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    瑞戈非尼引起可逆性后部腦病綜合征1 例

    2020-04-30 06:02:12吳狄張燕平宋巖
    安徽醫(yī)藥 2020年5期
    關(guān)鍵詞:可逆性頭顱腦病

    吳狄,張燕平,宋巖

    瑞戈非尼(Regorafenib)是一種口服多激酶抑制劑(小分子靶向藥),通過阻斷腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤血管生成并調(diào)控腫瘤微環(huán)境而發(fā)揮抗腫瘤活性[1-2]。瑞戈非尼適用于治療既往接受過以奧沙利鉑、氟尿嘧啶和伊立替康為基礎(chǔ)的化療,以及既往接受過或不適合接受抗表皮生長因子受體(epidermal growth factor,EGFR)治療(RAS野生型)、抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)病人。瑞戈非尼最常見的不良反應(yīng)(≥30%)為疲乏無力、腹瀉、手足皮膚反應(yīng)、高血壓、進(jìn)食減少及食欲下降、發(fā)聲困難及感染等[3]。最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)為重度肝損傷、出血及胃腸道穿孔。但是,對(duì)于瑞戈非尼所引起的中樞神經(jīng)病變目前少有報(bào)道,本例報(bào)道在使用瑞戈非尼之后出現(xiàn)可逆性后部腦病綜合征的mCRC 病人,旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)此種不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)并及時(shí)給予積極處理,減輕并降低由于此藥引起的不良事件發(fā)生。

    1 臨床資料

    男,15 歲,2018 年9 月14 日因結(jié)腸癌術(shù)后1 年余,腹脹腹痛1周加重1 d入住界首市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,入院時(shí)2018 年9 月15 日癌胚抗原(CEA):54.04 ng/mL,CA199:>1 200 U/mL,血壓(BP):120/89 mmHg、體溫(T):36.6 ℃、脈搏(P):120 次/分、呼吸(HR):20次/分。病人2017年9月18日無手術(shù)禁忌下行右半結(jié)腸腫瘤切除術(shù),大小7 cm×5 cm×5 cm,侵及漿膜至周圍組織,質(zhì)硬,腸腔狹窄,腸系膜上血管周圍及胃結(jié)腸韌帶可及多枚腫大淋巴結(jié),大網(wǎng)膜、腹壁、盆腔多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。余小腸、結(jié)腸未見明顯異常。術(shù)后病理:橫結(jié)腸低分化黏液腺癌,部分為印戒細(xì)胞癌,最大徑8 cm,浸潤至漿膜層,并在大網(wǎng)膜內(nèi)形成大量癌結(jié)節(jié),兩切緣陰性;腸系膜根部(1/2)、腸系膜(1/2)、腸旁(6/30)淋巴結(jié)陽性。2017 年10 月21 日 至2017 年11 月7 日 行 姑 息 性 化療,方案為FOLFOX4。兩次化療后評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定(SD)。2017 年11 月24 日至2018 年3 月8 日行6 次FOLFOX4+貝伐單抗200 mg,末次化療后評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展(PD)。2018 年4 月23 日、2018 年5 月17 日行二線FOLFIRI 方案化療兩次。2018 年6 月28 日二線化療后評(píng)價(jià)疾病再次進(jìn)展,考慮到FOLFOX4、FOLFIRI 方案均告失敗,故而從2018 年7 月7 日開始口服瑞戈非尼80mg,每天1次,3周。此次入院以來一直繼續(xù)規(guī)律口服瑞戈非尼,80 mg,每天1 次,3周,期間血壓監(jiān)測(cè)正常。2018年9月30日晚間病人突發(fā)頭暈頭痛,測(cè)血壓:150/122 mmHg,HR:125 次/分,隨即行頭顱CT 未見明顯異常,給予病人服用降壓藥物后頭暈頭痛減輕。但病人血壓反復(fù)波動(dòng)在正常范圍以上。2018 年10 月1 日晨間病人再次出現(xiàn)后腦部疼痛伴頭暈,并且伴有視物模糊,隨即監(jiān)測(cè)BP:146/120 mmHg,HR:122次/分,在監(jiān)測(cè)血壓過程中病人突發(fā)言語不清、意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作、雙側(cè)瞳孔對(duì)光反射消失,四肢肌力喪失,雙側(cè)babinskin征陽性,隨即應(yīng)用鎮(zhèn)靜、營養(yǎng)腦細(xì)胞藥物,20 min 后病人病情趨于穩(wěn)定,病人神志自行恢復(fù),問話對(duì)答如流。為明確其神經(jīng)癥狀原因2018 年10 月1 日行頭顱MRI 示:左側(cè)額葉、兩側(cè)頂葉灰白質(zhì)交界區(qū)異常信號(hào),考慮可逆性后部腦病綜合征(Posterior reversible encephalopathy syndrome,PRES)(圖1)。排除本身疾病以及其他藥物導(dǎo)致的可逆性后部腦病綜合征和高血壓形成的原因后,考慮可能是由瑞戈非尼所致。故給予停用瑞戈非尼,隨后每天定時(shí)監(jiān)測(cè)血壓和心率,血壓維持在80/140~110/150 mmHg,HR維持在110~130次/分,期間給予病人利尿、降血壓、脫水降顱壓、降心率等對(duì)癥處理。

    2 結(jié)果

    2周后于2018年10月13日復(fù)查MRI:頭顱MRI平掃未見明顯異常(圖2)。

    3 討論

    圖1 1例轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌病人停用瑞戈非尼前頭部MRI影像表現(xiàn):兩側(cè)大腦半球后方皮層下條形異常信號(hào),T1WI呈低信號(hào),T2WI及FLAIR呈高信號(hào),DWI示病灶輕度擴(kuò)散受限

    圖2 1例轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌病人停用瑞戈非尼后頭部MRI影像表現(xiàn):原有病灶均消失

    本例病人口服瑞戈非尼近3個(gè)月后出現(xiàn)血壓升高、視物模糊、頭暈頭痛、癲癇發(fā)作,經(jīng)頭顱MRI 提示為可逆性后部腦病綜合征。停用瑞格非尼后,并給予病人利尿、脫水降顱壓等對(duì)癥治療后,未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作等上述癥狀,但血壓并未得到明顯控制,仍短暫出現(xiàn)頭暈頭痛癥狀,給予口服降壓藥物。12 d后頭顱MRI示:病灶完全消失,影像學(xué)的檢查結(jié)果提示可逆性后部腦病綜合征可能與病人應(yīng)用瑞戈非尼有關(guān)。對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人,Grothey等[4]分析了CORRECT 試驗(yàn)中瑞戈非尼所致的不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間性特征,發(fā)現(xiàn)較常見的3 級(jí)及以上的藥物不良反應(yīng)如高血壓、手足皮膚反應(yīng)、皮疹、脫屑的發(fā)生多在治療的第1 周期,之后隨著藥物的使用時(shí)間延長,藥物引起的不良反應(yīng)逐漸降低至相對(duì)穩(wěn)定的低水平狀態(tài)。對(duì)CORRECT試驗(yàn)分析的結(jié)果顯示,瑞戈非尼最為常見的不良反應(yīng)通常發(fā)生在治療的早期,而本例病人的不良反應(yīng)發(fā)生在病人使用瑞戈非尼3 個(gè)周期后,分析其原因后可能與病人年齡偏小,低劑量用藥有關(guān)系。然而至目前瑞戈非尼引起的可逆性后部腦病綜合征鮮有報(bào)道,故其可逆性后部腦病綜合征發(fā)生的時(shí)間尚需更多的臨床研究來證實(shí)。

    可逆性后部腦病綜合征是一種臨床及放射學(xué)影像綜合征,臨床表現(xiàn)以意識(shí)模糊或意識(shí)水平降低、癲癇發(fā)作、頭痛和視覺變化為主,并伴有后部腦白質(zhì)水腫的特征性神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)[5]。可逆性后部腦病綜合征多見于高血壓、惡性腫瘤化療和器官移植術(shù)后接受免疫抑制治療的病人[6],其中以高血壓最為常見[7]??赡嫘院蟛磕X病綜合征可能在去除誘發(fā)因素并控制血壓后的數(shù)日至數(shù)周內(nèi)完全逆轉(zhuǎn)[8],國內(nèi)的一篇關(guān)于蛋白酶體抑制劑引起的PRES經(jīng)過積極的對(duì)癥治療后,在短時(shí)間內(nèi)大多數(shù)可以完全恢復(fù)正常[9],但未得到早期診斷和有效治療,可能導(dǎo)致永久性神經(jīng)功能缺損[10]。

    2006 年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》Glusker 和王巍等[11-12]分別報(bào)告了2例腫瘤病人在應(yīng)用貝伐單抗后出現(xiàn)了可逆性后部腦病綜合征,其發(fā)病機(jī)制可能與貝伐單抗導(dǎo)致的高血壓及其能通過血腦屏障有關(guān)。因瑞戈非尼同樣可以導(dǎo)致血壓升高,影響血管的完整性,引起血管通透性增加,導(dǎo)致紅細(xì)胞易由破損的血管內(nèi)皮外滲,從而引起血管源性水腫。引起的可逆性后部腦病綜合征是否也是由于上述機(jī)制引起或是另外其他機(jī)制引起需要做出進(jìn)一步研究。

    本例提示,對(duì)應(yīng)用瑞戈非尼等分子靶向藥物的臨床醫(yī)生應(yīng)提高警惕,一旦病人在服藥過程中出現(xiàn)血壓升高、頭痛、意識(shí)模糊、癲癇發(fā)作等癥狀,應(yīng)高度懷疑可逆性后部腦病綜合征,此時(shí),應(yīng)立即停用瑞戈非尼,安排頭顱MRI檢查,一旦確診,積極給予降血壓、利尿、脫水降顱壓、抗癲癇等對(duì)癥治療,對(duì)于其早期診斷、及時(shí)、合理的治療有助于預(yù)防不可逆的中樞神經(jīng)損傷。

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