上市許可持有人制度下藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應監(jiān)測模式探討

王長之，陳曉博，劉曦朦，劉超

2017 年10 月8 日，中共中央、國務院兩辦印發(fā)《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》［1］，明確提出要加強藥品全生命周期管理，建立上市許可持有人直接報告不良反應和不良事件制度，由上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，即MAH，包括持有藥品批準證明文件的生產(chǎn)企業(yè)，以下簡稱為持有人）承擔報告藥品不良反應的主體責任?；诖耍幤飞a(chǎn)企業(yè)開展全過程的不良反應報告收集、上報、評價、風險識別、評估及控制已成為時代發(fā)展的必然趨勢，原有的監(jiān)測模式已難以實現(xiàn)法律法規(guī)要求。本文通過對藥品不良反應監(jiān)測相關法律法規(guī)進行梳理，結合藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應監(jiān)測現(xiàn)狀，探討上市許可持有人制度下藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應監(jiān)測模式，以期為我國藥品生產(chǎn)企業(yè)創(chuàng)新不良反應監(jiān)測方法，進一步落實其藥品安全第一責任人職責提供參考。

1 我國關于生產(chǎn)企業(yè)藥品不良反應監(jiān)測的相關法律法規(guī)要求

藥品不良反應（Adverse Drug Reaction，ADR）監(jiān)測作為上市后藥品安全性研究的一種重要手段，在全世界范圍內被各個國家廣泛應用。我國自20 世紀90年代開始此項工作以來，經(jīng)過30余年的發(fā)展，在法律法規(guī)制定、監(jiān)測體系建設、報告數(shù)量、報告質量、信息利用、風險管控等方面均取得了長足發(fā)展。從風險管理角度看，生產(chǎn)企業(yè)作為藥品安全第一責任人，是進行藥品風險識別、評估、控制以及交流的第一責任主體，并且也是貫穿藥品全生命周期監(jiān)管唯一不可缺位的主體。隨著時代的發(fā)展，我國法律法規(guī)對藥品生產(chǎn)企業(yè)開展不良反應監(jiān)測也提出了新的要求，不斷強化其履行主體責任職責（見表1）。

表1 我國藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應監(jiān)測相關法律法規(guī)要求

從表1 可以看出，我國藥品不良反應監(jiān)測制度進一步完善，藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應監(jiān)測主體責任進一步凸顯?！端幤饭芾矸ā分袑τ谏a(chǎn)企業(yè)上報藥品不良反應雖然僅有短短的一行規(guī)定，但從法律層面明確了生產(chǎn)企業(yè)的職責，為以后的行政監(jiān)督、檢查提供了法律依據(jù)?！端幤凡涣挤磻獔蟾婧捅O(jiān)測管理辦法》（以下簡稱《辦法》）則對生產(chǎn)企業(yè)體系建設、人員配備、個例報告、群體報告、重點監(jiān)測以及法律責任等進行了明確規(guī)定，為生產(chǎn)企業(yè)開展本企業(yè)藥品不良反應報告和監(jiān)測指明了方向。《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》則向企業(yè)傳遞了一個重要信息，即藥品具有雙重性，不是絕對安全的，企業(yè)的義務在于主動將已知的安全性信息載明，告知臨床醫(yī)生、病人和公眾?！端幤凡涣挤磻獔蟾婧捅O(jiān)測檢查指南（試行）》（以下簡稱《檢查指南》）的發(fā)布，首次明確了監(jiān)督管理部門對生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行藥品不良反應報告和監(jiān)測情況的具體檢查內容，開創(chuàng)了有史以來全國范圍內對生產(chǎn)企業(yè)進行不良反應專項檢查的局面?！蛾P于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告（2018年第66號）》（以下簡稱《公告》）首次明確了超適應證、超劑量用藥、禁忌證用藥、藥品質量問題等引起的有害反應同樣屬于不良反應上報范圍；對于國家藥品不良反應監(jiān)測中心（以下簡稱國家中心）每月反饋的監(jiān)測數(shù)據(jù)生產(chǎn)企業(yè)也需進行分析評價后按要求上報；強制要求企業(yè)每年3月31日前向省級監(jiān)測部門提交年度分析報告。

2 我國藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應監(jiān)測現(xiàn)狀

從法律法規(guī)內容來看，我國對生產(chǎn)企業(yè)開展藥品不良反應監(jiān)測的要求日益提高，對生產(chǎn)企業(yè)貫徹落實藥品上市后風險監(jiān)測和控制的責任和能力不斷規(guī)范，倒逼企業(yè)承擔藥品安全主體責任。通過對國家中心發(fā)布的監(jiān)測年度報告、文獻報道以及對生產(chǎn)企業(yè)進行藥品不良反應報告和監(jiān)測實地檢查情況進行梳理，發(fā)現(xiàn)目前我國藥品生產(chǎn)企業(yè)在開展不良反應監(jiān)測過程中存在以下問題。

2.1 領導重視程度不夠，監(jiān)測體系不健全 《辦法》規(guī)定生產(chǎn)企業(yè)應建立相關藥品不良反應報告和監(jiān)測管理制度，設立專門的機構并配備專職人員，主動對獲知的不良反應信息進行收集、分析、評價、上報?！稒z查指南》也明確規(guī)定生產(chǎn)企業(yè)應建立清晰明確的藥品安全問題處理機制以及包含個例、群體、境外報告、定期安全性更新報告、重點監(jiān)測、安全性信號檢測、說明書更新、文獻檢索、數(shù)據(jù)處理、資料存檔等工作程序。結合我省2015—2018 年對本省生產(chǎn)企業(yè)藥品不良反應報告和監(jiān)測檢查情況以及沈夢秋等［7］對2016 年江蘇省生產(chǎn)企業(yè)藥品不良反應報告和監(jiān)測檢查缺陷分析，目前生產(chǎn)企業(yè)雖已按照規(guī)定建立了專門機構，制定了相應的工作職責、工作程序等文件，配備了專職人員，但有很大一部分企業(yè)領導重視程度不夠，自上而下缺乏濃厚的安全監(jiān)測意識，存在組織機構不清晰，ADR 監(jiān)測部門工作職責不全面，工作程序流于形式、可操作性不強等問題；在人員配備上，多數(shù)企業(yè)僅有一名專職人員，難以滿足監(jiān)測工作要求；在死亡病例或群體事件調查上，時間界限劃定不清晰，各部門之間工作職責不明確；在對ADR監(jiān)測人員以及相關部門人員的培訓上，缺少系統(tǒng)的培訓計劃，存在培訓內容不突出、培訓頻次不合理、培訓效果不顯著、培訓記錄不完善等問題。

2.2 報告收集途徑不暢，報告數(shù)嚴重偏低“巧婦難為無米之炊”，基礎報告的收集，是進行后續(xù)報告分析、評價、信號挖掘、風險效益評估、風險控制的基礎，我國藥品不良反應監(jiān)測工作較其他發(fā)達國家雖然起步較晚，但發(fā)展速度迅猛。截至2017 年底，我國藥品不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)庫已累計收到ADR 報告1218.2 萬份［8］，自2013 年以來，年病例報告數(shù)穩(wěn)定在130 萬份以上，醫(yī)療機構仍是報告收集的主渠道，且近五年來有逐年上升的趨勢，但藥品生產(chǎn)企業(yè)作為不良反應報告監(jiān)測的責任主體，年報告數(shù)量占比不足2%（見表2）。與日本、美國等發(fā)達國家相比，如日本生產(chǎn)企業(yè)報告占比為62.9%［9］、美國生產(chǎn)企業(yè)報告占比達95%以上［10］，我國藥品生產(chǎn)企業(yè)報告數(shù)量占比嚴重偏低［11］。

表2 2013-2017年我國藥品不良反應報告來源占比

根據(jù)沈夢秋等［7］對江蘇省轄區(qū)內92 家藥品生產(chǎn)企業(yè)進行的ADR檢查情況分析顯示，在個例藥品不良反應報告方面存在缺陷共計114 項，其中涉及生產(chǎn)企業(yè)未主動、有效地收集報告缺陷占42.98%，且絕大多數(shù)的企業(yè)從未收集到個例報告或者收集的報告數(shù)量遠遠低于其實際發(fā)生的數(shù)量，這與我省企業(yè)檢查情況較為一致。2017 年對我省42 家生產(chǎn)企業(yè)進行ADR 檢查，共發(fā)現(xiàn)缺陷272 項，其中個例報告方面存在缺陷共計79 項，54.8%的企業(yè)存在報告收集途徑單一。通過對企業(yè)的報告收集途徑進行查看，多數(shù)企業(yè)主要通過消費者電話投訴反饋，獲取信息的途徑較為單一，且由于消費者專業(yè)知識受限以及出于隱私保護的目的，往往反饋的信息不夠全面，導致病人姓名、聯(lián)系方式、合并用藥、不良反應過程描述等關鍵信息缺失，收集到的不良反應信息無法滿足報告填寫完整、規(guī)范、準確等要求。其次，部分生產(chǎn)企業(yè)采取委托銷售的方式，直接將產(chǎn)品的銷售、配送等授權給商業(yè)公司，但在委托合同中缺少對商業(yè)公司收集相關不良反應信息的約定，導致報告收集數(shù)量嚴重偏低。再次，由于藥品不良反應監(jiān)測人員、銷售人員缺少相關專業(yè)培訓，自主收集報告意識不強，與臨床醫(yī)生溝通不暢，難以得到醫(yī)療機構的一手報告反饋。最后，由于監(jiān)測人員數(shù)量與工作量不匹配以及監(jiān)測人員專業(yè)知識受限，對于文獻報道、論壇報道等報告來源，生產(chǎn)企業(yè)未進行定期信息檢索，導致該部分報告未能按要求上報。

2.3 監(jiān)測人員能力不足，數(shù)據(jù)利用度不高 報告收集是基礎，如何從收集到的個例報告中發(fā)現(xiàn)風險信號，并對相關風險進行評估、控制是開展藥品不良反應監(jiān)測的目的。為了切實提高生產(chǎn)企業(yè)對上市后藥品風險的防控能力，國家中心自2009年起開始向生產(chǎn)企業(yè)反饋該企業(yè)品種在全國發(fā)生的ADR 報告，并且由最初的一年反饋一次，逐漸增加到每季度反饋一次，直至當前每一個月反饋一次。為不斷增強藥品不良反應分析評價能力，國家中心采取日監(jiān)測、周匯總、季度分析等工作機制對監(jiān)測數(shù)據(jù)進行分析評價，深入挖掘藥品風險信號，并采取修訂藥品說明書、暫停生產(chǎn)銷售等風險管理措施。據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站顯示［12］，2015 年1 月至2018年11月，共發(fā)布藥品說明書修訂公告89期（見表3），且70%以上公告明確表示其修訂基于藥品不良反應監(jiān)測評估結果。但從對生產(chǎn)企業(yè)的ADR 監(jiān)測情況以及文獻報道［13-15］來看，我國多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)存在監(jiān)測人員數(shù)量有限，專業(yè)技術能力不足，信息利用度不高，風險控制措施實施不到位等情況。如沈夢秋等［7］對江蘇省轄區(qū)內92 家藥品生產(chǎn)企業(yè)進行的ADR檢查情況分析顯示，在定期安全性更新報告方面共有缺陷55 項，65.45%的缺陷項集中在企業(yè)未對嚴重病例進行逐例分析，未對反饋的數(shù)據(jù)進行深入分析和評價等；在評價與控制方面共有缺陷62項，80.64%的缺陷項集中在企業(yè)未主動對監(jiān)測數(shù)據(jù)進行深入分析、信號提取、風險識別、調查確認、主動開展安全性研究等。這與我省生產(chǎn)企業(yè)ADR檢查情況一致。此外，與國外企業(yè)相比，我國藥品生產(chǎn)企業(yè)在風險溝通方面存在嚴重不足，以嗎替麥考酚酯制劑為例，其進口產(chǎn)品在獲得批準證明文件后主動進行了10次左右的說明書內容修訂，而國產(chǎn)產(chǎn)品絕大多數(shù)企業(yè)未進行任何修訂，部分企業(yè)僅有1～2次修訂［16］。

表3 2015-2018年我國發(fā)布藥品說明書修訂情況

3 新形勢下我國藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應監(jiān)測模式發(fā)展路徑

3.1 健全內部監(jiān)測體系，提高整體監(jiān)測能力 2017年5 月31 日至6 月1 日，國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（ICH）2017年第一次會議通過了原國家食品藥品監(jiān)督管理總局的申請，正式批準總局成為ICH 成員［17］，我國成為其全球第8 個監(jiān)管機構成員。2018年6 月7 日ICH 2018 年第一次大會上，中國國家藥品監(jiān)督管理局當選為ICH 管理委員會成員［18］。這一系列舉措標志著我國藥品監(jiān)管、藥品研發(fā)將逐步轉化和實施國際最高技術標準和指南，并積極參與規(guī)則制定，滿足國內外病人臨床用藥需求。藥品上市許可持有人直接報告不良反應制度立足于我國加入ICH的大背景，是推動藥物警戒工作發(fā)展、落實企業(yè)主體責任、加速監(jiān)管要求與國際接軌的有效手段，生產(chǎn)企業(yè)應進一步提高認識，認清方向，吃透政策，提前布局，建立健全監(jiān)測體系。如根據(jù)現(xiàn)有政策，生產(chǎn)企業(yè)要逐漸成為報告收集、分析、評價、風險預警與控制的主要責任者，在專職人員配備數(shù)量上應增加必要的人力支持；在新政策頻繁落地的背景下，要投入必要的資金支持，積極參加國家、省級藥品不良反應監(jiān)測部門組織的各項培訓，認真學習相關政策和技術規(guī)范，不斷完善本企業(yè)工作制度和程序；在臨床推廣方面，完善風險溝通制度，加強與臨床的有效溝通，保障臨床合理用藥；在企業(yè)內部培訓方面，除了開展適合生產(chǎn)、銷售、售后處理等部門的普適性培訓，還應開展針對專職監(jiān)測人員的重點性培訓，包括文獻檢索策略、前沿的政策、國內外最新安全性信息、死亡報告和群體事件的處理、風險溝通策略、風險評估方法等，提高專職人員的專業(yè)知識和業(yè)務能力。

3.2 借助CHPS系統(tǒng)，暢通報告收集渠道 《公告》明確提出持有人應當建立面向醫(yī)生、護士、藥師、病人的有效信息收集途徑，而目前實際情況是企業(yè)在獲取醫(yī)療機構的一手報告時十分困難，而醫(yī)療機構作為事件發(fā)生的第一現(xiàn)場，其是否進行上報、上報的報告質量如何直接影響后續(xù)的報告分析和評價。從醫(yī)療機構角度看，其漏報、報告質量不高主要原因是：一醫(yī)療機構歸口于衛(wèi)生系統(tǒng)，自身對不良反應報告工作重視程度不夠；是醫(yī)務工作者日常工作十分繁忙，沒有多余的時間進行報告收集、填報；三怕引起醫(yī)療糾紛，不愿直接與病人、企業(yè)人員接觸。為此國家藥品不良反應監(jiān)測中心自2017 年開始在中國部署建立“中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)”（CHPS 系統(tǒng)），該系統(tǒng)與醫(yī)院的HIS 系統(tǒng)對接，可以實現(xiàn)ADR病例信息智能上報、智能搜索等功能，大大減少監(jiān)測人員的填報時間，并且還可以獲得病人的檢查檢驗信息，提高報告的規(guī)范性和完整性。但由于部署CHPS 系統(tǒng)需要醫(yī)療機構投入一定的接口費、維護費等費用，目前只有很少一部分三級醫(yī)療機構建立了該系統(tǒng)。因此，建議生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)自身產(chǎn)品特點，選擇一些銷量大、報告多的醫(yī)療機構進行合作，通過幫助醫(yī)療機構建立CHPS系統(tǒng)或按照報告數(shù)付費等形式讓醫(yī)療機構在進行報告上報的同時將本企業(yè)產(chǎn)品的報告反饋給企業(yè)，建立信息共享機制，及時獲取醫(yī)療機構發(fā)生藥品不良反應的一手資料，打通生產(chǎn)企業(yè)從醫(yī)療機構收集藥品不良反應信息的“最后一公里”，提高報告收集的有效性。

3.3 建立專業(yè)數(shù)據(jù)庫，提高風險識別能力 上市許可持有人制度對生產(chǎn)企業(yè)主動進行風險研判，積極制定有效的風險控制措施提出了明確要求，從近幾年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布藥品說明書修訂公告情況看，加強風險評估、主動控制風險已成為藥品不良反應監(jiān)測新的工作方向。在收集到了大量的基礎報告后，如何對得到的報告進行科學的分析、評價、匯總、處理是生產(chǎn)企業(yè)的工作重心所在。在大數(shù)據(jù)、互聯(lián)網(wǎng)+的時代背景下，生產(chǎn)企業(yè)建立自己專業(yè)的藥物警戒數(shù)據(jù)庫、文獻檢索數(shù)據(jù)庫則會使分析、評價工作事半功倍，而一些大型制藥企業(yè)早在20 世紀90 年代就開始了此項工作。如葛蘭素史克（GSK）公司早在1999 年就建立了“葛蘭素史克的全球安全系統(tǒng)（OCEANS）”，對臨床前安全信息、臨床隨機對照試驗、觀察性研究、自發(fā)報告系統(tǒng)、文獻報道等所有的安全性信息進行收集、分析，實現(xiàn)對產(chǎn)品全生命周期監(jiān)管［19］。拜耳、阿斯利康、羅氏等跨國企業(yè)也分別于2001 年、2008 年和2011 年建立了本企業(yè)專門的藥物警戒數(shù)據(jù)庫［20-21］。目前，我國多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)還處于數(shù)據(jù)庫建設初級階段，日常工作中主要利用Excel 對數(shù)據(jù)進行初步的統(tǒng)計匯總，部分企業(yè)建立了太美醫(yī)療藥物警戒數(shù)據(jù)庫［22］。建議生產(chǎn)企業(yè)趁早部署，根據(jù)自身實際情況，建立適合自己的專業(yè)數(shù)據(jù)庫，提升風險識別能力。

3.4 借助“外腦”，加強風險控制實施 鑒于藥品不良反應監(jiān)測是一項專業(yè)性、技術性很強的復雜工程，每一項風險的發(fā)現(xiàn)、評估、確認都需要流行病學、統(tǒng)計學、醫(yī)學等多學科的專家提供技術支持，因此生產(chǎn)企業(yè)在開展報告收集、上報、分析等基礎工作的同時，一方面通過培訓、學習不斷提高自身專業(yè)素質，逐步增強風險信號識別的敏銳性，另一方面要善于利用外部資源，加強與省、市藥品不良反應監(jiān)測機構的溝通交流，充分利用本地區(qū)的專家資源庫，以風險討論會、風險溝通會等形式，對于發(fā)現(xiàn)的風險信號進行專家論證，及時進行風險確認、風險溝通，切實保障公眾用藥安全。