中醫(yī)外治法干預(yù)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎白細(xì)胞介素的研究進(jìn)展

李梅 王燕 鄺麗娟

【摘 要】 通過檢索中醫(yī)外治法治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的最新文獻(xiàn)，對(duì)其進(jìn)行篩選、分類，概括總結(jié)近年來(lái)中醫(yī)外治法治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展及與白細(xì)胞介素的關(guān)系。血清白細(xì)胞介素在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，眾多中醫(yī)外治法通過調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素水平，達(dá)到控制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的目的。

【關(guān)鍵詞】 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎;急性;中醫(yī)外治法;白細(xì)胞介素;綜述

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由于嘌呤代謝紊亂，血尿酸（BUA）增高，尿酸鹽結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)及其周圍組織所致的特征性關(guān)節(jié)炎癥[1]。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（acute gouty arthritis，AGA）是原發(fā)性痛風(fēng)最常見的首發(fā)癥狀，好發(fā)于下肢關(guān)節(jié)，起病急驟，迅速出現(xiàn)關(guān)節(jié)及周圍軟組織明顯的紅腫熱痛。AGA反復(fù)發(fā)作，最終可導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能損害，嚴(yán)重者引發(fā)痛風(fēng)性腎病，給患者及社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，尋求安全有效的治療方法尤為重要。目前，臨床上用于控制AGA發(fā)作的西藥有秋水仙堿、非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素[2]，雖然起效迅速，但有消化系統(tǒng)損害、心血管風(fēng)險(xiǎn)、藥疹、肝腎毒性等風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。中醫(yī)藥治療本病具有安全有效、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)。通過查閱文獻(xiàn)資料，本文對(duì)近年來(lái)中醫(yī)外治法治療AGA的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，同時(shí)探討中醫(yī)外治法對(duì)AGA患者血清白細(xì)胞介素（IL）的影響，為中醫(yī)藥治療AGA提供可靠的理論依據(jù)。

1 IL與AGA的關(guān)系

痛風(fēng)的主要生化基礎(chǔ)為高尿酸血癥（HUA）[1]，AGA的特征是產(chǎn)生各種促炎細(xì)胞因子[IL-1β、IL-8和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等]及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，其中，IL-1β、IL-6及IL-8被認(rèn)為是AGA發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵的細(xì)胞因子[3-5]。ZAMUDIO等[6]研究結(jié)果證實(shí)，尿酸鹽晶體誘導(dǎo)的吞噬作用使得IL-1β、IL-6、IL-8等分泌增加，觸發(fā)滑膜細(xì)胞的炎癥狀態(tài)，促進(jìn)AGA的進(jìn)展。ZENG等[7]研究顯示，AGA患者外周血中IL-1β、IL-6和TNF-α水平明顯高于健康對(duì)照組，而非AGA組的抗炎因子IL-10、IL-37和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）水平高于AGA組。

1.1 IL-1β、IL-6 IL-1β是經(jīng)典的促炎因子。李玲琴等[8]研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者血漿IL-1β濃度在急性期明顯升高，并與外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、BUA和紅細(xì)胞沉降率（ESR）水平呈顯著正相關(guān)。已有研究證實(shí)，下調(diào)IL-1β蛋白的產(chǎn)生可作為治療AGA的有效方法[9]。IL-6主要由單核巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。INOKUCHI等[10]研究結(jié)果提示，AGA發(fā)作時(shí)，血漿IL-6和C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平與炎癥呈正相關(guān)。錢凱等[11]臨床研究提示，血清L-1β、IL-6水平可作為痛風(fēng)患者活動(dòng)程度的標(biāo)志物。

1.2 IL-8、IL-10 IL-8主要來(lái)源于巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞。CHEN等[12]研究證實(shí)，IL-8誘導(dǎo)吞噬的作用，可導(dǎo)致進(jìn)一步的嗜中性粒細(xì)胞募集和AGA發(fā)生。同樣，KIENHORST等[13]研究也證實(shí)，與健康者和其他炎癥性疾病患者（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥和皮膚炎）相比，AGA患者循環(huán)中的IL-8水平顯著升高。IL-10是一種多功能的炎癥與免疫抑制因子。CHEN等[14]研究發(fā)現(xiàn)，IL-10增加可誘導(dǎo)AGA的自然緩解。BROEREN等[15]研究表明，IL-10可減少關(guān)節(jié)炎癥中IL-1β和IL-6的釋放，對(duì)關(guān)節(jié)軟骨具有保護(hù)作用。此外，JEONG等[16]研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)滑液產(chǎn)生的IL-10含量明顯高于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，更有利于癥狀的改善。

2 中醫(yī)外治法

2.1 外 敷 成文廣[17]用雙柏散蜜（由生大黃、側(cè)柏葉、澤蘭、薄荷等組成）外敷患處治療AGA，7 d后患者血清中IL-1、IL-8水平較治療前顯著下降。董瑋等[18]用滇重樓巴布劑外敷患處，結(jié)果下調(diào)了AGA大鼠血清中IL-1β水平，大鼠關(guān)節(jié)腫脹也明顯減輕，說明該藥可通過降低炎性因子IL-1β水平，有效緩解AGA癥狀。于靜等[19]用痹腫消散（由黃柏、蒼術(shù)、蒲公英、冰片等組成）外敷治療AGA大鼠，24 h后大鼠血清IL-1、TNF-α、IL-6、IL-8水平較模型組明顯降低，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，提示痹腫消散可有效降低上述炎癥因子，改善關(guān)節(jié)炎癥。AGA病機(jī)以先天不足，肝腎虧虛為本，后天飲食勞倦不當(dāng)、濕熱、痰濁、瘀毒閉阻為標(biāo)。上述中藥多具有抗炎鎮(zhèn)痛、抑菌、控制關(guān)節(jié)腫痛、通利二便、保護(hù)腎功能等作用，且外敷用藥量較大，可有效起到清熱祛濕、活血通絡(luò)、消腫止痛的作用，從而有效改善關(guān)節(jié)炎癥。

2.2 中藥熏洗 林伯龍[20]臨床研究發(fā)現(xiàn)，口服西藥聯(lián)合四妙散加減（由蒼術(shù)、黃柏、薏苡仁、牛膝、土茯苓、金銀花、赤芍等組成）熏洗患處治療，可明顯下調(diào)AGA患者IL-6、TNF-α水平，療效優(yōu)于對(duì)照組。蘇攀[21]研究提示，苦參黃柏湯（由紫草、雞血藤、刺蒺藜、五加皮等組成）熏洗治療可促進(jìn)AGA患者CRP、ESR及BUA水平的下降，踝-后足功能評(píng)分（AOFAS評(píng)分）的改善也優(yōu)于西藥組。楊會(huì)軍等[22]分析發(fā)現(xiàn)，黃柏、金銀花、虎杖、牡丹皮、燈盞花、秦皮等100多種中藥的主要成分黃酮類、生物堿類及皂苷類等，可通過抑制IL-1β、IL-6、IL-8等炎癥因子的釋放及其信號(hào)通路的傳導(dǎo)而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。AGA治療方藥多為寒涼之品，某些中藥內(nèi)服有一定的不良反應(yīng)，不宜過量;而中藥外用可有效避免消化道等不良反應(yīng)，熏洗法提高了藥物的滲透率，有利于藥物到達(dá)病灶，提高療效。

2.3 針灸治療

2.3.1 針刺療法 針刺療法具有明顯的疏通經(jīng)絡(luò)、補(bǔ)虛瀉實(shí)、調(diào)補(bǔ)陰陽(yáng)等功效。許娜[23]取AGA家兔模型雙側(cè)后腿足三里、陰陵泉、三陰交穴位，采用赤鳳迎源針法進(jìn)行治療，每日1次。結(jié)果7 d后，針刺組關(guān)節(jié)滑液IL-1β、TNF-α水平均明顯低于模型組，且針刺組在關(guān)節(jié)紅腫熱痛、精神、步態(tài)等方面的改善程度優(yōu)于西藥組。汪嬌[24]對(duì)AGA患者局部阿是穴進(jìn)行梅花針叩刺治療，結(jié)果治療后患者血清IL-18的含量明顯低于對(duì)照組。孫軍剛等[25]對(duì)35例AGA患者進(jìn)行挑刺治療，以患處阿是穴為中心，進(jìn)行散在、間隔挑刺治療，結(jié)果3 d后，患者血清IL-2、IL-8及TNF-α水平明顯降低，與另外35例秋水仙堿組療效相當(dāng)，視覺模擬評(píng)分法評(píng)分、BUA指標(biāo)也得到了明顯改善。AGA多以濕熱蘊(yùn)結(jié)為主，根據(jù)補(bǔ)虛瀉實(shí)的治療原則、針腧穴的分經(jīng)主治規(guī)律及近治作用，AGA的治療選穴以足三陰經(jīng)為主，配伍病灶阿是穴，起到良好的健脾補(bǔ)腎、通經(jīng)活絡(luò)、清熱化濕的功效。

2.3.2 火針 謝麗琴等[26]用火針對(duì)AGA大鼠進(jìn)行治療，主穴取患肢病癥處，配伍行間、內(nèi)庭、曲池、合谷、陽(yáng)陵泉等穴位，每日1次。結(jié)果3 d后，大鼠鏡下關(guān)節(jié)滑膜炎細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減輕;治療7 d后，IL-1β水平明顯降低，療效與西藥組相當(dāng)。孫霞[27]的動(dòng)物研究結(jié)果顯示，造模后AGA大鼠模型關(guān)節(jié)滑膜中IL-1β、IL-6和TNF-α水平明顯升高，選取腫脹最高點(diǎn)處進(jìn)行火針治療，結(jié)果3 d后上述指標(biāo)較模型組明顯降低。王春秋[28]選取AGA大鼠模型踝關(guān)節(jié)腫脹最高處進(jìn)行火針治療，結(jié)果3 d后，大鼠關(guān)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）水平明顯降低，其機(jī)制可能與下調(diào)IL-1β和TNF-α水平相關(guān)?；疳樉哂小耙龤狻焙汀鞍l(fā)散”之功，可調(diào)暢氣機(jī)、引邪外出，能迅速改善局部組織水腫、滲出，從而有效改善關(guān)節(jié)紅腫熱痛等癥狀。

2.3.3 電針 邱麗等[29]研究發(fā)現(xiàn)，電針療法可明顯降低AGA大鼠IL-1β mRNA的表達(dá)水平，與秋水仙堿組療效相當(dāng)。李躍兵等[30]對(duì)40只大鼠進(jìn)行臨床研究，造模后大鼠滑膜中TNF-α、IL-8蛋白和基因表達(dá)顯著升高。電針組采用平補(bǔ)平瀉法直刺患肢足三里、三陰交，以疎密波進(jìn)行治療。結(jié)果2周后，大鼠TNF-α mRNA和IL-8 mRNA的表達(dá)水平顯著降低，且TNF-α mRNA水平改善明顯優(yōu)于西藥組，證實(shí)了電針能夠抑制AGA大鼠炎性因子及蛋白水平，發(fā)揮抗炎作用。張超男等[31]研究也證實(shí)，造模后AGA大鼠關(guān)節(jié)液TNF-α和IL-1β水平顯著升高。電針組選取患側(cè)三陰交、解溪和昆侖進(jìn)行電針治療。結(jié)果電針組和西藥組TNF-α、IL-1β含量明顯降低，關(guān)節(jié)功能障礙指數(shù)也明顯改善。電針療法刺激性強(qiáng)、作用面積大、療效迅速，可調(diào)暢氣血，有效改善血液循環(huán)，減輕病變關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)。

2.3.4 刺血療法 呂凱露等[32]研究提示，在AGA大鼠患肢的昆侖穴行點(diǎn)刺放血治療后，其踝關(guān)節(jié)IL-10 mRNA的相對(duì)表達(dá)量升高，關(guān)節(jié)腫脹明顯改善，療效與西藥組相當(dāng)，提示刺血療法可能通過促進(jìn)局部IL-10的表達(dá)，促進(jìn)炎癥緩解。陳新華等[33]對(duì)AGA模型大鼠患肢足三里、陰陵泉進(jìn)行刺血治療，治療后大鼠IL-1、IL-4、IL-10及TNF-α蛋白表達(dá)得到了明顯改善，關(guān)節(jié)腫脹也顯著好轉(zhuǎn)。巫喜燕等[34]對(duì)40例AGA患者進(jìn)行刺血治療，選取患處關(guān)節(jié)的阿是穴、遠(yuǎn)端井穴進(jìn)行透皮放血治療，結(jié)果治療3次后，患者血清IL-6、IL-8水平明顯降低，關(guān)節(jié)腫痛也明顯緩解，療效優(yōu)于對(duì)照組（秋水仙堿）。刺血療法具有瀉熱解毒、活血祛瘀的作用，可迅速緩解關(guān)節(jié)腫痛;治療AGA多選取五腧穴、郄穴，具有疏肝理氣、行氣活血、清利濕熱等功效，配合足三陰經(jīng)及患處阿是穴，具有通經(jīng)絡(luò)、調(diào)氣血等作用，體現(xiàn)了“急則治標(biāo)、緩則治本”的治療原則。

2.4 其他療法 除上述療法外，AGA的中醫(yī)外治法還有針刀、中藥離子導(dǎo)入、艾灸、穴位注射等，或幾種外治法聯(lián)合使用。何豐明[35]研究發(fā)現(xiàn)，艾灸治療可改善AGA小鼠關(guān)節(jié)滑膜IL-2、IL-4水平，有效緩解關(guān)節(jié)炎癥。徐強(qiáng)[36]研究也證實(shí)，微創(chuàng)針刀治療可有效降低AGA患者血清IL-1β、IL-6水平。陸燕云[37]臨床研究發(fā)現(xiàn)，電針聯(lián)合放血療法可有效降低AGA患者血清IL-1β和IL-8水平，同時(shí)改善白細(xì)胞及BUA水平。

3 小 結(jié)

綜上所述，IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10等在AGA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，IL水平可作為臨床療效參考指標(biāo)之一;探究藥物作用于IL的可能機(jī)制，可為治療本病提供一種新的思路。中醫(yī)外治法治療本病具有療效確定、不良反應(yīng)少、方法靈活、價(jià)格低廉、患者容易接受等優(yōu)勢(shì)，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

但是，也存在一些問題：①已有眾多研究證實(shí)，中醫(yī)外治法可抑制IL-1β、IL-8、TNF-α等炎癥介質(zhì)釋放，有效改善AGA癥狀，但在分子生物、免疫機(jī)制方面有待進(jìn)一步研究。②目前市場(chǎng)上用于治療AGA的外用中藥制劑相對(duì)較少，其基礎(chǔ)研究相對(duì)匱乏，仍有很多藥物作用機(jī)制研究不夠深入，一定程度上限制了外治中藥在臨床中的應(yīng)用推廣。

③研究多以小樣本為主，缺乏統(tǒng)一的中醫(yī)診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，因個(gè)體差異與藥物治療的有限性，難以選擇最佳治療方案。在臨床上，當(dāng)以整體觀念為指導(dǎo)思想，結(jié)合患者病情，采用中西醫(yī)結(jié)合治療，內(nèi)外兼顧，選擇最佳治療方案。同時(shí)，應(yīng)制定科學(xué)、完善、系統(tǒng)的試驗(yàn)方案，進(jìn)行多中心、大樣本研究，對(duì)中藥外治法的作用機(jī)制進(jìn)行深入探索，從而為研發(fā)安全有效、患者使用方便的新劑型中成藥提供循證醫(yī)學(xué)的支持。

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收稿日期：2019-08-23;修回日期：2019-12-03