血清CEA水平對EGFR-TKI治療的非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的評估價(jià)值

【摘要】 目的：探討血清癌胚抗原（CEA）水平對表皮生長因子受體酪氨酸激酶受體抑制劑（EGFR-TKI）治療的非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的評估價(jià)值。方法：選擇2017年1月-2018年4月在本院進(jìn)行EGFR-TKI治療的非小細(xì)胞肺癌患者68例的資料進(jìn)行回顧性分析。在患者接受EGFR-TKI治療之前的1個(gè)月均對其血清的CEA水平進(jìn)行檢查，按照血清CEA濃度是否高于5.0 ng/mL分為血清CEA正常組38例與血清CEA升高組30例。比較兩組生存情況，篩選EGFR-TKI治療非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響因素。結(jié)果：血清CEA正常組無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間均高于血清CEA升高組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;年齡≥60歲、吸煙、TNM分期高、血清CEA水平≥5.0 ng/mL是影響EGFR-TKI治療非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素（P<0.05）。結(jié)論：血清CEA水平增高的非小細(xì)胞肺癌患者使用EGFR-TKI治療的預(yù)后較差，血清CEA水平可以作為該類患者預(yù)后評估的指標(biāo)，但還需要進(jìn)行大規(guī)模試驗(yàn)的驗(yàn)證。

【關(guān)鍵詞】 非小細(xì)胞肺癌 靶向治療 血清標(biāo)志物 癌胚抗原

The Value of Serum CEA Level in Evaluating the Prognosis of Patients with Non-small Cell Lung Cancer Treated with EGFR-TKI/LI Shuwei. //Medical Innovation of China， 2020， 17（09）： -117

[Abstract] Objective： To investigate the value of serum carcinoembryonic antigen （CEA） level in the prognosis of patients with non-small cell lung cancer treated with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase receptor inhibitor （EGFR-TKI）. Method： The data of 68 patients with non-small cell lung cancer who received EGFR-TKI treatment in our hospital from January 2017 to April 2018 were retrospectively analyzed. CEA levels in serum were measured 1 month before patients were treated with EGFR-TKI， according to whether the serum CEA concentration was higher than 5.0 ng/mL， they were divided into the 38 cases of serum CEA normal group and

30 cases of serum CEA elevation group. The survival of the two groups was compared， the factors influencing the prognosis of patients with non-small cell lung cancer treated with EGFR-TKI were screened. Result： The progression-free survival time and total survival time of patients in the serum CEA normal group were higher than those in the serum CEA elevation group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The age of patients ≥ 60 years old， smoking， high TNM stage， and serum CEA level ≥ 5.0 ng/mL were independent factors affecting the prognosis of patients with non-small cell lung cancer treated with EGFR-TKI （P<0.05）. Conclusion： Patients with non-small cell lung cancer with elevated serum CEA have a poor prognosis when treated with EGFR-TKI. Serum CEA level can be used as an indicator of prognosis in these patients， but large-scale trials are still needed to verify this.

[Key words] Non-small cell lung cancer Targeted therapy Serum markers Carcino-embryonic antigen

First-authors address： Chaoyang Second Hospital， Chaoyang 122000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.09.028

肺癌在所有惡性腫瘤中的發(fā)病率與致死率排名第一，這其中非小細(xì)胞肺癌占據(jù)的比例超過85%[1-2]。對于非小細(xì)胞肺癌的研究已經(jīng)持續(xù)較長時(shí)間，但至今沒有一種可以令人滿意的治療方法[3-4]。近些年源自驅(qū)動(dòng)基因?qū)崿F(xiàn)個(gè)體化靶向治療的概念被成功研發(fā)，而分子靶向藥物，表皮生長因子受體酪氨酸激酶受體抑制劑（EGFR-TKI）就是其中之一[5]。該類藥物與ATP競爭細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶位點(diǎn)，抑制細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶磷酸化，抑制EGFR信號(hào)傳導(dǎo)，阻礙該通路下游的反應(yīng)發(fā)生，達(dá)到抗腫瘤的目的。該類藥物目前主要有吉非替尼與厄洛替尼兩種[6-7]。目前研究結(jié)果顯示部分血清標(biāo)志物在肺癌的治療過程中對于治療效果的監(jiān)測具有比較好的指導(dǎo)意義，癌胚抗原（carcino-embryonic antigen， CEA）就是被普遍接受的指標(biāo)[8]。本研究選擇2017年1月-2018年4月在本院進(jìn)行EGFR-TKI治療的非小細(xì)胞肺癌患者68例的資料進(jìn)行回顧性分析，對血清CEA水平在EGFR-TKI治療非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后中的評估價(jià)值進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月-2018年4月在本院進(jìn)行EGFR-TKI治療的非小細(xì)胞肺癌患者68例的資料進(jìn)行回顧性分析，其中男37例，女31例，平均年齡（56.51±13.17）歲，平均BMI（23.16±3.64）kg/m2，腺癌56例，非腺癌12例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過細(xì)胞學(xué)或者組織學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌;按照醫(yī)院的方案進(jìn)行治療，依從性良好。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)合并多種癌癥;重要數(shù)據(jù)缺失，無法計(jì)算;合并有消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫血液系統(tǒng)等疾病。在患者接受EGFR-TKI治療之前的1個(gè)月均對其血清的CEA水平進(jìn)行檢查，按照血清CEA濃度是否高于5.0 ng/mL分為血清CEA正常組38例與血清CEA升高組30例。研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 患者均給予吉非替尼片[生產(chǎn)廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20163465，規(guī)格：0.25 g]口服或給予鹽酸厄洛替尼片（生產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20170030，規(guī)格：150 mg）口服，劑量為：吉非替尼片250 mg/d，鹽酸厄洛替尼片150 mg/d，直至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展、無法耐受的副反應(yīng)或者死亡。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄患者的一般臨床情況，包括年齡、性別、BMI、吸煙、病理類型等。對患者完成為期16個(gè)月的隨訪，比較血清CEA正常組與血清CEA升高組患者的無進(jìn)展生存曲線和總生存曲線。篩選EGFR-TKI治療非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行影響因素分析，生存分析采用Kaplan-Meier法進(jìn)行計(jì)算。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組無進(jìn)展生存曲線和總生存曲線比較 血清CEA正常組無進(jìn)展生存時(shí)間為（12.348±1.365）個(gè)月，高于血清CEA升高組的（8.431±1.881）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.586，P<0.05）;血清CEA正常組總生存時(shí)間為（14.739±0.757）個(gè)月，高于血清CEA升高組的（11.204±1.853）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.822，P<0.05），見圖1、2。

2.2 影響EGFR-TKI治療非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的單因素分析 以全部患者的生存時(shí)間中位數(shù)為截點(diǎn)，將患者分為對照組和病例組（病例組生存時(shí)間短于對照組）進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，年齡、吸煙、TNM分期和血清CEA水平是影響EGFR-TKI治療非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的因素（P<0.05），見表1。

2.3 影響EGFR-TKI治療非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的多因素分析 將患者的生存時(shí)間作為因變量，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素影響分析，賦值如下，年齡（0=<60歲，1=≥60歲），吸煙（0=否，1=是），血清CEA水平（0=<5.0 ng/mL，1=≥5.0 ng/mL），變量納入方法為“進(jìn)入”，結(jié)果顯示，患者的年齡≥60歲、吸煙、TNM分期高、血清CEA水平≥5.0 ng/mL是影響EGFR-TKI治療非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素（P<0.05），見表2。

3 討論

血清腫瘤標(biāo)記物已經(jīng)被廣泛使用在手術(shù)后惡性腫瘤患者的隨訪工作中。目前已經(jīng)使用的血清腫瘤標(biāo)記物種類較多，比如前列腺癌患者的前列腺特異抗原以及肝癌患者的甲胎蛋白與結(jié)腸癌的CEA等[9-10]。Gold等[11]于1965年第1次闡述了CEA作為抗原在胃腸癌細(xì)胞中的表達(dá)情況，而少數(shù)良性病變與不良的個(gè)人習(xí)慣也可能導(dǎo)致體內(nèi)CEA水平的增高。但是良性疾病所能夠引起的CEA的增幅較小。30%～70%的非小細(xì)胞肺癌患者會(huì)出現(xiàn)異常的血清CEA增高，在腺癌與晚期的患者之中較為常見[12]。在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中會(huì)導(dǎo)致血清中的CEA過度表達(dá)。國外研究顯示，表達(dá)過度的CEA可以對腫瘤細(xì)胞起到保護(hù)效果，避免由于腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的廣泛接觸而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，EGFR與CEA的表達(dá)可能與患者的結(jié)腸癌出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移相關(guān)[13]。Abdel-Aziz等[14]的研究結(jié)果顯示，超過80%的大腸癌患者血清標(biāo)本中EGFR與CEA的表達(dá)均為陽性。

EGFR-TKI的治療在近些年的研究熱度非常高。但是目前鑒于EGFR基因突變的檢測方法、實(shí)驗(yàn)室的條件、價(jià)格等的制約，在實(shí)際臨床使用過程中受到了較大的限制。本研究結(jié)果中顯示，以血清CEA濃度分組的兩組患者中，無論是無疾病進(jìn)展生存率還是總生存率，血清CEA正常組的數(shù)據(jù)均優(yōu)于血清CEA升高組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在危險(xiǎn)因素的計(jì)算結(jié)果中也顯示，治療前患者血清CEA的濃度是接受EGFR-TKI治療的非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。提示血清CEA水平可以作為對吉非替尼或者厄洛替尼治療效果的預(yù)測生物標(biāo)記物。血清CEA的檢查方法成熟，過程快捷，價(jià)格低廉，可以取得定量的結(jié)果且行多次重復(fù)檢測，使通過對患者治療過程中的動(dòng)態(tài)血清CEA檢測成為可能。根據(jù)之前的結(jié)果，吉非替尼和厄洛替尼對于EGFR突變型或者野生型患者的藥物治療效果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15-16]。鑒于此，在本研究中并沒有把兩種藥物分別對待。現(xiàn)有分子學(xué)研究結(jié)果表明，EGFR突變體的下游分子Akt與STAT3/5等的激活過程，在細(xì)胞的抗凋亡過程中扮演著極其重要的角色[17]。利用免疫組化技術(shù)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)被激活的Akt和吉非替尼的治療效果提升有著密切的聯(lián)系。

綜上所述，血清CEA水平增高的非小細(xì)胞肺癌患者使用EGFR-TKI治療的預(yù)后較差，血清CEA水平可以作為該類患者預(yù)后評估的指標(biāo)，但還需要進(jìn)行大規(guī)模試驗(yàn)的驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[1]徐秋萍，何斐，劉志強(qiáng)，等.性別對非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的影響分析[J].中華流行病學(xué)雜志，2017，38（2）：244-247.

[2]宋寶英，賈金虎，辛嬌嬌.棘皮動(dòng)物微管相關(guān)類蛋白4-間變性淋巴瘤激酶與耐藥性非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥，2017，12（1）：150-152.

[3]李春雨，曲儀慶.Twist基因在非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展[J].國際呼吸雜志，2017，37（2）：140-144.

[4]畢乙瑤，張瑩，艾力曼·馬合木提，等.非小細(xì)胞肺癌合并靜脈血栓栓塞癥危險(xiǎn)因素研究[J].國際呼吸雜志，2017，37（2）：112-115.

[5]李佳旻，洪群英，張新，等.化療序貫EGFR-TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI獲得性耐藥患者的效果及安全性[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，94（30）：2342-2345.

[6]張其程，徐克.自噬在EGFR-TKI類腫瘤靶向藥物對肺癌的治療和耐藥中作用的研究進(jìn)展[J].中國肺癌雜志，2016，19（9）：607-614.

[7] Mok T S，Wu Y L，Thongprasert S，et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J].N Engl J Med，2009，361（10）：947-957.

[8]余婧，孫麗.中老年體檢人群CCL18和CEA表達(dá)水平檢測在膀胱癌的應(yīng)用價(jià)值[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2017，14（7）：1006-1008.

[9]張亞男，趙宗興，張亞坤，等.血清腫瘤標(biāo)記物在肺癌診斷中的意義[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2014，18（2）：219-222.

[10]張黎，姜姍，干銀娣，等.血清腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測在肺癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].河北醫(yī)藥，2013，35（16）：2442-2443.

[11] Gold P，F(xiàn)reedman S O.Demonstration of tumor-specific antigensin human colonic carcinomata by immunological tolerance andabsorption techniques[J].J Exp Med，1965，121：439-462.

[12] Matsuoka K，Sumitomo S，Nakashima N，et al.Prognostic value of carcinoembryonic antigen and CYFRA21-1 in patients with pathological stage I non-small cell lung cancer[J].Eur J Cardiothorac Surg，2007，32（3）：435-439.

[13] Ordo?ez C，Screaton R A，Ilantzis C，et al.Human carcinoembryonic antigen functions as a general inhibitor of anoikis[J].Cancer Res，2000，60（13）：3419-3424.

[14] Abdel-Aziz M M，Lotfy M，El-Kady I M，et al.Mutant p53 protein in the serum of patients with colorectal cancer： Correlation with the level of carcinoembryonic antigen and serum epidermal growth factor receptor[J].Cancer Detect Prev，2009，32（4）：329-335.

[15] Kim S T，Lee J，Kim J H，et al.Comparison of gefitinib versus erlotinib in patients with nonsmall cell lung cancer who failed previous chemotherapy[J].Cancer，2010，116（12）：3025-3033.

[16] Maemondo M，Inoue A，Kobayashi K，et al.Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR[J].N Engl J Med，2010，362（25）：2380-2388.

[17] Cappuzzo F，Magrini E，Ceresoli G L，et al.Akt phosphorylation and gefitinib efficacy in patients with advanced non-small-cell lung cancer[J].J Natl Cancer Inst，2004，96（15）：1133-1141.

（收稿日期：2019-10-16） （本文編輯：姬思雨）

通信作者：李樹維