HBsAg陽性母親服用替比夫定阻斷HBV母嬰傳播療效的Meta分析

溫海秀 張興 高淑紅 師先鋒

【摘要】 目的：采用Meta分析的方法綜合系統(tǒng)地評(píng)價(jià)HBsAg陽性母親服用替比夫定阻斷HBV母嬰傳播的療效。方法：通過檢索CNKI、萬方、Pubmed、CBM等數(shù)據(jù)庫收集相關(guān)文獻(xiàn)，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：納入13篇文獻(xiàn)研究，替比夫定組孕婦共1 003例，對(duì)照組孕婦共1 060例。Meta分析結(jié)果顯示，替比夫定組孕婦分娩前HBV DNA水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;替比夫定組出生不同時(shí)間的嬰兒HBsAg陽性率及HBV DNA陽性率均低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：Meta分析結(jié)果顯示，替比夫定可以有效地阻斷HBV母嬰傳播。

【關(guān)鍵詞】 替比夫定 母嬰傳播 Meta分析

Meta Analysis of the Effect of Telbivudine Treatment on Blocking Mother-to-child Transmission of HBV in HBsAg Positive Mothers/WEN Haixiu， ZHANG Xing， GAO Shuhong， SHI Xianfeng. //Medical Innovation of China， 2020， 17（03）： 166-172

[Abstract] Objective： To evaluate the effect of Telbivudine treatment on blocking mother-to-child transmission of HBV in HBsAg positive mothers by Meta analysis. Method： Literatures were retrieved from CNKI， Wanfang， Pubmed， CBM databases， and so on. Rev Man 5.3 was adopted to carry out Meta analysis. Result： Finally， 13 articles were included in the study. There were 1 003 pregnant women in the Telbivudine group and 1 060 pregnant women in the control group. The results of Meta analysis showed that the HBV DNA level of pregnant women in Telbivudine group was significantly lower than that of control group before delivery， the difference was statistically significant （P<0.01）; the HBsAg positive rate and HBV DNA positive rate in the Telbivudine group were lower than those in the control group at different time after birth， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The results of Meta analysis showed that Telbivudine could effectively block mother-to-child transmission of HBV.

[Key words] Telbivudine Mother-to-child transmission Meta analysis

First-authors address： Statistics Teaching and Research Department in Fenyang College of Shanxi Medical University， Fenyang 032200， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.03.042

乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球的公共衛(wèi)生問題，我國是HBV感染高流行區(qū)。母嬰傳播是保持HBV感染率較高的主要原因之一，現(xiàn)階段我國育齡婦女的HBV感染率為3.87～9.98[1]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，90%嬰兒期感染長期發(fā)展可以成為慢性感染，約25%可進(jìn)一步發(fā)展為肝細(xì)胞癌與肝硬化等疾病[2]。如何阻斷HBV母嬰傳播成為大家關(guān)注的焦點(diǎn)。目前國內(nèi)外很多研究報(bào)道，服用替比夫定可以有效降低HBV母嬰傳播[3-4]。本研究通過采用Meta分析對(duì)HBsAg陽性母親服用替比夫定阻斷母嬰傳播的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為臨床用藥提供有力的依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過檢索CNKI、萬方、Pubmed、CBM等數(shù)據(jù)庫收集相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為2011年1月-2019年3月。中文檢索詞：替比夫定、乙型肝炎、垂直傳播、圍生期傳播、宮內(nèi)感染和母嬰傳播等。英文檢索詞：telbivudine、pregnant woman、chronic hepatitis B、HBV、pregnancy、vertical transmission、perinatal transmission、intrauterine infection等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）;研究對(duì)象為HBsAg陽性母親及其所生嬰兒;試驗(yàn)組HBsAg陽性孕婦服用替比夫定，對(duì)照組孕婦不使用任何抗病毒藥物;所生嬰兒給予乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白（HBIG）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)感染HIV、HCV、HDV者及其他肝病或肝癌患者;先兆流產(chǎn)史;合并其他嚴(yán)重疾病病史。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 分娩前兩組孕婦HBV DNA水平;嬰兒出生時(shí)HBsAg陽性率;嬰兒6月齡HBsAg陽性率;嬰兒12月齡HBsAg陽性率;嬰兒出生時(shí)HBV DNA陽性率;嬰兒6月齡HBV DNA陽性率;嬰兒12月齡HBV DNA陽性率。

1.5 數(shù)據(jù)提取 采用統(tǒng)一表格提取最終納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)，由兩名評(píng)價(jià)者交叉核對(duì)。

1.6 納入試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Jadad評(píng)分法，主要按隨機(jī)分組情況、盲法、失訪與退出來進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)的Jadad評(píng)分為l～5分，其中1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager（Rev Man）5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，匯總納入文獻(xiàn)，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，若I2>50%，P≤0.1，說明納入研究間存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)合并效應(yīng)量進(jìn)行估計(jì)，反之研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量的估計(jì)。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，計(jì)量資料則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 最初檢索文獻(xiàn)共169篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)33篇，剩余136篇，進(jìn)一步閱讀全文，并根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)13篇[5-17]。共含2 063例HBsAg陽性孕婦，嬰兒2 077例;其中替比夫定組HBsAg陽性孕婦1 003例、嬰兒1 012例，對(duì)照組HBsAg陽性孕婦1 060例、嬰兒1 065例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)納入試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，有9篇文獻(xiàn)得2分，4篇得3分，具體的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)得分見表2。

2.3 結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 兩組孕婦分娩前HBV DNA水平比較 有11篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組孕婦分娩前HBV DNA水平，各研究間有重度異質(zhì)性（I2=99%，P<0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，替比夫定組孕婦分娩前HBV DNA水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.87，95%CI（-3.45，-2.28），P<0.000 01]，見圖1。

2.3.2 兩組嬰兒出生后不同時(shí)間HBsAg陽性率比較 （1）嬰兒出生時(shí)HBsAg陽性率的比較：有10篇文獻(xiàn)報(bào)道了嬰兒出生時(shí)HBsAg陽性率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=64%，P=0.003），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，替比夫定組孕婦所生嬰兒HBsAg陽性率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.65，95%CI（0.46，0.91），P=0.01]，見圖2。（2）嬰兒6月齡HBsAg陽性率的比較：有9篇文獻(xiàn)報(bào)道了嬰兒6月齡HBsAg陽性率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=62%，P=0.007），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，替比夫定組孕婦所生嬰兒6月齡HBsAg陽性率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.19，95%CI（0.07，0.52），P=0.001]，見圖3。（3）嬰兒12月齡HBsAg陽性率的比較：有6篇文獻(xiàn)報(bào)道了嬰兒12月齡HBsAg陽性率，各研究間無異質(zhì)性（I2=0，P=0.85），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，替比夫定組孕婦所生嬰兒12月齡HBsAg陽性率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.20，95%CI（0.11，0.37），P<0.000 01]，見圖4。

2.3.3 兩組嬰兒出生后不同時(shí)間HBV DNA陽性率的比較 （1）嬰兒出生時(shí)HBV DNA陽性率的比較：有7篇文獻(xiàn)報(bào)道了嬰兒出生時(shí)HBsAg陽性率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=63%，P=0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，替比夫定組孕婦所生嬰兒HBV DNA陽性率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.23，95%CI（0.08，0.63），P=0.004]，見圖5。（2）嬰兒6月齡HBV DNA陽性率的比較：有5篇文獻(xiàn)報(bào)道了嬰兒6月齡HBV DNA陽性率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=52%，P=0.08），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，替比夫定組孕婦所生的嬰兒6月齡HBV DNA陽性率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.22，95%CI（0.06，0.81），P=0.02]，見圖6。（3）嬰兒12月齡HBV DNA陽性率的比較：有3篇文獻(xiàn)報(bào)道了嬰兒12月齡HBV DNA陽性率，各研究間無異質(zhì)性（I2=0，P=0.87），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，替比夫定組孕婦所生的嬰兒12月齡HBV DNA陽性率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.12，95%CI（0.03，0.43），P=0.001]，見圖7。

2.4 發(fā)表偏倚 關(guān)于兩組孕婦分娩時(shí)HBV DNA水平的比較，有11篇文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行了研究，可做漏斗圖進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，其漏斗圖基本不對(duì)稱，提示所納入的文獻(xiàn)存在潛在發(fā)表偏倚，見圖8。對(duì)嬰兒的6項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行繪制漏斗圖時(shí)，以各研究的RR值為橫坐標(biāo)，RR對(duì)數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤（logRR）的倒數(shù)為縱坐標(biāo)，研究結(jié)果在中心線兩側(cè)分布較不均勻，說明納入的分析相關(guān)文獻(xiàn)可能存在一定的發(fā)表偏倚（見圖9、10）。

3 討論

HBV感染是全球性的公共衛(wèi)生問題，WHO估計(jì)全球約有2.4億HBV慢性感染者，每年大約有78萬人死于乙型肝炎感染[18]。我國是HBV感染的高流行區(qū)，母嬰傳播是維持HBV高感染率的主要原因，如何對(duì)HBV母嬰傳播進(jìn)行阻斷已成為諸多專家關(guān)注的焦點(diǎn)[19]。本研究通過Meta分析評(píng)價(jià)兩組HBsAg孕婦服用替比夫定后分娩前HBV DNA水平及出生不同時(shí)間的嬰兒HBsAg陽性率及HBV DNA陽性率，進(jìn)一步探討替比夫定阻斷HBV母嬰傳播的療效。

通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，替比夫定組孕婦分娩前HBV DNA水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），說明替比夫定可以有效降低HBV母親體內(nèi)HBV DNA水平。替比夫定組出生不同時(shí)間的嬰兒HBsAg陽性率及HBV DNA陽性率均低于對(duì)照組（P<0.05），由此可證實(shí)孕晚期使用替比夫定抗病毒治療會(huì)抑制孕婦HBV 復(fù)制，降低孕婦血清HBV DNA定量，從而降低HBV宮內(nèi)感染率，減少HBV的母嬰傳播。

但本研究存在一些缺陷：漏斗圖顯示不對(duì)稱，可能存在一定的發(fā)表偏倚;納入研究沒有報(bào)告分析所需要的全部數(shù)據(jù)信息，可能產(chǎn)生報(bào)告偏倚，因此需要大量高質(zhì)量的研究來證實(shí)這一結(jié)論。

綜上所述，HBsAg陽性的母親孕晚期使用替比夫定抗病毒治療聯(lián)合新生兒主被動(dòng)雙重免疫能減少HBV母嬰傳播的發(fā)生率。

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（收稿日期：2019-07-24） （本文編輯：董悅）