糖尿病骨代謝異常與脂肪組織的關(guān)系

趙冬琴　鄔月琴

【摘要】 骨質(zhì)疏松是最常見(jiàn)的骨骼疾病，已成為糖尿病的新型并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅到糖尿病患者的生存質(zhì)量。在糖尿病患者中，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物水平降低、骨轉(zhuǎn)換中微結(jié)構(gòu)缺陷、骨強(qiáng)度降低、骨密度下降都會(huì)導(dǎo)致骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。而脂肪組織分泌的脂肪因子抵抗素及炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子水平的升高，脂肪因子脂聯(lián)素以及受脂肪組織影響的性激素、胰淀素水平的降低，都會(huì)影響骨代謝，使骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，并且這種影響在糖尿病患者中似乎更加顯著。

【關(guān)鍵詞】 骨質(zhì)疏松 糖尿病 脂肪因子 炎性細(xì)胞因子

The Relalitionship between Abnormal Bone Metabolism and Adipose Tissue in Diabetes Mellitus/ZHAO Dongqin， WU Yueqin. //Medical Innovation of China， 2020， 17（09）： -172

[Abstract] Osteoporosis is the most common bone disease， which has become a new complication of diabetes， and seriously threatens the quality of life of diabetic patients. In diabetic patients， the level of bone conversion markers is reduced， and the microstructural defects in bone conversion， bone strength and bone density are decreased， leading to an increased risk of fracture. And an increase of resistin， the adipokines， and interleukin 6， tumor necrosis factor， the inflammatory cytokines， which are secreted by adipose tissue， an decrease of adiponectin， the adipocytokine， and sex hormones， amylin， which are affected by adipose tissue， will affect the bone metabolis， increase the risk of bone fractures， and this effect seems to be more pronounced in patients with diabetes.

[Key words] Osteoporosis Diabetes Adipokines Inflammatory cytokines

First-authors address： Baotou Medical College First Affiliated Hospital， Inner Mongolia University of Science and Techndogy， Baotou 014010， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.09.042

骨質(zhì)疏松是一種以骨量低，骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。我國(guó)首次骨質(zhì)疏松流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，骨質(zhì)疏松已成為我國(guó)50歲以上人群重要健康問(wèn)題，中老年女性骨質(zhì)疏松問(wèn)題尤為嚴(yán)重。骨質(zhì)疏松是導(dǎo)致老年人骨折的主要原因，而骨質(zhì)疏松性骨折的危害巨大，是老年人致殘和致死的主要原因之一，造成了沉重的家庭和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]，因此預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展勢(shì)在必行。1型糖尿病（T1DM）患者骨量減少、骨質(zhì)疏松發(fā)病率明顯升高;血糖控制較差的2型糖尿?。═2DM）患者相較于血糖控制良好和非糖尿病人群，其骨質(zhì)疏松發(fā)生率也明顯增高，由此可見(jiàn)，與正常人群相比，T1DM與T2DM者骨質(zhì)疏松發(fā)病率均明顯升高，已成為糖尿病的另一種并發(fā)癥[2]。同時(shí)脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞來(lái)源于同一種前體間充質(zhì)干細(xì)胞，其分化調(diào)節(jié)可能受到糖尿病的影響，導(dǎo)致在糖尿病患者中脂肪組織形成和骨形成之間的平衡受損[3]，從而改變骨形成細(xì)胞的數(shù)量，使骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，因此對(duì)糖尿病骨代謝異常與脂肪組織關(guān)系的研究就顯得尤為重要，對(duì)相關(guān)因素進(jìn)行干預(yù)可能減少骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而提高患者的壽命和生存質(zhì)量。

1 糖尿病骨代謝異常

1.1 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物的變化 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物是骨組織本身的代謝產(chǎn)物，可反應(yīng)機(jī)體骨轉(zhuǎn)換水平，且其反應(yīng)的骨轉(zhuǎn)換變化比監(jiān)測(cè)到骨密度（BMD）的變化提前6個(gè)月以上[4]。在糖尿病患者中，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物水平發(fā)生明顯改變，血清骨鈣素（OC）水平降低，尤其是T1DM患者在性成熟期間OC明顯降低，并且糖化血紅蛋白（HbA1c）與OC、Ⅰ型膠原羧基端肽（CTX）、Ⅰ型原膠原氨基端前肽（PⅠNP）、骨保護(hù)素（OPG）呈負(fù)相關(guān)[5]。有研究發(fā)現(xiàn)HbA1c高于7.9%的T2DM患者中成骨前體細(xì)胞（COP）減少，骨形成標(biāo)志物如PⅠNP和OC顯著降低，表明T2DM中成骨細(xì)胞祖細(xì)胞成熟受到抑制[6]。同樣，在T2DM中骨吸收標(biāo)志物CTX較低，表明骨轉(zhuǎn)換降低。因此，通過(guò)檢測(cè)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物水平的變化，可以更早干預(yù)骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展，有利于減少糖尿病骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 骨組織學(xué)改變 骨轉(zhuǎn)換中的微結(jié)構(gòu)缺陷及其改變可能在糖尿病骨病中起著重要作用。在糖尿病小鼠中，血清OC水平、成骨細(xì)胞/破骨細(xì)胞和骨礦物沉積率降低[7]，表明成骨細(xì)胞功能受損，導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換率降低。Armas等[8]發(fā)現(xiàn)在T1DM患者中，骨骼微體系結(jié)構(gòu)有缺陷，導(dǎo)致骨形成降低。T2DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，可能與骨骼結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。Dobnig等[9]發(fā)現(xiàn)在T2DM患者中血清OC水平和25-羥維生素D水平降低。Shu等[10]使用高分辨率外周定量計(jì)算機(jī)斷層掃描（HR-pQCT）和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物研究，表明T2DM患者骨轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)下降，提示改善骨形成能夠增強(qiáng)糖尿病患者的骨強(qiáng)度，從而減少骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。

1.3 骨強(qiáng)度的改變 即使沒(méi)有區(qū)域骨密度的變化，如果存在骨骼幾何形狀的改變，也可能使骨強(qiáng)度降低。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者具有較高的體積骨密度（vBMD）和較小的骨面積，較高的vBMD抵消了較小的骨面積，導(dǎo)致遠(yuǎn)端骨小梁區(qū)域的壓縮骨強(qiáng)度沒(méi)有差異。因此盡管在某些部位具有相似的vBMD，骨強(qiáng)度也可能受損[11]。Patsch等[12]發(fā)現(xiàn)，糖尿病骨折患者的皮層骨骼孔隙度高，尤其以橈骨遠(yuǎn)端及脛骨遠(yuǎn)端的皮質(zhì)孔隙度明顯更高。Farr等[13]進(jìn)行了脛骨的體內(nèi)顯微壓痕測(cè)試，顯示T2DM患者的骨強(qiáng)度低于對(duì)照組，骨骼孔隙度增加，其他骨微結(jié)構(gòu)參數(shù)無(wú)變化，提示骨骼孔隙度可能是影響骨強(qiáng)度的重要因素。因此，進(jìn)一步明確皮質(zhì)骨骼孔隙度增高的機(jī)制，從而可以增加骨強(qiáng)度，為預(yù)防及治療糖尿病骨折提供新思路。

1.4 骨密度（BMD）的變化 目前還不完全清楚T1DM和T2DM患者BMD與骨質(zhì)疏松癥和骨折風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。許多使用雙能X線骨密度儀（DEXA）測(cè)量T1DM患者的BMD值的研究顯示，在T1DM患者中，BMD是減低的，認(rèn)為是由于存在糖尿病微血管并發(fā)癥的緣故。臨床上發(fā)現(xiàn)，T1DM臨床發(fā)病數(shù)年后骨礦物容量是下降的。Dutta等[14]發(fā)現(xiàn)T1DM患者的股骨頸和橈骨遠(yuǎn)端的BMD是下降的，而在腰椎脊柱則無(wú)明顯差異，可能與糖尿病性神經(jīng)病變及微血管并發(fā)癥有關(guān)。亦有報(bào)道T1DM患者所有部位的BMD均降低[15]。由此可見(jiàn)，骨量減少和骨質(zhì)疏松已成為T1DM的常見(jiàn)并發(fā)癥，而微血管并發(fā)癥可能是糖尿病骨量減少進(jìn)展的關(guān)鍵點(diǎn)。

在T2DM患者中較高的骨量與負(fù)荷后胰島素水平升高相關(guān)[16]。研究發(fā)現(xiàn)，獨(dú)立于肥胖和許多其他危險(xiǎn)因素，T2DM或血糖異常的老年女性的BMD高于葡萄糖耐量正常的女性，但男性糖尿病患者的BMD則沒(méi)有差異[17]，可能與女性體內(nèi)雌激素有關(guān)。表明高胰島素血癥可以發(fā)揮成骨作用，而使骨密度增加，因此BMD不能預(yù)測(cè)糖尿病患者骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2 脂肪組織對(duì)DM骨代謝的影響

2.1 脂肪因子

2.1.1 瘦素 主要在白色脂肪組織的脂肪細(xì)胞中產(chǎn)生，同時(shí)在骨髓基質(zhì)細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞中表達(dá)，它可抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞、破骨細(xì)胞分化，促進(jìn)其向成骨細(xì)胞分化，從而刺激骨形成，維持骨量和骨質(zhì)量[18]。在成人成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞中存在瘦素受體，表明瘦素也可以直接作用于骨骼，影響骨骼的生長(zhǎng)和代謝。而胰島素可促進(jìn)瘦素的合成及分泌，因此T2DM患者血清瘦素水平較高，表現(xiàn)為瘦素抵抗，瘦素抵抗與骨量較高有關(guān)。

2.1.2 脂聯(lián)素 由脂肪組織特異產(chǎn)生，循環(huán)中脂聯(lián)素水平相比其他脂肪因子水平更高，與人體內(nèi)臟脂肪含量和BMI呈負(fù)相關(guān)，在糖尿病或心肌梗死患者中水平較低[19]。脂聯(lián)素在結(jié)構(gòu)上與腫瘤壞死因子（TNF）和核因子-κB配體受體激動(dòng)劑（RANKL）相似。關(guān)于脂聯(lián)素對(duì)骨細(xì)胞影響的體外研究中有著相互矛盾的結(jié)論，大多數(shù)數(shù)據(jù)表明脂聯(lián)素對(duì)成骨細(xì)胞具有促進(jìn)合成作用，并可能抑制破骨細(xì)胞生成，這些作用獨(dú)立于RANKL和OPG。然而在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素基因敲除小鼠的骨量和骨小梁數(shù)量增加，骨脆性降低。Richards等[20]對(duì)1 735名女性非糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性脂聯(lián)素與BMD呈顯著負(fù)相關(guān)，但絕經(jīng)前婦女脂聯(lián)素與BMD負(fù)相關(guān)不顯著，認(rèn)為可能與絕經(jīng)后女性缺乏雌激素相關(guān)。

2.1.3 抵抗素 抵抗素是最近發(fā)現(xiàn)的，由脂肪細(xì)胞分泌，可促進(jìn)外周單核細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，是一種聯(lián)系炎癥和代謝的重要因子。抵抗素參與致動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，在糖尿病和肥胖患者的血清中水平更高。抵抗素可以由間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)并促進(jìn)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化，可以影響骨重塑。而抵抗素對(duì)骨密度的影響尚不清楚，僅有研究顯示成年男性的血清抵抗素和腰椎骨密度之間存在小的負(fù)相關(guān)[21]。

2.2 炎性細(xì)胞因子 脂肪組織是炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6和TNF的重要“工廠”，它們與骨量丟失有關(guān)。在肥胖和T2DM患者中這些炎性細(xì)胞因子的水平升高，并且與脂肪和胰島素抵抗直接相關(guān)。由于T1DM患者的自身免疫激活，這些炎癥細(xì)胞因子在T1DM中也有所增加。

2.2.1 IL-6 人體中1/3的IL-6是由脂肪細(xì)胞和脂肪組織基質(zhì)產(chǎn)生，超重和肥胖個(gè)體血清IL-6增加。IL-6可作用于脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞和胰腺β細(xì)胞，直接或間接影響血糖穩(wěn)定和能量消耗。IL-6高水平與高脂血癥、高血糖和胰島素抵抗有關(guān)，T2DM和肥胖癥與IL-6的基因多態(tài)性（-174G/C）有關(guān)，表明該分子的表達(dá)可能影響糖代謝平衡[22]。而關(guān)于IL-6和骨骼之間的關(guān)系是矛盾的，IL-6既可以刺激破骨細(xì)胞生成，也可能通過(guò)間接刺激成骨細(xì)胞增殖或分化產(chǎn)生相反作用。

2.2.2 TNF TNF是由激活的單核巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分泌的一種炎性細(xì)胞因子，它可能通過(guò)以下幾種機(jī)制影響骨代謝：（1）核因子κB（NF-κB）途徑是TNF的效應(yīng)分子，通過(guò)由巨噬細(xì)胞和破骨細(xì)胞前體表達(dá)腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）來(lái)發(fā)生作用。在骨骼中，TNF刺激破骨細(xì)胞生成，增強(qiáng)RANKL在包括成骨細(xì)胞在內(nèi)的若干靶細(xì)胞中的表達(dá)，從而間接促進(jìn)破骨細(xì)胞分化;（2）TNF也可通過(guò)mTOR/S6激酶的作用阻斷破骨細(xì)胞凋亡，使炎癥環(huán)境中破骨細(xì)胞的壽命增加;（3）TNF也能抑制骨形成，TNF高水平能阻斷成骨細(xì)胞及其祖細(xì)胞的分化和增殖。TNF可增強(qiáng)NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而它是成骨細(xì)胞分化的有效抑制劑。

2.2.3 氧化應(yīng)激程度 肥胖和糖尿病均與氧化應(yīng)激有關(guān)。肥胖患者中存在的低度炎癥和脂肪組織中巨噬細(xì)胞的異?；罨瘯?huì)增加活性氧（ROS）的水平。而ROS的主要來(lái)源是靶組織暴露于炎性細(xì)胞因子的增加，而這些炎癥細(xì)胞因子如IL-1、TNF和IL-6在肥胖癥中是增加的。ROS也可以直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB的活性，從而控制促炎基因的表達(dá)[23]。此外，肥胖癥中常見(jiàn)的血糖異常與NADPH氧化酶活性的增加ROS釋放增加有關(guān)，ROS對(duì)破骨細(xì)胞，成骨細(xì)胞的分化和存活具有重要的作用。ROS也對(duì)免疫系統(tǒng)有重要作用，并且可以通過(guò)改變免疫狀態(tài)間接促進(jìn)破骨細(xì)胞生成。

2.3 脂肪組織對(duì)骨代謝的其他影響因素

2.3.1 性激素 脂肪組織對(duì)機(jī)體性激素水平具有一定的影響。雌激素和睪酮對(duì)男性和女性骨骼健康都很重要，女性中主要是雌激素，男性中是睪酮。脂肪組織中表達(dá)的芳香化酶是雌激素合成的限速酶，并隨著體重和年齡增長(zhǎng)而增加。而雌激素具有促成骨作用，同時(shí)可以防止骨髓基質(zhì)細(xì)胞的成脂分化，有研究顯示在卵巢切除的大鼠給予雌激素治療后可以逆轉(zhuǎn)肥胖[24]。肥胖可導(dǎo)致雌酮C-2羥基化顯著降低，從而減少活性較低或無(wú)活性的雌激素代謝物的產(chǎn)生，因此雌激素可能維持肥胖患者的骨量[25]。雌激素對(duì)骨骼的正面作用是明顯的，絕經(jīng)后婦女雌激素缺乏是骨流失的主要原因，還可導(dǎo)致骨組織中氧化應(yīng)激的明顯增加，從而對(duì)骨形成和脂肪形成之間的平衡形成不利影響[26]。絕經(jīng)后女性和老年男性的雌激素替代療法可使Wnt拮抗劑骨硬化蛋白的水平降低，從而促進(jìn)骨形成，減少骨吸收。且脂肪組織中過(guò)多芳香化酶活性的增加可能導(dǎo)致T2DM和肥胖男性睪酮水平的降低，約1/3的T2DM男性患者睪酮缺乏，同時(shí)在糖尿病和肥胖的男性患者中，睪酮缺乏的比例更高，而且隨著T2DM的進(jìn)展，睪酮缺乏的可能性增加。睪酮已被證明能夠以依賴成骨細(xì)胞的方式阻止破骨細(xì)胞形成[27]。

2.3.2 胰淀素 屬于降鈣素家族，由胰島β細(xì)胞分泌。胰淀素具有中樞和外周作用，可誘導(dǎo)飽腹感和胃排空，減少體重和脂肪。在骨骼中，胰淀素可刺激成骨細(xì)胞增殖，血清高胰淀素水平已被證明與高骨量相關(guān)[28]。胰淀素在治療鏈脲佐菌素誘導(dǎo)形成的糖尿病大鼠中，增加了骨體積和OC水平，但不能改善糖尿病性骨量減少。Gutierrez-Rojas等[29]發(fā)現(xiàn)，在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的T2DM的大鼠中，胰淀素增加了在長(zhǎng)骨和骨小梁中的成骨細(xì)胞數(shù)量和OC的表達(dá);而在胰島素抵抗的大鼠中，雖然脛骨中的OC水平增加，但在股骨中并沒(méi)有觀察到胰淀素的明顯成骨作用。故提示胰淀素具有不同的成骨作用。

3 總結(jié)和實(shí)踐提示

糖尿病通過(guò)以下幾種機(jī)制影響骨代謝，進(jìn)而增加骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)：（1）高血糖損害成骨細(xì)胞功能;（2）產(chǎn)生骨蛋白質(zhì)基質(zhì)的異常改變;（3）誘導(dǎo)慢性炎癥狀態(tài);（4）促進(jìn)與跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的糖尿病并發(fā)癥;（5）與糖尿病類型相關(guān)的特定病理生理因素，例如T1DM中的胰島素缺乏或T2DM中的腸促胰素效應(yīng)喪失，也涉及骨骼受損;（6）脂肪組織增加脂肪因子及炎性因子的釋放進(jìn)一步破壞了骨組織穩(wěn)態(tài)。

嚴(yán)格的血糖控制可能會(huì)增加低血糖并因此增加摔倒的概率。目前，臨床試驗(yàn)尚沒(méi)有一致的證據(jù)表明嚴(yán)格的血糖控制對(duì)骨折有正面或負(fù)面的影響。HbA1c<7%可預(yù)防慢性并發(fā)癥，特別是年輕和沒(méi)有并發(fā)癥的患者，因此可能減少跌倒和相關(guān)骨折的發(fā)生。T2DM患者要強(qiáng)調(diào)減輕體重應(yīng)該適當(dāng)增加體力活動(dòng)以防止骨質(zhì)流失。

參考文獻(xiàn)

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2017，33（10）：890-913.

[2] Sanches C P，Vianna A G D，Barreto F C.The impact of type 2 diabetes on bone metabolism[J].Diabetol Metab Syndr，2017，9（10）：85-92.

[3] Napoli N，Strollo R，Paladini A，et al.The Alliance of Mesenchymal Stem Cell，Bone，and Diabetes[J].International Journal of Endocrinology，2014，2014（10）：1155-1181.

[4] Eastell R，Szulc P.Use of bone turnover markers in postmenopausal osteoporosis[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2017，5（11）：908-923.

[5] Starup-Linde J.Diabetes，biochemical markers of bone turnover，diabetes control，and bone[J].Frontiers in Endocrinology，2013，4（3）：21-38.

[6] Manavalan J S，Cremers S，Dempster D W，et al.Circulating osteogenic precursor cells in type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab，2012，97（9）：3240-3250.

[7] Seref-Feriengez Z，Suadicani S O，Thi M M.A new perspective on mechanisms governing skeletal complication in type 1 diabetes[J].Ann N Y Acad Sci，2016，1383（1）：67-79.

[8] Armas L A，Akhter M P，Drincic A，et al.Trabecular bone histomorphometry in humans with type 1 diabetes mellitus[J].Bone，2012，50（1）：91-96.

[9] Dobnig H，Piswanger-Solkner J C，Roth M，et al.Type 2 diabetes mellitus in nursing home patients：effects on bone turnover，bone mass，and fracture risk[J].J Clin Endocrinol Metab，2006，91（9）：3355-3363.

[10] Shu A，Yin M T，Stein E，et al.Bone structure and turnover in type 2 diabetes mellitus[J].Osteoporosis International，2012，23（2）：635-641.

[11] Petit M A，Paudel M L，Taylor B C，et al.Bone mass and strength in older men with type 2 diabetes：the osteoporotic fractures in men study[J].J Bone Miner Res，2010，25（2）：285-291.

[12] Patsch J M，Burghardt A J，Yap S P，et al.Increased cortical porosity in type 2 diabetic postmenopausal women with fragility fractures[J].J Bone Miner Res，2013，28（2）：313-324.

[13] Farr J N，Drake M T，Amin S，et al.In vivo assessment of bone quality in postmenopausal women with type 2 diabetes[J].Journal of Bone and Mineral Research，2014，29（4）：787-795.

[14] Dutta D，Dharmshaktu P，Aggarwal A，et al.Severity and pattern of bone mineral loss in endocrine causes of osteoporosis as compared to age-related bone mineral loss[J].J Postgrad Med，2016，62（3）：162-169.

[15] Weber D R，Schwartz G.Epidemiology of Skeletal Health in Type 1 Diabetes[J].Current Osteoporosis Reports，2016，14（6）：327-336.

[16] Shanbhogue V V，F(xiàn)inkelstein J S，Bouxsein M L，et al.

Association Between Insulin Resistance and Bone Structure in Nondiabetic Postmenopausal Women[J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2016，101（8）：3114-3122.

[17] Ma L，Oei L，Jiang L，et al.Association between bone mineral density and type 2 diabetes mellitus：a meta-analysis of observational studies[J].Eur J Epidemiol，2012，27（5）：319-332.

[18] Tarakida A，Iino K，Abe K，et al.Hypercholesterolemia accelerates bone loss in postmenopausal women[J].Climacteric，2011，14（1）：105-111.

[19] Shinoda Y，Yamaguchi M，Ogata N，et al.Regulation of bone formation by adiponectin through autocrine/paracrine and endocrine pathways[J].J Cell Biochem，2006，99（1）：196-208.

[20] Richards J B，Valdes A M，Burling K，et al.Serum adiponectin and bone mineral density in women[J].Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2007，92（4）：1517-1523.

[21] Oh K W，Lee W Y，Rhee E J，et al.The relationship between serum resistin，leptin，adiponectin，ghrelin levels and bone mineral density in middle-aged men[J].Clinical Endocrinology，2005，63（2）：131-138.

[22] Berthier M T，Paradis A M，Tchernof A，et al.The interleukin 6-174G/C polymorphism is associated with indices of obesity in men[J].Journal of Human Genetics，2003，48（1）：14-19.

[23] Zmijewski J W，Zhao X，Xu Z，et al.Exposure to hydrogen peroxide diminishes NF-κB activation，IκB-α degradation，and proteasome activity in neutrophils[J].American Journal of Physiology Cell Physiology，2007，293（1）：255-266.

[24] Benayahu D，Shur I，Ben-Eliyahu S.Hormonal changes affect the bone and bone and bone marrow cells in a rat model[J].Journal of Cellular Biochemistry，2000，79（3）：407-415.

[25] Napoli N，Vattikuti S，Yarramaneni J，et al.Increased 2-hydroxylation of estrogen is associated with lower body fat and increased lean body mass in postmenopausal women[J].Maturitas，2012，72（1）：66-71.

[26] Manolagas S C.From estrogen-centric to aging and oxidative stress：a revised perspective of the pathogenesis of osteoporosis[J].Endocrine Reviews，2010，31（3）：266-300.

[27] Michael H，Harkonen P L，Vaananen H K，et al.Estrogen and testosterone use different cellular pathways to inhibit osteoclastogenesis and bone resorption[J].Journal of Bone and Mineral Research，2005，20（12）：2224-2232.

[28] Cornish J，Naot D.Amylin and adrenomedullin：novel regulators of bone growth[J].Curr Pharm Des，2002，8（23）：2009-2021.

[29] Gutierrez-Rojas I，Lozano D，Nuche-Berenguer B，et al.

Amylin exerts osteogenic actions with different efficacy depending on the diabetic status[J].Mol Cell Endocrinol，2013，365（2）：309-315.

（收稿日期：2019-10-17） （本文編輯：董悅）

通信作者：趙冬琴