基于關(guān)聯(lián)規(guī)則研究五味溫通除痹膠囊對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎寒濕證患者的影響

張穎 劉健 姜輝忻 凌龍琰 鮑丙溪 孫廣瀚

【摘 要】目的：研究五味溫通除痹膠囊對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎寒濕證患者免疫炎癥指標(biāo)的影響。方法：整理2018年12月至2019年6月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎寒濕證住院患者的病例資料。根據(jù)是否使用五味溫通除痹膠囊將患者分為治療組（五味溫通除痹膠囊 + 中藥）73例，對照組（單純中藥）317例。分析患者的免疫及炎癥指標(biāo)。結(jié)果：①2組患者在性別、年齡方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。②治療后，2組超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）等指標(biāo)均降低（P < 0.05）;而治療組在改善hs-CRP、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、免疫球蛋白M方面優(yōu)于對照組（P < 0.05）。③關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示，hs-CRP、RF、補(bǔ)體C3等指標(biāo)的改善均與五味溫通除痹膠囊有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)，且聯(lián)合丹參、桂枝等中藥指標(biāo)的改善明顯優(yōu)于單純中成藥。結(jié)論：五味溫通除痹膠囊能有效改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎寒濕證患者免疫炎癥指標(biāo)，且聯(lián)合中藥內(nèi)服與指標(biāo)的改善存在明顯關(guān)聯(lián)關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;寒濕證;五味溫通除痹膠囊;免疫炎癥;關(guān)聯(lián)規(guī)則

【ABSTRACT】Objective：To study the effect of Wuwei Wentong Chubi Jiaonang（五味溫通除痹膠囊）on the immune and inflammatory indexes of rheumatoid arthritis patients with cold and damp syndrome.Methods：To sort out the case data of rheumatoid arthritis patients in the First Affiliated Hospital of Anhui University of traditional Chinese medicine with cold dampness syndrome from December 2018 to June 2019.The patients were divided into treatment group（Wuwei Wentong Chubi Jiaonang + traditional Chinese Medicine） 73 cases and control group （simple traditional Chinese Medicine） 317 cases according to whether Wuwei Wentong Chubi Jiaonang was used or not.The immune and inflammatory indexes were analyzed.Results：①There was no significant difference in gender and age between the two groups（P > 0.05）.②After?treatment，the indexes of hs-CRP and RF decreased in both groups（P < 0.05），while the treatment group was better than the control group in improving hs-CRP，anti CCP antibody and IgM（P < 0.05）.③The analysis of?association rules showed that the improvement of hs-CRP，RF，C3 and other indicators was strongly related to Wuwei Wentong Chubi Jiaonang，and the improvement of the combination of Danshen（Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma），Guizhi（Ramulus Cinnamomi）and other traditional Chinese medicine indicators was significantly better than that of traditional Chinese medicine alone.Conclusion：Wuwei Wentong Chubi Jiaonang can effectively improve the immune inflammation index of rheumatoid arthritis patients with cold and damp syndrome，and there is a significant correlation between the improvement of the index and the combination of traditional Chinese medicine.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid;cold and damp syndrome;Wuwei Wentong Chubi Jiaonang（五味溫通除痹膠囊）;immune inflammation;association rules

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性自身免疫性疾病，全球發(fā)病率約為1%[1]。其基本病理改變?yōu)榛ぱ祝さ漠惓Ｔ錾?，炎性?xì)胞浸潤，血管翳的形成以及由此引發(fā)的軟骨、骨和關(guān)節(jié)囊的破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能的喪失[2]。五味溫通除痹膠囊為安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療RA寒濕證的經(jīng)驗(yàn)方，長期應(yīng)用于臨床，以散寒除濕、活血通絡(luò)為主，兼可健脾溫腎，臨床療效確切[3]。本研究采用有關(guān)數(shù)據(jù)處理方法對風(fēng)濕病科RA寒濕證住院患者的病歷資料進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，探討五味溫通除痹膠囊對RA寒濕證患者免疫、炎癥指標(biāo)的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018年12月至2019年6月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的住院RA寒濕證患者390例，按照服藥情況分為治療組和對照組。具體指標(biāo)包括：超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）;免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）、補(bǔ)體（C3、C4）、

類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）。本研究方案經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)后實(shí)施。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2009年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）共同提出的分類標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2.2 中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn) 按照《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》[5]中寒濕證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：①關(guān)節(jié)冷痛，觸之不溫，皮色不紅;②疼痛遇寒加重，得熱痛減。次癥：①關(guān)節(jié)拘急，屈伸不利;②肢冷，或畏寒喜暖;③口淡不渴。舌脈：舌體胖大，舌質(zhì)淡，苔白或膩，脈弦或緊。符合上述主癥1項(xiàng)，次癥2項(xiàng)，由高年資主治醫(yī)師進(jìn)行診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn);②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)完善，服用五味溫通除痹膠囊及中藥患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠或哺乳期婦女;②合并心、腦、肺、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者;③合并其他風(fēng)濕性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等患者;④有關(guān)指標(biāo)不完善者;⑤未服用中藥者。

2 方 法

2.1 治療方法 2組患者內(nèi)服中藥以桂枝芍藥知母湯加減為主：桂枝10 g、芍藥9 g、知母12 g、附子10 g、陳皮10 g、茯苓10 g、山藥15 g、伸筋草20 g、威靈仙30 g、雞血藤15 g、桃仁15 g、紅花15 g、甘草5 g等。水煎服，每日1劑，早、晚分服。治療組除中藥外，還服用五味溫通除痹膠囊，每次1.2 g（3粒），每日3次。2組療程均為2～4周。此外，2組患者住院期間酌情使用非甾體抗炎藥、改善病情抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素等。

2.2 數(shù)據(jù)處理 利用SQL Server管理工具從安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床數(shù)據(jù)庫中選擇納入患者的全部資料，然后對數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查，刪除錯(cuò)誤數(shù)據(jù)。關(guān)聯(lián)規(guī)則中將治療后指標(biāo)改善或者不變設(shè)為T，反之為F，并將其設(shè)為后項(xiàng)。前項(xiàng)設(shè)為1，為五味溫通除痹膠囊;前項(xiàng)設(shè)為2，為五味溫通除痹膠囊聯(lián)合中藥。設(shè)定最小支持度為10%，最小置信度為80%，若生成的關(guān)聯(lián)規(guī)則中所有支持度和置信度都大于最小設(shè)定值，則被稱為強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則[6]。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料滿足正態(tài)分布以表示，采用配對t檢驗(yàn);不滿足正態(tài)分布則以M（P25，P75）表示，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 2組患者一般資料比較 共納入390例RA寒濕證患者，其中治療組73例，對照組317例。治療前，2組患者在性別、年齡方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

3.2 2組患者治療后臨床指標(biāo)的改善情況

3.2.1 對照組患者治療后臨床指標(biāo)的改善情況 治療后，對照組hs-CRP、RF、C3、C4、IgA、IgG、IgM明顯降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），而抗CCP抗體改善差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

3.2.2 治療組患者治療后臨床指標(biāo)的改善情況 治療后，治療組hs-CRP、RF、抗CCP抗體、C3、C4、IgG明顯降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），而IgA、IgM改善差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P? > 0.05）。見表3。

3.2.3 2組患者治療前后臨床指標(biāo)差值比較 治療后，2組hs-CRP、抗CCP抗體、IgM差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;而RF、C3、C4、IgA、IgG差值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表4。

3.3 五味溫通除痹膠囊與各項(xiàng)指標(biāo)的關(guān)聯(lián)分析 設(shè)定前項(xiàng)為五味溫通除痹膠囊，即為T;后項(xiàng)為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，改善或不變?yōu)門，反之則為F。最小支持度為10%，最小置信度為80%。經(jīng)過Apriori模塊分析，得出五味溫通除痹膠囊與免疫炎癥指標(biāo)的改善有明顯關(guān)聯(lián)，且以五味溫通除痹膠囊與hs-CRP、RF、C3、C4、IgA、IgM指標(biāo)改善的關(guān)聯(lián)為主，支持度 > 10%，置信度 > 80%，提升度 > 1;余下指標(biāo)不滿足設(shè)定的規(guī)則。見表5。

3.4 五味溫通除痹膠囊聯(lián)合中藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)聯(lián)分析 設(shè)定前項(xiàng)數(shù)為2，即五味溫通除痹膠囊聯(lián)合某味中藥，后項(xiàng)為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，最小置信度為90%，最小支持度為10%。分析得出，五味溫通除痹膠囊聯(lián)合中藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改善均有明顯關(guān)聯(lián)，且五味溫通除痹膠囊聯(lián)合丹參、雞血藤、威靈仙、桂枝與RF、C3、IgM、IgA指標(biāo)改善的關(guān)聯(lián)較高，支持度 > 10%，置信度 > 90%，提升度 > 1。且聯(lián)合中藥后，改善指標(biāo)的置信度明顯高于單純運(yùn)用中成藥組，見表6。

4 討 論

RA是一種發(fā)病機(jī)制尚不明確的炎癥性自身免疫性疾病，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，其屬正虛邪實(shí)，以脾胃虛弱為本，風(fēng)寒濕熱為標(biāo)，痰瘀互結(jié)為病理基礎(chǔ)。且脾胃虛弱與疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[7]?！端貑枴け哉撈酚涊d：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。”現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病的發(fā)病病機(jī)為正氣虛衰，風(fēng)寒濕等諸邪趁機(jī)侵襲，寒濕互結(jié)，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，經(jīng)脈關(guān)節(jié)失于溫煦及濡養(yǎng)，筋絡(luò)痹阻，不通則痛。同時(shí)久病后氣滯血瘀致骨骼、經(jīng)筋失濡養(yǎng)，導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)屈伸不利。而六淫邪氣當(dāng)中，寒邪、濕邪最易阻滯經(jīng)脈。寒為陰邪，其性凝滯，易傷陽氣;陽氣不足，溫煦失司，經(jīng)脈凝結(jié)不通，氣血運(yùn)行不暢，可見關(guān)節(jié)疼痛拘急。本病屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，脾腎虧虛為本虛，寒濕邪痹阻則為標(biāo)實(shí)，治宜溫經(jīng)散寒、祛風(fēng)除濕、健脾溫腎[8]。

《素問·痹論篇》曰：“痹在于骨則重，在于脈則血凝而不流，在于筋則屈不伸。”寒濕凝滯經(jīng)脈，氣血痹阻不通是本病的重要因素，治療則以散寒祛濕、溫經(jīng)除痹為主[9]。五味溫通除痹膠囊為劉健治療痹證的經(jīng)驗(yàn)方，由桂枝、淫羊藿、片姜黃、茯苓、黃芩等藥物組成。桂枝辛溫，發(fā)汗解肌、溫經(jīng)通脈，《長沙藥解》曰：“桂枝入肝家而行血分，走經(jīng)絡(luò)而達(dá)榮郁……舒筋脈之急攣，利關(guān)節(jié)之壅阻。”淫羊藿辛甘溫，祛風(fēng)除濕、補(bǔ)腎壯陽，兩者共為君藥。片姜黃辛苦溫，可破血行氣、通經(jīng)止痛，為臣藥;茯苓甘淡平，可健脾和胃、寧心安神、滲濕利水，為佐藥;桂枝伍茯苓化氣行水，茯苓伍桂枝溫陽除濕，兩者相伍可增強(qiáng)利水除濕之功[10]。黃芩苦寒，調(diào)和諸藥并制約桂枝、淫羊藿、片姜黃的辛、溫過度，為使藥。全方以健脾溫腎、祛風(fēng)除濕、散寒除痹為主要功效，已在長期的臨床應(yīng)用中顯示出很好的療效[3，11]。藥理研究表現(xiàn)，桂枝揮發(fā)油具有較好的抗炎、免疫及促軟骨細(xì)胞增殖的作用[12]。游昕等[13]報(bào)道茯苓多糖、茯苓三萜有抗炎、提高免疫力等作用。路宇仁等[14]報(bào)道淫羊藿苷具有較好的抗炎、骨保護(hù)作用，能改善骨質(zhì)疏松，且還能調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能的活性。研究表明，與模型組相比，五味溫通除痹膠囊中、高劑量組能顯著降低大鼠繼發(fā)性足趾腫脹度、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎指數(shù)、血清丙二醛、一氧化氮水平，升高超氧化物歧化酶水平;病理結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)，五味溫通除痹膠囊能夠減輕大鼠關(guān)節(jié)病理損傷程度[15]。

人工合成的抗瓜氨酸化蛋白抗體于2010年被納入RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)患者發(fā)病前就存在，與疾病進(jìn)展和預(yù)后有關(guān)[16]。其中，抗CCP抗體目前應(yīng)用范圍最廣，參與RA的病理過程，并與RA的病情活動密切相關(guān)[17]。RF與抗CCP抗體一樣是RA的特異性標(biāo)志物。IgG、IgA及IgM水平升高可引起一系列免疫反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷，能夠直接參與RA的發(fā)病過程[18]。由表2、表3、表4可知，五味溫通除痹膠囊能明顯改善患者免疫炎癥指標(biāo)，且與單純中藥治療比較，在改善hs-CRP、抗CCP抗體及IgM指標(biāo)方面療效更好（P < 0.05）。五味溫通除痹膠囊能明顯改善患者的炎癥指標(biāo)可能與其中的部分中藥具有抗炎作用相關(guān)，而改善免疫指標(biāo)可能與茯苓、淫羊藿等具有調(diào)節(jié)免疫的作用相關(guān)。表明五味溫通除痹膠囊能較好地延緩病情發(fā)展，調(diào)節(jié)患者免疫功能。

補(bǔ)體是非特異性免疫的主要成分，能夠維持機(jī)體的免疫自穩(wěn)。C3、C4是補(bǔ)體系統(tǒng)中的重要組成，在RA患者體內(nèi)表達(dá)多上升，影響患者的免疫系統(tǒng)[19]。由表5可知，五味溫通除痹膠囊與hs-CRP、RF、C3、C4、IgA、IgM指標(biāo)改善的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，支持度 > 10%，置信度 > 80%，提升度 > 1。由表6可知，五味溫通除痹膠囊聯(lián)合丹參、雞血藤、威靈仙、桂枝與RF、C3、IgM、IgA指標(biāo)改善的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，支持度 > 10%，置信度 > 90%，提升度 > 1。表明五味溫通除痹膠囊在調(diào)節(jié)患者免疫炎癥方面療效較好。

本研究結(jié)果顯示，五味溫通除痹膠囊能有效改善RA患者免疫炎癥指標(biāo)，調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)，中藥內(nèi)服能有效改善RA患者的各項(xiàng)指標(biāo)，且聯(lián)合五味溫通除痹膠囊后，患者免疫炎癥指標(biāo)改善更明顯。

參考文獻(xiàn)

[1] BAKTIR AO，SARLI B，CEBICCI MA，et al.Preclinical impairment of myocardial function in rheumatoid arthritis patients.Detection of myocardial strain by speckle tracking echocardiography[J].Herz，2015，40（4）：669-674.

[2] 黃英，陳哲，王玉，等.中藥對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2017，35（8）：2095-2097.

[3] 萬磊，劉健.名中醫(yī)劉健治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎經(jīng)驗(yàn)擷菁[J].中國臨床保健雜志，2010，12（6）：613-614.

[4] 李興福.2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)解讀[J].診斷學(xué)理論與實(shí)踐，2010，9（4）：307-310.

[5] 姜泉，王海隆，鞏勛，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南[J].中醫(yī)雜志，2018，59（20）：1794-1800.

[6] 王愛平，王占鳳，陶嗣干，等.數(shù)據(jù)挖掘中常用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘算法[J].計(jì)算機(jī)技術(shù)與發(fā)展，2010，20（4）：105-108.

[7] 張穎，劉健.劉健教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床經(jīng)驗(yàn)[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2018，7（11）：42-44，50.

[8] 海亞美，程青青，何東儀.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候特征分析研究進(jìn)展[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，31（4）：87-91.

[9] 李宇，唐芳，馬武開，等.基于陽虛寒凝理論探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療[J].貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2019，41（2）：4-6，13.

[10] 胥慶華.中藥藥對大全[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，1996：87-88.

[11] 張皖東，萬磊，孫玥，等.五味溫通除痹膠囊聯(lián)合中藥熏蒸對AS患者外周血CD4+CD25+CD127low/-Treg表達(dá)的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2016，22（3）：386-390.

[12] 徐鋒，王德健，王鳳，等.桂枝揮發(fā)油的藥理作用研究進(jìn)展[J].中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（11）：4653-4657.

[13] 游昕，熊大國，郭志斌，等.茯苓多種化學(xué)成分及藥理作用的研究進(jìn)展[J].安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，2015，43（2）：106-109.

[14] 路宇仁，陳昳冰，崔元璐，等.淫羊藿苷藥理作用研究進(jìn)展[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2018，24（17）：209-220.

[15] 姜輝，劉健，高家榮，等.五味溫通除痹膠囊對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎風(fēng)寒濕痹阻證模型大鼠的治療作用[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2012，1（6）：23-27.

[16] CORRAO S，ARGANO C，CALVO L，et al.The challenge of using the rheumatoid arthritis diagnostic criteria in clinical practice[J].Inter Emerg Med，2015，10（3）：271-275.

[17] 肖雪野.抗CCP抗體、補(bǔ)體及免疫球蛋白在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病理過程中的變化及臨床意義[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，23（4）：514-517.

[18] 梁雙吟，莊祥龍，吳寶花.三種血清指標(biāo)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的診斷意義[J].中國免疫學(xué)雜志，2014，30（7）：972-973.

[19] 謝健敏，莫石蘭，葉珮璣.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血液免疫指標(biāo)的分析與比較[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，9（32）：43-45.

收稿日期：2019-12-05;修回日期：2020-01-17