隨后進行翻模鑄造；鑄造完成后，再進行噴砂、拋光、上瓷，完成樣品[10]。

3D打印定制式義齒制作流程一般為：首先醫(yī)生運用口內(nèi)掃描儀對患者口腔進行掃描，或企業(yè)收到石膏模型后對模型進行掃描，獲得牙齒表面三維圖像；在軟件上對三維圖像模型進行義齒設(shè)計，設(shè)計完成經(jīng)醫(yī)生確認后，發(fā)送數(shù)據(jù)到3D打印機進行三維打印；打印完成后進行熱處理、噴砂、上瓷，完成樣品。

2.1 口內(nèi)掃描及圖像處理 每個患者的口腔結(jié)構(gòu)均不相同，首先需要關(guān)注患者的口內(nèi)掃描數(shù)據(jù)[11]，保證數(shù)據(jù)模型為正常的咬合匹配關(guān)系，以防止應(yīng)力集中，避免產(chǎn)生裂縫、松動等現(xiàn)象?；颊哂跋駭?shù)據(jù)采集是3D打印技術(shù)的輸入文件，在體系和檢驗檢測中屬于制造商不可控制部分，但成品的適合性與其密切相關(guān)，制造商應(yīng)對此做出要求，以保證輸入的準確性。

產(chǎn)品設(shè)計環(huán)節(jié)是接收數(shù)據(jù)后，對預(yù)制造產(chǎn)品進行軟件和工序上的設(shè)計，是整個工藝的重要環(huán)節(jié)。軟件的兼容性、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換的正確性和完整性對此均有影響。

2.2 SLM成形工藝研究 3D打印設(shè)備的可靠性和參數(shù)設(shè)置直接關(guān)系成品的質(zhì)量，復(fù)雜的控制軟件和眾多的參數(shù)是保證目標產(chǎn)品性能需求的關(guān)鍵。以SLM技術(shù)為例，主要包括激光功率、掃描速度、掃描間距、鋪粉厚度等關(guān)鍵因素。目前，多名學者運用鈷鉻合金粉末、鈦合金粉末進行了SLM成形工藝研究。據(jù)統(tǒng)計，多數(shù)情況下激光功率(P)在100-200W之間，掃描速度(v)在400-600mm/s之間，掃描間距(d)在0.06-0.08mm之間，鋪粉厚度(h)在0.02-0.04mm之間。不同3D打印設(shè)備的激光功率不同，則掃描速度、掃描間距、鋪粉厚度都將隨之調(diào)整，以期達到一個恰當?shù)捏w能量密度。最佳工藝參數(shù)的確定與所用原材料的種類和特性、3D打印設(shè)備、目標產(chǎn)品的性能需求均相關(guān)。張升[12]研究發(fā)現(xiàn)平均粒徑70μm左右的Ti6A14V合金粉末，其成形窗口小，粉末完全熔化所需激光功率閾值為80W，當激光掃描速度超過300mm/s時，部分較大的粉末顆粒便不能完全熔化，確定最優(yōu)工藝參數(shù)為(P=126W，v=300mm/s，d=0.06mm，h=0.035mm)；平均粒徑為20μm左右的Co-Cr合金具有較寬的成形工藝窗口，激光功率在80-120W，掃描速度在300-500mm/s的范圍內(nèi)，任意激光功率和掃描速度匹配都可以成形出質(zhì)量良好的熔覆道，其最適掃描間距為0.04mm。由此可見，制造商應(yīng)針對原材料、設(shè)備進行研究，以得到最佳工藝參數(shù)。

2.3 3D打印后處理工藝 3D打印定制式義齒的后處理工藝一般包含熱處理、打磨、噴砂等。許建波等[13]研究發(fā)現(xiàn)熱處理能提高鈷鉻合金試樣的強度和耐腐蝕性，但韌性有所降低。張格[14]研究對比鈷鉻合金熱處理前后的拉伸性能，延伸率提高了約20%。張升[12]研究發(fā)現(xiàn)SLM成形的Co-Cr合金烤瓷熔覆修復(fù)體表面經(jīng)打磨+噴砂處理后其金瓷結(jié)合強度(49.23MPa)明顯高于只打磨(40.27MPa)或只噴砂(39.47MPa)的表面處理方式，主要是因為表面經(jīng)打磨+噴砂處理后，一方面減少了氣孔等缺陷的產(chǎn)生，另一方面仍然保留了SLM制件的表面特征，從而為增強金瓷結(jié)合力提供了很好的機械鎖合力。喻茜茜[15]研究發(fā)現(xiàn)不同顆粒和不同壓強對SLM鈷鉻合金剪切強度的大小有交互作用，在0.4MPa、100μm的Al2O3顆粒噴砂后，金瓷結(jié)合強度最大。制造商應(yīng)對后處理工藝的選擇和參數(shù)設(shè)置進行驗證。

3.成品性能研究

3D打印定制式義齒除了滿足義齒的一般性能要求外，還應(yīng)關(guān)注與終產(chǎn)品同批生產(chǎn)的標準樣品的硬度、耐腐蝕性、抗晦暗、夾雜物和孔隙率等性能的檢測和評價，以確保終產(chǎn)品的安全有效性。于海等[16]研究發(fā)現(xiàn)純鈦卡環(huán)斷裂循環(huán)次數(shù)SLM組大于傳統(tǒng)鑄造組(P＜0.05)，SLM技術(shù)制作的卡環(huán)相比傳統(tǒng)失蠟鑄造法制作的卡環(huán)具有更為優(yōu)異的抗疲勞性。陳克南[17]研究發(fā)現(xiàn)純鈦全冠SLM組邊緣間隙小于鑄造組，SLM純鈦單冠的邊緣適合性優(yōu)于鑄造組，SLM純鈦與Noritake Ti22瓷粉的金瓷結(jié)合強度(35.19±2.77MPa)與鑄造純鈦無明顯差別(36.73±1.40MPa)。

張升[12]研究發(fā)現(xiàn)SLM成形的Co-Cr合金室溫拉伸性能表現(xiàn)出了各向異性，水平方向上的屈服強度為1142Mpa，抗拉強度為1465MPa，延伸率為7.6%；而垂直方向上屈服強度為1002MPa，抗拉強度為1428MPa，延伸率為10.5%。Chen等[18]采用SLM技術(shù)制備Ti6Al4V塊體樣品，結(jié)果表明SLM鈦合金板在Y平面和Z平面具有最好的耐生物腐蝕性，優(yōu)于X平面樣品，也優(yōu)于商業(yè)軋制鈦合金板。因此，3D打印產(chǎn)品的一大特性是其性能的各向異性，尤其是其力學性能，制造過程中不同的取向可能影響材料的力學性能，因此在設(shè)計以及驗證過程中應(yīng)予以充分研究。

4.生物相容性評價

應(yīng)參照YY/T 0268《牙科學口腔醫(yī)療器械生物學評價第1單元：評價與試驗》、GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價第1部分風險管理過程中的評價與試驗》，開展定制式義齒產(chǎn)品的生物相容性評價，必要時結(jié)合產(chǎn)品與人體接觸的性質(zhì)、時間進行相應(yīng)的生物學試驗。對于傳統(tǒng)工藝的定制式義齒，主要原材料具備醫(yī)療器械注冊證，原材料已經(jīng)評價其生物相容性可接受，則義齒成品一般可以豁免生物學試驗。目前3D打印工藝研究還處于臨床應(yīng)用起步階段，原材料和產(chǎn)品生物學相關(guān)數(shù)據(jù)較少，其生物相容性評價中影響因素應(yīng)結(jié)合原材料研究數(shù)據(jù)、加工工藝可能引入的風險以及臨床應(yīng)用情況進行綜合考量。

現(xiàn)已有研究發(fā)現(xiàn)，3D打印的鎳鉻、鈷鉻、鈦合金試件及鑄造鎳鉻、鈷鉻、純鈦金屬試件，與陰性對照組相比都無明顯細胞毒性，均在臨床應(yīng)用的允許范圍內(nèi)，符合牙科金屬材料體外細胞毒性要求[19]。選取Ti-6Al-4V、Ti-6Al-7Nb兩種不同的鈦合金作為鑄造原材料，以3D打印技術(shù)鑄造出同樣規(guī)格的三種實驗標準片。三組細胞的生長狀態(tài)均良好，實驗組與空白對照組相比，細胞形態(tài)無顯著區(qū)別[20]。SLM打印鈷鉻、鈦合金試件及鑄造鈷鉻、純鈦試件細胞毒性評分均為1。各組金屬試件植入SD大鼠體內(nèi)后，均引起組織輕度炎癥反應(yīng)，纖維膜厚度增加，但打印與鑄造試件間無顯著性差異[21]。3D打印鈷鉻合金對小鼠成纖維細胞L929的生物相容性優(yōu)于進口鑄造鈷鉻合金和國產(chǎn)鑄造鈷鉻合金[22]。Tan等[23]通過SLM和EBM方法制造Ti6Al4V支架，通過體外和體內(nèi)研究評價其生物相容性，提出金屬3D打印在生物醫(yī)學領(lǐng)域具有極高的潛力。Yang等[24]通過激光束熔化3D打印技術(shù)制造3種孔徑的多孔Ti6Al4V植入物模型，結(jié)果表明樣品在細胞生長、遷移和黏附方面表現(xiàn)出很好的生物相容性。

5.臨床評價

傳統(tǒng)的定制式義齒已納入了免于臨床試驗?zāi)夸洠?D打印定制式義齒在原材料、生產(chǎn)工藝上與傳統(tǒng)義齒相比有著顯著差異，應(yīng)針對差異性進行研究，以證明其差異性不會對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響。同時，可按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行臨床評價，考慮同類產(chǎn)品使用后的不良事件監(jiān)測數(shù)據(jù)等方面來評價臨床使用風險。

現(xiàn)已有研究發(fā)現(xiàn)，SLM鈷鉻合金烤瓷冠與常規(guī)鈷鉻合金烤瓷冠修復(fù)后3個月，兩組在牙周指標和炎癥因子方面較修復(fù)前無明顯變化，修復(fù)后6個月，常規(guī)鈷鉻合金烤瓷冠白細胞介素10較修復(fù)前顯著增加，認為SLM鈷鉻合金烤瓷冠較常規(guī)鈷鉻合金烤瓷冠對牙周組織影響更小[25]。在模擬含氟口腔環(huán)境中，SLM技術(shù)制作的鈷鉻合金與傳統(tǒng)鑄造方式加工的鈷鉻合金具有相似的耐腐蝕性能，能夠滿足臨床要求[26,27]。電化學腐蝕結(jié)果顯示在溫度為37℃，pH值為6.8的人工唾液中，SLM成形的CoCrMoW合金耐腐蝕性能優(yōu)于鑄造件[28]。

6.當前存在的問題與展望

目前，3D打印定制式義齒的制備方面獲得了較大的研究進展與成就。然而，這項技術(shù)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域還處于起步階段，要實現(xiàn)這項技術(shù)在臨床上的大規(guī)模應(yīng)用還存在諸多挑戰(zhàn)。原材料、信息和控制技術(shù)的條件限制是3D打印發(fā)展的難點。而現(xiàn)在適合制作義齒的一些金屬、高分子和陶瓷材料不能處理成適合3D打印的理想顆粒大??；如何清除孔隙中殘留粉末，是否會有殘留毒性有待研究[29]；3D打印所需要的配套軟件還需進一步優(yōu)化。再者，3D打印設(shè)備昂貴、打印材料來源單一、日常維護費用高，這都限制了3D打印產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展與推廣。

但3D打印作為一項具有開創(chuàng)性意義的新興技術(shù)，其在醫(yī)療領(lǐng)域應(yīng)用的發(fā)展前景是毋庸置疑的，并得到了各國的高度重視[30]。國際標準化組織增材制造技術(shù)委員會(ISO/TC261)和美國材料與試驗協(xié)會(ASTM F42)致力于增材制造標準化研究。2017年12月5日，美國FDA正式發(fā)布的Technical Considerations Additive For Manufactured Devices(FDA指南草案-增材制造醫(yī)療器械的技術(shù)考量)，詳細地說明了應(yīng)用3D打印技術(shù)制造醫(yī)療器械應(yīng)該考慮到的風險和要求。2017年12月，中國食品藥品檢定研究院成立醫(yī)用增材制造標準工作組，展開對醫(yī)用增材制造技術(shù)的標準化研究和行業(yè)標準的制定計劃。

總的來說，3D打印技術(shù)相關(guān)的法規(guī)、標準正在研究制定的過程中，有待進一步完善。本文旨在通過3D打印定制式義齒技術(shù)審評關(guān)注點的研究，為下一步繼續(xù)深入探索細化各環(huán)節(jié)的要求提供參考，以期為相關(guān)人員提供建議和啟示。