在線紅外與量熱技術(shù)聯(lián)用分析噻吩酯合成反應(yīng)過(guò)程

羅 鵬，許啟躍，葉樹(shù)亮，楊遂軍，楊偉華，韓雪青

1.中國(guó)計(jì)量大學(xué)工業(yè)與商貿(mào)計(jì)量技術(shù)研究所，浙江 杭州 310018；

2.杭州仰儀科技有限公司，浙江 杭州 310018；

3.浙江省安全生產(chǎn)科學(xué)研究院，浙江 杭州 310012

化工產(chǎn)業(yè)是國(guó)民經(jīng)濟(jì)的重要組成部分，與生產(chǎn)生活息息相關(guān)。上世紀(jì)六十年代提出的“三傳一反”，開(kāi)辟了化學(xué)工程發(fā)展的第二個(gè)里程碑，是化工學(xué)科發(fā)展的重要基礎(chǔ)[1]?，F(xiàn)階段我國(guó)化工行業(yè)發(fā)展較快，水平也有較大提升，但在實(shí)際生產(chǎn)中仍然存在生產(chǎn)效率和質(zhì)量較低的現(xiàn)象，缺乏對(duì)反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知。

隨著儀器科學(xué)的發(fā)展，儀器分析在各個(gè)學(xué)科所占比值越來(lái)越高，也逐步推廣應(yīng)用于化工領(lǐng)域，成為反應(yīng)工藝開(kāi)發(fā)、分析及優(yōu)化的重要途徑。JASON 等[2]通過(guò)在線紅外光譜分析與微反應(yīng)器系統(tǒng)相結(jié)合，最大程度地提高Pall-Knorr 反應(yīng)的生產(chǎn)率；MORITZ 等[3]通過(guò)使用傅里葉變換衰減全反射紅外光譜（ATR-FTIR）結(jié)合一系列連續(xù)溫度階躍實(shí)驗(yàn)，用于快速確定藥物合成工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，以及設(shè)計(jì)、縮放合適的工藝和設(shè)備；ADJI 等[4]使用反應(yīng)量熱儀進(jìn)行硝化反應(yīng)，用以合成硝酸2-乙基己酯（EHN）的替代品，研究其反應(yīng)過(guò)程的放熱信息，并使用差示掃描量熱儀、質(zhì)譜儀等對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行離線分析。近些年來(lái)多種分析儀器在線聯(lián)用的分析方法在農(nóng)藥、食品[5]、電氣[6]、能源[7-9]及新型材料[10]等領(lǐng)域逐漸開(kāi)始應(yīng)用，而化工領(lǐng)域的聯(lián)用分析方法仍有待探索。

精細(xì)化工及藥物合成在工藝路線和方法上，常有多種反應(yīng)途徑及優(yōu)化空間，僅依靠單一儀器進(jìn)行分析獲得的數(shù)據(jù)有限。為了進(jìn)一步認(rèn)知和評(píng)估化學(xué)反應(yīng)過(guò)程，本工作提出基于在線紅外與量熱技術(shù)聯(lián)用的原位反應(yīng)過(guò)程研究方法。反應(yīng)量熱儀是一種動(dòng)態(tài)熱分析儀器，能在線監(jiān)測(cè)化學(xué)反應(yīng)過(guò)程的變化，跟蹤反應(yīng)過(guò)程中的溫度等信息，它能使化學(xué)反應(yīng)在特定的條件下進(jìn)行[11-12]；傅里葉變換紅外光譜法（FTIR）具有整體特征性強(qiáng)、分辨率高、采樣技術(shù)簡(jiǎn)單和靈敏度高等特點(diǎn)[13]，在線傅里葉紅外光譜儀是研究連續(xù)復(fù)雜多產(chǎn)物反應(yīng)過(guò)程的有效手段，同時(shí)利用反應(yīng)量熱儀所提供的原位環(huán)境，精確控制工藝中的壓力、溫度等變量，模擬真實(shí)工藝過(guò)程，可以在分子尺度上連續(xù)地捕獲材料的結(jié)構(gòu)演化信息[14-15]。實(shí)驗(yàn)以噻吩酯合成工藝為例，通過(guò)聯(lián)用反應(yīng)量熱儀和在線傅里葉紅外光譜儀，利用相關(guān)數(shù)據(jù)分析反應(yīng)速率以及不同工藝條件對(duì)反應(yīng)進(jìn)程和產(chǎn)物變化的影響，實(shí)現(xiàn)對(duì)反應(yīng)過(guò)程的評(píng)估及優(yōu)化。

1 測(cè)量設(shè)備

反應(yīng)量熱儀由反應(yīng)釜、中央控制器、循環(huán)油浴、攪拌器、校準(zhǔn)加熱器、溫度傳感器和進(jìn)樣泵等組成[16]。圖1 為聯(lián)用裝置示意圖，其中Tr和Tj分別是反應(yīng)釜內(nèi)樣品溫度和夾套內(nèi)循環(huán)硅油的溫度。實(shí)驗(yàn)中，由中央控制器采集溫度，同時(shí)根據(jù)實(shí)驗(yàn)流程，對(duì)部件進(jìn)行控制，從而實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)過(guò)程的在線監(jiān)測(cè)和控制。

反應(yīng)量熱儀主要測(cè)量反應(yīng)過(guò)程中某一時(shí)刻的熱量變化，其反應(yīng)放熱速率可由下式得到：

圖1 聯(lián)用示意Fig.1 Combined schematic diagram

式中：Qr為反應(yīng)放熱速率；Qc為校準(zhǔn)功率，由校準(zhǔn)加熱器輸出；Qaccum為反應(yīng)體系的熱累積速率，通過(guò)反應(yīng)體系質(zhì)量m、比熱容Cp以及樣品溫度變化速率計(jì)算獲得；Qflow是從反應(yīng)體系向夾套傳遞的熱流量，由傳熱系數(shù)UA 及樣品與夾套溫差（Tr-Tj）計(jì)算獲得；Qdos為投料時(shí)所應(yīng)起的熱量損失速率，通過(guò)投料速率、投料物比熱容以及投料物溫度計(jì)算得到。

在線傅里葉變換紅外（FTIR）光譜儀通過(guò)置于反應(yīng)釜中的金剛石探頭來(lái)收集整個(gè)合成實(shí)驗(yàn)中實(shí)時(shí)的光譜圖。

2 應(yīng)用案例

2.1 噻吩酯合成工藝

2-(噻吩-2-基)乙基4-甲基苯磺酸酯（噻吩酯）是治療血栓類(lèi)疾病的藥物噻氯匹定和氯吡格雷合成過(guò)程中的中間體。在現(xiàn)有的噻吩酯合成工藝中，反應(yīng)生成物中產(chǎn)物純度不高，副產(chǎn)物所占比重較大。該反應(yīng)工藝以甲苯作為溶劑，2-噻吩乙醇和對(duì)甲苯磺酰氯作為反應(yīng)物，在特定溫度下加入20%的氫氧化鈉溶液和催化劑進(jìn)行反應(yīng)，再通過(guò)勻速升溫得到最終產(chǎn)物，噻吩酯合成工藝的反應(yīng)方程式為：

2.2 實(shí)驗(yàn)方案

實(shí)驗(yàn)通過(guò)改變工藝溫度，研究溫度對(duì)反應(yīng)過(guò)程和產(chǎn)物成分變化的影響，具體實(shí)驗(yàn)條件如表1 所示。

實(shí)驗(yàn)利用自動(dòng)反應(yīng)量熱儀提供原位環(huán)境，模擬真實(shí)反應(yīng)工藝，對(duì)反應(yīng)釜內(nèi)溫度進(jìn)行控制，并實(shí)時(shí)記錄釜內(nèi)物料的溫度變化。在反應(yīng)前后對(duì)反應(yīng)釜內(nèi)物料的傳熱系數(shù)、比熱容進(jìn)行標(biāo)定，通過(guò)測(cè)得的溫度數(shù)據(jù)，分析計(jì)算出絕熱溫升、熱轉(zhuǎn)化率、反應(yīng)放熱等熱力學(xué)參數(shù)。同時(shí)實(shí)時(shí)測(cè)定合成實(shí)驗(yàn)的紅外光譜圖，用于判斷反應(yīng)的進(jìn)程和不同組分的變化用以區(qū)分不同的反應(yīng)物和產(chǎn)物，并且與反應(yīng)量熱數(shù)據(jù)聯(lián)用來(lái)評(píng)估整個(gè)合成工藝。

表1 合成實(shí)驗(yàn)工藝條件Table 1 Synthetic experimental process conditions

實(shí)驗(yàn)前，首先利用在線FTIR 光譜儀測(cè)定2-噻吩乙醇、對(duì)甲苯磺酰氯和產(chǎn)物噻吩酯的光譜圖，對(duì)其特征峰進(jìn)行識(shí)別，根據(jù)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中檢測(cè)成分變化的需要，結(jié)合文獻(xiàn)選擇相對(duì)強(qiáng)度較高、對(duì)應(yīng)基團(tuán)明確的特征峰作為監(jiān)測(cè)反應(yīng)中不同成分變化的特征峰，具體物質(zhì)選擇的特征峰波數(shù)和該特征峰對(duì)應(yīng)的基團(tuán)如表2 所示。

2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與數(shù)據(jù)分析

整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程持續(xù)約450 min，根據(jù)量熱數(shù)據(jù)計(jì)算得到的反應(yīng)放熱、反應(yīng)物料比熱容、夾套和反應(yīng)物料之間傳熱系數(shù)等參數(shù)如表3 所示。

表2 反應(yīng)中物質(zhì)與其對(duì)應(yīng)特征峰波數(shù)Table 2 Reactant and corresponding wavenumber of the characteristic peak

表3 噻吩酯合成實(shí)驗(yàn)量熱數(shù)據(jù)Table 3 Synthetic experimental calorimetric data

表3 中的總放熱量為在當(dāng)前工藝條件下反應(yīng)體系放出的總熱量。對(duì)于同一反應(yīng)，相同反應(yīng)物質(zhì)量和反應(yīng)時(shí)間下總放熱量越大代表反應(yīng)物料的轉(zhuǎn)化率越高；比放熱焓為單位摩爾質(zhì)量下物質(zhì)放出的熱量；進(jìn)料吸熱為投料時(shí)物料從反應(yīng)體系中帶走的熱量；絕熱溫升表示在絕熱狀態(tài)下反應(yīng)體系能升高的最大溫度；Tcf（反應(yīng)失控最高溫度）是冷卻失效的情況下反應(yīng)體系內(nèi)累積的反應(yīng)物料反應(yīng)后達(dá)到的溫度；Cp和UA1、UA2分別表示反應(yīng)開(kāi)始前和反應(yīng)開(kāi)始后的比熱容和傳熱因子與面積的乘積，這些參數(shù)是表征反應(yīng)安全性的重要依據(jù)。通過(guò)表3 可以看出，

三組實(shí)驗(yàn)中第二組的總放熱量最大，其絕熱溫升和反應(yīng)失控最高溫度較其他兩組相對(duì)較高，結(jié)合工藝溫度來(lái)看，三組實(shí)驗(yàn)的熱危險(xiǎn)性并沒(méi)有因?yàn)楣に嚋囟鹊母淖兌@著變化，通過(guò)這些量熱數(shù)據(jù)可以為確定最佳工藝條件提供依據(jù)，對(duì)最終的反應(yīng)工藝安全性評(píng)估提供參考。

圖2 合成實(shí)驗(yàn)紅外光譜Fig.2 IR spectrum of synthesis experiment

如圖2 所示為實(shí)驗(yàn)中在波數(shù)為3 000～650 cm-1內(nèi)收集的紅外光譜圖。為后續(xù)特征峰識(shí)別及數(shù)據(jù)分析方便，將溶劑甲苯的紅外譜圖從實(shí)驗(yàn)曲面中整體扣除。為聯(lián)用在線紅外和量熱技術(shù)分析反應(yīng)過(guò)程，將反應(yīng)相關(guān)特征峰曲線和量熱數(shù)據(jù)曲線進(jìn)行同步對(duì)比，特征峰曲線圖上所列的均是與反應(yīng)過(guò)程相關(guān)度較高的強(qiáng)度變化。同時(shí)將實(shí)驗(yàn)過(guò)程中關(guān)鍵操作信息標(biāo)記在圖上，并與反應(yīng)量熱數(shù)據(jù)中實(shí)時(shí)反應(yīng)放熱熱流和熱轉(zhuǎn)化率曲線同步對(duì)比，三組實(shí)驗(yàn)的對(duì)比如圖3 所示。需要指出的是，放熱熱流和熱轉(zhuǎn)化率曲線表征的是實(shí)際反應(yīng)發(fā)生時(shí)的熱量相關(guān)信息，由于實(shí)驗(yàn)前期和后期為反應(yīng)體系的傳熱系數(shù)、比熱容等參數(shù)標(biāo)定，并不發(fā)生反應(yīng)，故圖3 的放熱信息中只有中間部分有曲線。

圖3 中的實(shí)時(shí)放熱熱流由式(1)計(jì)算可得，表示反應(yīng)過(guò)程中實(shí)時(shí)的熱量變化，一定程度上可以表示反應(yīng)劇烈程度。熱轉(zhuǎn)化率是累積放熱量占總放熱量的比例，實(shí)驗(yàn)中可以通過(guò)熱轉(zhuǎn)化率來(lái)表征反應(yīng)進(jìn)程。

圖3 反應(yīng)相關(guān)特征峰曲線和量熱數(shù)據(jù)曲線同步對(duì)比Fig.3 Synchronous comparison of characteristic peak curve and calorimetric data curve

結(jié)合表2 信息，2 085 cm-1峰強(qiáng)度降低代表噻吩乙醇不斷被消耗，1 950 cm-1峰強(qiáng)度增加代表噻吩酯不斷生成，1 379 cm-1為O=S=O 不對(duì)稱(chēng)伸縮振動(dòng)，其峰強(qiáng)度降低是由其它峰強(qiáng)度隨反應(yīng)進(jìn)行不斷增加導(dǎo)致其強(qiáng)度減弱。圖3 中特征峰1 644 cm-1，其相對(duì)強(qiáng)度隨反應(yīng)的進(jìn)行發(fā)生明顯變化，而1 644 cm-1未出現(xiàn)在噻吩酯純譜中，根據(jù)反應(yīng)式可知，該反應(yīng)工藝主要副產(chǎn)物為水和氯化鈉。通過(guò)分析水的紅外光譜圖，均在1 640 cm-1附近出峰，故推測(cè)1 644 cm-1對(duì)應(yīng)物質(zhì)為水。在量熱標(biāo)定階段，空氣中的水分會(huì)進(jìn)入反應(yīng)體系，使1 644 cm-1處峰強(qiáng)度緩慢增加，當(dāng)反應(yīng)開(kāi)始時(shí)，其峰強(qiáng)度快速增加，隨著反應(yīng)進(jìn)行，噻吩酯的特征峰越來(lái)越大。表4 為三組實(shí)驗(yàn)不同反應(yīng)階段量熱數(shù)據(jù)與紅外數(shù)據(jù)比較結(jié)果。

表4 反應(yīng)階段量熱與紅外數(shù)據(jù)Table 4 Calorimetry and IR data during reaction

對(duì)比分析圖3 中的三組放熱信息曲線，其中放熱熱流差異顯著，放熱熱流越大代表反應(yīng)速率越大，即反應(yīng)越劇烈。以主產(chǎn)物（1 950 cm-1）為例，通過(guò)圖中曲線和表4 可知，在氫氧化鈉投料期間，第二組實(shí)驗(yàn)放熱熱流達(dá)到30.60 W，大于其他兩組實(shí)驗(yàn)，說(shuō)明第二組實(shí)驗(yàn)反應(yīng)速率最快，使得主產(chǎn)物特征峰相對(duì)強(qiáng)度達(dá)到三組實(shí)驗(yàn)中最大值（0.62%），同時(shí)主產(chǎn)物相對(duì)強(qiáng)度的生成速率也為最大（0.045 %/min）。

通過(guò)表4 中最大放熱熱流數(shù)據(jù)可知，三組實(shí)驗(yàn)最大放熱熱流均出現(xiàn)在氫氧化鈉投料階段，結(jié)合圖3 中的特征峰曲線，主產(chǎn)物和副產(chǎn)物正是在此階段大量生成的，主產(chǎn)物特征峰1950 cm-1和副產(chǎn)物特征峰1 644 cm-1相對(duì)強(qiáng)度快速上升，其生成速率體現(xiàn)在放熱熱流曲線上，生成速率越快，則放熱熱流越大。勻速升溫階段，三組實(shí)驗(yàn)放熱熱流曲線均出現(xiàn)一個(gè)小峰值，說(shuō)明隨溫度升高，反應(yīng)會(huì)繼續(xù)進(jìn)行，但反應(yīng)速率明顯小于初期。

由圖3 中的三組放熱信息曲線可知，反應(yīng)溫度不同，最大放熱熱流不同，說(shuō)明改變工藝溫度有助于提高反應(yīng)速率，但反應(yīng)速率并非與溫度成正比，而是呈現(xiàn)先增加后降低的趨勢(shì)。同時(shí)，反應(yīng)溫度不同，反應(yīng)所生成的副產(chǎn)物濃度也不同，從表4 可知三組實(shí)驗(yàn)在氫氧化鈉投料階段，副產(chǎn)物特征峰相對(duì)強(qiáng)度分別為0.74%、0.14%和0.39%，再經(jīng)過(guò)勻速升溫階段，每組實(shí)驗(yàn)的副產(chǎn)物相對(duì)強(qiáng)度都有所下降，其變化趨勢(shì)在圖3 中有清晰表現(xiàn)，這說(shuō)明升高工藝溫度一定程度上有助于抑制副產(chǎn)物的比例。

觀察圖3 還可以發(fā)現(xiàn)，每組實(shí)驗(yàn)在副產(chǎn)物特征峰相對(duì)強(qiáng)度下降的時(shí)刻，對(duì)應(yīng)放熱熱流均有小幅度上升，這不但說(shuō)明副產(chǎn)物分解時(shí)會(huì)放熱，同時(shí)也說(shuō)明成分變化可以體現(xiàn)在量熱的熱力學(xué)數(shù)據(jù)上。由其熱轉(zhuǎn)化率曲線可知，反應(yīng)工藝溫度不同，反應(yīng)進(jìn)程變化趨勢(shì)也不同。三組實(shí)驗(yàn)主要反應(yīng)均發(fā)生在氫氧化鈉投料階段，但反應(yīng)工藝溫度越高，反應(yīng)發(fā)生在勻速升溫階段占比越高，這一特點(diǎn)在表4 中有明顯體現(xiàn)，三組實(shí)驗(yàn)在氫氧化鈉投料階段的熱轉(zhuǎn)化率分別為97.64%、95.62%和90.12%，隨工藝溫度升高而下降，說(shuō)明溫度對(duì)該工藝的反應(yīng)進(jìn)程有較為明顯的影響。

熱轉(zhuǎn)化率曲線與主產(chǎn)物的變化趨勢(shì)相吻合，主產(chǎn)物濃度隨熱轉(zhuǎn)化率升高而升高，而2-噻吩乙醇和對(duì)甲苯磺酰氯對(duì)應(yīng)的特征峰1 379 cm-1和2 085 cm-1的相對(duì)強(qiáng)度在氫氧化鈉進(jìn)料時(shí)，即反應(yīng)開(kāi)始時(shí)逐漸減小，當(dāng)氫氧化鈉進(jìn)樣完成時(shí)，這兩條曲線相對(duì)強(qiáng)度降低至零附近，表明這兩種物質(zhì)參與反應(yīng)并基本消耗殆盡，此時(shí)熱轉(zhuǎn)化率均超過(guò)80%，放熱熱流較之前也有大幅度下降，說(shuō)明反應(yīng)已經(jīng)基本完成，但仍有小部分的反應(yīng)在勻速升溫的過(guò)程中進(jìn)行。

對(duì)比三組實(shí)驗(yàn)主產(chǎn)物和副產(chǎn)物對(duì)應(yīng)特征峰的相對(duì)強(qiáng)度，改變工藝溫度，可有效抑制副產(chǎn)物在生成物中所占比重。同時(shí)溫度勻速升高，反應(yīng)會(huì)繼續(xù)進(jìn)行，主產(chǎn)物濃度會(huì)持續(xù)上升，有助于提高產(chǎn)物質(zhì)量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，存在最優(yōu)工藝溫度25 ℃使最終生成物中副產(chǎn)物濃度降至較低水平。結(jié)合表3 結(jié)果，三組實(shí)驗(yàn)工藝溫度雖然不同，但提高工藝溫度對(duì)反應(yīng)的熱危險(xiǎn)性的影響有限，三組實(shí)驗(yàn)的Tcf與工藝溫度的差值雖然隨工藝溫度升高有所變化，但變化幅度較小，即可認(rèn)為反應(yīng)危險(xiǎn)性沒(méi)有顯著提高。

3 結(jié) 論

a）利用提出的基于在線紅外與量熱技術(shù)聯(lián)用的原位反應(yīng)過(guò)程研究的方法對(duì)化學(xué)反應(yīng)過(guò)程進(jìn)行分析，以噻吩酯合成工藝為例，通過(guò)改變工藝條件，研究不同條件對(duì)反應(yīng)進(jìn)程和成分比例變化的影響。

b）案例噻吩酯合成工藝中，溫度對(duì)反應(yīng)速率、反應(yīng)進(jìn)程和最終產(chǎn)物質(zhì)量影響明顯，以主產(chǎn)物（1950 cm-1）為例，通過(guò)放熱熱流表征反應(yīng)速率，不同溫度下最大放熱熱流差異明顯，說(shuō)明主產(chǎn)物生成速率不同；通過(guò)熱轉(zhuǎn)化率表征反應(yīng)進(jìn)程，溫度不同導(dǎo)致熱轉(zhuǎn)化率變化趨勢(shì)也不同，溫度越高反應(yīng)發(fā)生在勻速升溫階段占比越高。不同溫度下副產(chǎn)物最終濃度不同，同時(shí)隨溫度升高主產(chǎn)物濃度會(huì)持續(xù)上升，說(shuō)明存在最優(yōu)工藝，使副產(chǎn)物濃度降低，提高最終產(chǎn)物質(zhì)量。從量熱數(shù)據(jù)來(lái)看熱安全數(shù)據(jù)不能與產(chǎn)物質(zhì)量同時(shí)達(dá)到最優(yōu)，但風(fēng)險(xiǎn)增加相對(duì)可控，反應(yīng)的熱危險(xiǎn)性不會(huì)隨溫度上升而顯著增加。

c）通過(guò)同步分析反應(yīng)過(guò)程量熱信息及紅外吸收譜信息可知，反應(yīng)主要發(fā)生在氫氧化鈉投料階段，主、副產(chǎn)物特征峰相對(duì)強(qiáng)度快速上升，放熱熱流達(dá)到最大，熱轉(zhuǎn)化率曲線與主產(chǎn)物變化趨勢(shì)吻合；小部分反應(yīng)發(fā)生在勻速升溫階段，此階段主產(chǎn)物濃度繼續(xù)上升，副產(chǎn)物濃度下降。

d）通過(guò)紅外吸收譜與量熱數(shù)據(jù)同步對(duì)比分析，可發(fā)現(xiàn)反應(yīng)中某些明顯特征，有助于過(guò)程分析及判斷，結(jié)果表明該方法可應(yīng)用于各類(lèi)化學(xué)反應(yīng)過(guò)程分析。通過(guò)放熱量、絕熱溫升等熱力學(xué)數(shù)據(jù)體現(xiàn)反應(yīng)安全性，通過(guò)反應(yīng)速率、熱轉(zhuǎn)化率等數(shù)據(jù)體現(xiàn)反應(yīng)進(jìn)程，將反應(yīng)過(guò)程中的量熱數(shù)據(jù)與成分變化相關(guān)聯(lián)，可以分析成分變化對(duì)反應(yīng)過(guò)程量熱數(shù)據(jù)的影響，同時(shí)也能通過(guò)量熱數(shù)據(jù)得到成分變化以外的信息。

e）該聯(lián)用方法結(jié)合量熱技術(shù)與在線紅外兩者的優(yōu)勢(shì)，從兩種數(shù)據(jù)中獲得不同角度的反應(yīng)相關(guān)信息，可以有效實(shí)現(xiàn)反應(yīng)過(guò)程的認(rèn)知，清晰反應(yīng)優(yōu)化的方向。