枸櫞酸咖啡因聯(lián)合俯臥位經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣治療早產(chǎn)兒頻發(fā)呼吸暫停56 例

梁文英，黃水霞

呼吸暫停是早產(chǎn)兒常見病與多發(fā)病，頻繁發(fā)作可導(dǎo)致低氧血癥，并增加腦積水、腦室內(nèi)出血與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常等風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者甚至危及病兒生命。目前，經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nCPAP）是臨床治療頻發(fā)呼吸暫停的主要通氣手段，其可保持咽部氣道開放，降低氣道阻塞與塌陷風(fēng)險(xiǎn)，增加肺內(nèi)功能殘氣量，改善病兒呼吸模式，有利于減少呼吸暫停發(fā)生［1-2］。同時(shí)，取俯臥位有利于改善胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性，并穩(wěn)定胸壁，對病兒呼吸方式與血氧飽和度亦無影響，得到臨床認(rèn)可［3］。此外，藥物也是治療頻發(fā)呼吸暫停的重要措施，氨茶堿是以往國內(nèi)臨床最常用的治療藥物，本品對磷酸二酯酶有抑制作用，可提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷含量，并可直接刺激呼吸中樞或增加呼吸中樞對CO2敏感性，進(jìn)而改善呼吸，減少呼吸暫停發(fā)作［4-5］。但氨茶堿治療頻發(fā)呼吸暫停仍有一定局限性，且副作用明顯，進(jìn)而影響整體療效，不利于病兒預(yù)后改善。近年隨枸櫞酸咖啡因在國內(nèi)臨床的應(yīng)用，因其機(jī)制與氨茶堿類似，且有呼吸興奮作用更強(qiáng)、半衰期長、毒性低等特點(diǎn)，逐漸引起臨床關(guān)注與重視，有取代氨茶堿趨勢［6-7］。基于此，本研究就112 例頻發(fā)呼吸暫停早產(chǎn)兒，分組探討枸櫞酸咖啡因聯(lián)合俯臥位nCPAP臨床價(jià)值，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年5 月至2018 年4 月洛陽市婦幼保健院頻發(fā)呼吸暫停早產(chǎn)兒112 例，其中男52 例，女60 例，胎齡范圍為29～33 周，胎齡（31.01±0.99）周；出生時(shí)體質(zhì)量范圍為1 257～1 788 g，體質(zhì)量（1 500.33±114.81）g；出生5 min Apgar評分范圍為6～8 分，出生5 min Apgar 評分（6.80±0.28）分；娩出方式：剖宮產(chǎn)72例，自然分娩40例；呼吸暫停次數(shù)4～7 次/天，呼吸暫停（5.44±0.51）次/天。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組56 例。兩組基線資料［性別、胎齡、出生時(shí)體質(zhì)量、出生5 min 新生兒阿氏評分（Apgar）評分［8］、娩出方式、呼吸暫停次數(shù)］均衡可比（P＞0.05），見表1。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 入組條件 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎齡＜37 周；（2）表現(xiàn)為呼吸停止超過20 s，心率＜100次/分，血氧飽和度＜85%，或出現(xiàn)青紫、肌張力低下，經(jīng)臨床確診為呼吸暫停；（3）無先天性心臟??；（4）病兒監(jiān)護(hù)人知情且同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并敗血癥等嚴(yán)重感染性疾?。唬?）合并先天性神經(jīng)系統(tǒng)疾??；（3）經(jīng)檢查見顱內(nèi)有出血病灶；（4）存在遺傳代謝性疾??；（5）監(jiān)護(hù)人依從性差或治療意愿差。

1.3 方法 兩組病兒均置于暖箱中保持體溫恒定，予以常規(guī)治療，出現(xiàn)呼吸暫停表現(xiàn)時(shí)給予nCPAP治療，采用CareFusion 空氧混合氣，選擇適當(dāng)型號鼻塞，呼氣末正壓設(shè)置為4～6 cmH2O，流量設(shè)置為4～6 L/min，氧濃度根據(jù)血氧飽和度調(diào)整，應(yīng)控制在21%～40%，經(jīng)皮血氧飽和度維持在90%～94%；采取俯臥位方法，即每次喂奶30 min后置俯臥位，頭偏向一側(cè)（左右交替），將床頭搖高15°，四肢屈曲，持續(xù)2 h后改側(cè)臥位或平臥位，反復(fù)進(jìn)行，注意轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)保持病兒頭頸與胸椎在同一水平，防止鼻塞脫出，每日保證俯臥位時(shí)間為12～16 h。上述基礎(chǔ)上，于呼吸暫停發(fā)生24 h后給予氨茶堿或枸櫞酸咖啡因治療。對照組給予氨茶堿注射液（河南潤弘制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號H41022266），負(fù)荷劑量5 mg/kg，30 min 內(nèi)靜脈泵入，后每12 h給予維持劑量2.5 mg/kg，靜脈泵入。觀察組給予枸櫞酸咖啡因注射液（成都苑東生物制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號H20163401），負(fù)荷劑量20 mg/kg，30 min內(nèi)靜脈泵入，后每24 h給予維持5 mg/kg，靜脈泵入，若呼吸暫停仍頻繁發(fā)作，則將維持劑量調(diào)整為10 mg/kg。兩組治療期間若呼吸暫停仍反復(fù)發(fā)生，則改用有創(chuàng)通氣治療，呼吸暫停消失后7 d，停用氨茶堿或枸櫞酸咖啡因。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 治療10 d內(nèi)，呼吸暫?，F(xiàn)象完全消失，血?dú)饣謴?fù)正常，可改為鼻導(dǎo)管吸氧、停用氨茶堿或枸櫞酸咖啡因?yàn)轱@效；治療10 d 后癥狀、體征顯著改善，但仍偶有呼吸暫停發(fā)生，不能改鼻導(dǎo)管吸氧、停用氨茶堿或枸櫞酸咖啡因?yàn)橛行?；治療過程中改氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣為無效；總有效率＝（顯效+有效）/總例數(shù)×100%［9］。

1.5 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。（2）治療情況。對比兩組治療7 d 后呼吸暫停發(fā)作次數(shù)、nCPAP 通氣時(shí)間、有創(chuàng)通氣時(shí)間、用氧時(shí)間及用藥時(shí)間。（3）肺功能。停用藥物后，采用MS-Diffussion 型肺功能儀測定，記錄對比兩組呼吸頻率（RR）、潮氣量（TV）、每分通氣量（MV）及25%、50%、75%潮氣量時(shí)呼氣流速（TEF25、TEF50、TEF75）。（4）安全性。統(tǒng)計(jì)對比兩組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率。（5）神經(jīng)發(fā)育結(jié)局。治療后6 個(gè)月，采用Bayley 嬰幼兒發(fā)展量表（BSID）評估兩組病兒運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)（PDI）與智力發(fā)育指數(shù)（MDI），分值越高越好［10］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 以SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料表示，組間比較以兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料例（%）表示，χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組治療總有效率94.64%高于對照組82.14%（χ2＝4.264，P＝0.039），見表2。

表2 頻發(fā)呼吸暫停早產(chǎn)兒112例觀察組與對照組臨床療效比較/例（%）

2.2 治療情況 治療7 d后觀察組呼吸暫停發(fā)生頻率低于對照組（P＜0.05），且觀察組nCPAP 通氣時(shí)間、有創(chuàng)通氣時(shí)間、用氧時(shí)間及用藥時(shí)間短于對照組（P＜0.05），見表3。

2.3 肺功能 兩組停藥后RR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組TV、MV 及TEF25、TEF50、TEF75高于對照組（P＜0.05），見表4。

2.4 安全性 用藥期間觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率10.71%低于對照組28.57%（χ2＝5.657，P＝0.017），見表5。

表1 頻發(fā)呼吸暫停早產(chǎn)兒112例觀察組與對照組基線資料比較

表3 頻發(fā)呼吸暫停早產(chǎn)兒112例觀察組與對照組治療情況比較

表3 頻發(fā)呼吸暫停早產(chǎn)兒112例觀察組與對照組治療情況比較

注：nCPAP為經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣

組別對照組觀察組t值P值用藥時(shí)間/h 288.41±43.58 197.25±34.21 12.313 0.000例數(shù)56 56呼吸暫停發(fā)生頻率/（次/天）1.92±0.48 1.01±0.27 12.365 0.000 nCPAP通氣時(shí)間/h 227.83±72.11 153.39±45.36 6.539 0.000有創(chuàng)通氣時(shí)間/h 109.54±23.41 36.01±10.24 21.535 0.000用氧時(shí)間/h 242.68±34.12 141.69±24.02 18.112 0.000

表4 頻發(fā)呼吸暫停早產(chǎn)兒112例觀察組與對照組停藥后肺功能指標(biāo)比較

表4 頻發(fā)呼吸暫停早產(chǎn)兒112例觀察組與對照組停藥后肺功能指標(biāo)比較

注：RR為呼吸頻率，TV為潮氣量，MV為每分通氣量，TEF25為25%潮氣量時(shí)呼氣流速，TEF50為50%潮氣量時(shí)呼氣流速，TEF75為75%潮氣量時(shí)呼氣流速

TEF75/（mL/s）34.13±1.12 35.98±1.26 8.212 0.000組別對照組觀察組t值P值例數(shù)56 56 RR/（次/min）41.26±3.54 42.03±4.11 1.062 0.290 TV/（mL/kg）7.12±0.84 8.53±0.92 8.470 0.000 MV/（L·min-1·kg-1）0.47±0.04 0.55±0.06 8.302 0.000 TEF25/（mL/s）32.01±1.74 34.63±2.36 6.687 0.000 TEF50/（mL/s）37.26±1.88 39.89±2.11 6.964 0.000

表5 頻發(fā)呼吸暫停早產(chǎn)兒112例觀察組與對照組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較/例（%）

2.5 神經(jīng)發(fā)育結(jié)局 治療后6個(gè)月，觀察組MDI 及PDI評分高于對照組（P＜0.05），見表6。

表6 頻發(fā)呼吸暫停早產(chǎn)兒112例觀察組與對照組治療后6個(gè)月MDI、PDI評分比較/（分）

表6 頻發(fā)呼吸暫停早產(chǎn)兒112例觀察組與對照組治療后6個(gè)月MDI、PDI評分比較/（分）

注：PDI為運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)，MDI為智力發(fā)育指數(shù)

組別對照組觀察組t值P值PDI 97.59±20.03 109.26±18.36 3.214 0.002例數(shù)56 56 MDI 101.83±16.47 114.26±17.12 3.916 0.000

3 討論

呼吸暫停是早產(chǎn)兒常見且嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病，研究發(fā)現(xiàn)，呼吸暫停與呼吸中樞功能不成熟有關(guān)，進(jìn)而致使神經(jīng)組織間聯(lián)系不完善，降低神經(jīng)沖動(dòng)傳出頻率，且早產(chǎn)兒肺代償能力差，隨呼吸負(fù)荷增加而無法有效延長呼吸時(shí)間，故導(dǎo)致呼吸暫停發(fā)生［11-12］。呼吸暫停頻繁發(fā)作可對病兒身心健康發(fā)育產(chǎn)生嚴(yán)重影響，甚至威脅生命安全，因此，早期給予有效干預(yù)，緩解并減少早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)作，對改善其預(yù)后具有重要意義。

nCPAP 是應(yīng)用于新生兒的一種常見通氣方式，持續(xù)正壓通氣可有效防止呼氣末肺泡塌陷，利于氣體交換，改善通氣、換氣功能，且能顯著改善常規(guī)吸氧無法緩解的低氧血癥，并可有效避免因長時(shí)間吸入高濃度氧而誘發(fā)氧中毒［13-14］。目前，nCPAP 治療早產(chǎn)兒頻發(fā)呼吸暫停，因療效確切，且操作簡單、安全性高，已成為臨床治療頻發(fā)呼吸暫停最重要的通氣選擇。此外，對于頻發(fā)呼吸暫停早產(chǎn)兒nCPAP體位的選擇，臨床普遍認(rèn)為，俯臥位可降低胸膜腔壓力梯度，使跨肺壓均勻分布，增加背部肺單位通氣，并促使背側(cè)萎陷肺泡復(fù)張，同時(shí)在肺血管結(jié)構(gòu)與重力影響下，使血流灌注更均勻，有利于改善通氣/血流比，減少肺內(nèi)分流，進(jìn)而促進(jìn)氧合改善［15-16］。

目前，除俯臥位nCPAP在早產(chǎn)兒頻發(fā)呼吸暫停治療中發(fā)揮重要作用，藥物干預(yù)亦是減少呼吸暫停發(fā)作的重要措施［17-18］。甲基黃嘌呤類藥物是臨床治療呼吸暫停的主要藥物，可利用其對呼吸中樞的刺激作用，提高外周化學(xué)感受器對CO2的敏感性，并阻止細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷降解，使其含量增加，進(jìn)而達(dá)到興奮呼吸、解除呼吸抑制的目的。氨茶堿是國內(nèi)臨床治療頻發(fā)呼吸暫停的最常用甲基黃嘌呤類藥物，但隨其廣泛應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，本品有效血藥濃度范圍小，而過量使用導(dǎo)致藥物副作用明顯增加，進(jìn)而影響療效，具有一定局限性［19-20］。枸櫞酸咖啡因亦屬甲基黃嘌呤類藥物，本品是美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療胎齡28～33 周早產(chǎn)兒呼吸暫停的短期用藥［21］。藥物研究顯示，枸櫞酸咖啡因脂溶性高，較易通過血-腦屏障，進(jìn)入腦脊液而作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，且其吸收完全、生物利用度高、半衰期長，新生兒耐受良好，可用于早產(chǎn)新生兒疾病治療［22-23］。枸櫞酸咖啡在國外已有多年使用歷史，近年在國內(nèi)臨床亦逐漸推廣使用，并引起普遍關(guān)注與重視［24］?；诖?，本研究試在俯臥位nCPAP基礎(chǔ)上聯(lián)合枸櫞酸咖啡因治療，結(jié)果顯示觀察組臨床療效、治療情況優(yōu)于對照組，且用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率更低（P＜0.05），可見上述聯(lián)合治療方案治療早產(chǎn)兒頻發(fā)呼吸暫停效果顯著，可有效降低呼吸暫停發(fā)生頻率，促進(jìn)疾病早期轉(zhuǎn)歸，且安全性高。肺功能在新生兒呼吸系統(tǒng)疾病預(yù)測、病情監(jiān)控與療效評估中發(fā)揮著重要地位，本研究中觀察組TV、MV 及TEF25、TEF50、TEF75顯著高于對照組（P＜0.05），分析原因可能在于，枸櫞酸咖啡因?qū)粑袠写碳っ黠@，呼吸興奮作用更強(qiáng)，故可有效提升呼吸肌功能，提高肺順應(yīng)性，亦進(jìn)一步客觀證實(shí)枸櫞酸咖啡因聯(lián)合俯臥位nCPAP療效更為顯著，臨床應(yīng)用價(jià)值高。

早產(chǎn)兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，而頻繁、持續(xù)發(fā)生呼吸暫停，可引發(fā)反射性心動(dòng)過緩及低氧血癥，進(jìn)而導(dǎo)致腦缺氧造成大腦皮層異常放電，誘發(fā)或加重腦損傷，致使腦神經(jīng)發(fā)育異常，增加智力發(fā)育遲緩或低下、癲癇發(fā)作、腦性癱瘓等后遺癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［25-26］。本研究中，隨訪至治療后6個(gè)月，觀察組MDI及PDI 評分高于對照組（P＜0.05），提示枸櫞酸咖啡因聯(lián)合俯臥位nCPAP 有利于改善病兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局。分析原因可能在于，相同時(shí)間給藥后，枸櫞酸咖啡因有效血藥濃度更廣，療效顯著，病兒呼吸暫停緩解及消失時(shí)間快，有利于促使其呼吸功能早期恢復(fù)，使大腦得到充足血氧供應(yīng)，故可減輕缺氧對腦神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生的不良影響，利于病兒神經(jīng)發(fā)育預(yù)后改善。

綜上，枸櫞酸咖啡因聯(lián)合俯臥位nCPAP治療早產(chǎn)兒頻發(fā)呼吸暫停效果顯著，有利于減少呼吸暫停發(fā)作，縮短住院時(shí)間，改善病兒肺功能及神經(jīng)發(fā)育結(jié)局，且安全性較高。但研究存在觀察隨訪時(shí)間較短這一局限，導(dǎo)致研究結(jié)果可能存在一定偏倚性，故臨床仍需延長隨訪時(shí)間作進(jìn)一步分析探討，以期為早產(chǎn)兒頻發(fā)呼吸暫停治療方案的選擇提供更多臨床試驗(yàn)依據(jù)。