來(lái)曲唑、炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合二甲雙胍治療耐克羅米芬性多囊卵巢綜合征60 例

郁從秀，芮茂社，趙馨

多囊卵巢綜合征（PCOS）屬于婦科臨床治療中一種較為常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病?；疾『?，病人主要特征表現(xiàn)為無(wú)排卵［1］?？肆_米芬是無(wú)排卵病人臨床中普遍應(yīng)用的促排卵一線藥物，對(duì)病人病情恢復(fù)具有重要意義。但該種藥物在應(yīng)用過(guò)程中產(chǎn)生的抗雌激素作用會(huì)對(duì)病人宮頸黏液、子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)產(chǎn)生影響，已導(dǎo)致病人出現(xiàn)排卵率高，但妊娠率低、流產(chǎn)率高的情況，且有20%～25%病人會(huì)出現(xiàn)克羅米芬耐藥，增加治療難度［2］。因此，探討耐克羅米芬PCOS病人有效治療方案成為臨床研究熱點(diǎn)課題。既往研究顯示，二甲雙胍、炔雌醇環(huán)丙孕酮片的應(yīng)用均可使PCOS 病人病情獲得一定改善，但單純使用仍存在明顯局限性［3］。本研究主要探討二甲雙胍、炔雌醇環(huán)丙孕酮片、來(lái)曲唑3 者聯(lián)合方案用于耐克羅米芬PCOS病人治療的臨床效果，現(xiàn)做如下報(bào)告。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月至2018 年6 月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫婦幼保健院治療的耐克羅米芬PCOS 病人120 例作為研究對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)字法將120例病人分為兩組。對(duì)照組60例，病人年齡范圍為24～35歲，年齡（30.7±3.6）歲；不孕時(shí)間范圍為1～5年，不孕時(shí)間（2.6±0.6）年。觀察組60例，病人年齡范圍為23～36歲，年齡（30.1±3.8）歲；不孕時(shí)間范圍為1～6年，不孕時(shí)間（2.8±0.3）年。納入病例基線資料（不孕時(shí)間、年齡等）對(duì)比，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 病例納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PCOS 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，且克羅米芬治療無(wú)效（克羅米芬抵抗標(biāo)準(zhǔn)：接受克羅米芬治療至少6個(gè)周期，有1 個(gè)周期藥物劑量為150 mg 均未出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育）［5］；②早卵泡期血清卵泡刺激素（FSH）＜10 IU/L；③經(jīng)腹腔鏡檢查明確盆腔正常，雙側(cè)輸卵管至少有一側(cè)通暢；④入組前3個(gè)月未使用過(guò)激素；⑤男方精液常規(guī)檢查結(jié)果為正常；⑥自愿參與研究，簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有卵巢囊腫或子宮肌瘤、精神性疾病；②有嚴(yán)重腎、肝功能異常；③有研究所用藥物過(guò)敏史或禁忌證。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.3 方法 僅給予對(duì)照組病人基礎(chǔ)治療，使用藥物為炔雌醇環(huán)丙孕酮片（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)335A2）、二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)AAN6789）。用藥方法：病人于月經(jīng)來(lái)潮或撤退性出血第5 天起口服二甲雙胍3次/天，0.5克/次，同時(shí)口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片1片/天。

觀察組在接受與對(duì)照組相同基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上再加用來(lái)曲唑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)170328KB）治療，用藥方法：病人同時(shí)口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片、二甲雙胍，具體用藥方法與對(duì)照組相同，然后再服用來(lái)曲唑，方法為：于月經(jīng)來(lái)潮第3～7天頓服藥物20 毫克/次，1次/天。兩組病人均連續(xù)使用相應(yīng)藥物進(jìn)行8周（2個(gè)月經(jīng)周期）治療。

1.4 效果評(píng)估 停止服藥治療后，觀察2個(gè)月，了解病情改善情況，并行效果評(píng)估。①性激素改善評(píng)估：于治療前、后測(cè)定病人血清黃體生成素（LH）、睪酮（T）、FSH、催乳素（PRL）、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）水平；②治療前、后給予病人腹部盆腔超聲檢查，測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度、子宮及卵巢體積、每側(cè)卵巢內(nèi)卵泡數(shù)目和直徑；③觀察病人排卵率（排卵標(biāo)準(zhǔn)：卵泡直徑＞15 mm，卵泡壁體積明顯縮小，且塌陷，盆腔有少量積液［6］）、妊娠率（妊娠判斷標(biāo)準(zhǔn)：B超檢查可見(jiàn)孕囊，且尿人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性［7］）、早期流產(chǎn)率、妊娠成功率，同時(shí)觀察病人不良反應(yīng)發(fā)生情況；④選用自擬滿意度問(wèn)卷調(diào)查表評(píng)估病人對(duì)治療效果的滿意情況，總分為100分，分?jǐn)?shù)高表明滿意度高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均通過(guò)SPSS 22.0 軟件進(jìn)行。計(jì)數(shù)資料（排卵率、妊娠率等）比較行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料（性激素水平、滿意度評(píng)分等）使用表示，符合正態(tài)分布時(shí)，比較行t檢驗(yàn)。多時(shí)點(diǎn)觀測(cè)數(shù)據(jù)行重復(fù)測(cè)量方差分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組性激素改善效果比較 2組病人治療前相關(guān)性激素水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組病人LH、T、FSH、PRL 水平均有明顯降低，SHBG 水平均有明顯提高，但相比對(duì)照組，觀察組各指標(biāo)改善程度顯著更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組B 超檢查指標(biāo)比較 用藥治療8 周后，2組病人子宮內(nèi)膜厚度均有明顯下降，卵泡直徑、雙側(cè)卵巢體積均有明顯縮小，卵泡數(shù)也明顯減少，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。停藥2 個(gè)月后，觀察組各項(xiàng)檢查指標(biāo)改善程度均顯著大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組排卵及妊娠情況、滿意度比較 停藥后觀察期間，觀察組排卵率、妊娠率、妊娠成功率均顯著高于對(duì)照組，早期流產(chǎn)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組病人平均滿意度評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。2組均無(wú)病人出現(xiàn)閉經(jīng)、血壓升高、靜脈曲張、肝腎功能異常等不良反應(yīng)。

表3 耐克羅米芬性多囊卵巢綜合征120例觀察組與對(duì)照組排卵、妊娠及滿意度評(píng)分對(duì)比

3 討論

PCOS 是發(fā)生于育齡婦女的一種常見(jiàn)內(nèi)分泌疾病，病人臨床特征主要表現(xiàn)為長(zhǎng)期無(wú)排卵、高雄激素血癥、胰島素抵抗等。二甲雙胍、炔雌醇環(huán)丙孕酮片為PCOS 臨床治療常用藥物，兩種藥物通過(guò)各自機(jī)制均可使病人癥狀獲得一定改善。但常規(guī)治療均重視糾正PCOS 病人內(nèi)分泌紊亂，促排卵治療往往被忽略，因此治療后病人排卵率、妊娠成功率均較低。隨著臨床研究的不斷深入，現(xiàn)階段學(xué)術(shù)界已明確，POCS 治療原則是在積極糾正內(nèi)分泌紊亂基礎(chǔ)上，加強(qiáng)促排卵治療［8］。本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上再加用來(lái)曲唑給予耐克羅米芬POCS 病人治療，在性激素改善、排卵及妊娠成功率提高等方面均獲得良好效果。

表1 耐克羅米芬性多囊卵巢綜合征120例觀察組與對(duì)照組治療前后LH、T、FSH、PRL、SHBG水平對(duì)比

表1 耐克羅米芬性多囊卵巢綜合征120例觀察組與對(duì)照組治療前后LH、T、FSH、PRL、SHBG水平對(duì)比

注：t1/P1值為治療前兩組比較，t2/P2值為治療后兩組比較；LH為黃體生成素，T為睪酮，F(xiàn)SH為卵泡刺激素，PRL為催乳素，SHBG為性激素結(jié)合球蛋白

組別對(duì)照組治療前治療后t/P值觀察組治療前治療后t/P值t1/P1值t2/P2值例數(shù)60 LH/（mU/L）T/（ng/mL）FSH/（mU/L）PRL/（ng/mL）SHBG/（ng/mL）31.34±3.42 24.25±2.47 13.018/＜0.001 132.35±5.74 80.73±5.52 50.209/＜0.001 11.64±2.26 9.84±2.16 4.459/＜0.001 14.35±1.73 11.52±1.25 10.270/＜0.001 31.24±4.35 40.45±3.74 12.435/＜0.001 60 32.16±4.24 46.74±3.75 19.951/＜0.001 1.173/0.094 9.199/＜0.001 32.28±3.15 16.37±2.17 32.218/＜0.001 1.565/0.076 18.564/＜0.001 130.73±5.84 61.82±5.27 19.193/＜0.001 1.532/0.077 67.855/＜0.001 11.53±2.35 8.72±2.12 6.877/＜0.001 0.261/0.853 2.866/0.032 14.74±1.35 9.95±1.21 20.466/＜0.001 1.376/0.084 6.990/＜0.001

表2 耐克羅米芬性多囊卵巢綜合征120例觀察組與對(duì)照組治療前后B超檢查指標(biāo)對(duì)比

表2 耐克羅米芬性多囊卵巢綜合征120例觀察組與對(duì)照組治療前后B超檢查指標(biāo)對(duì)比

注：與治療前比較，aP＜0.05，與對(duì)照組比較，bP＜0.05

組別對(duì)照組治療前治療8周后停藥2個(gè)月觀察組治療前治療8周后停藥2個(gè)月例數(shù)60子宮體積/cm3子宮內(nèi)膜厚度/mm卵巢體積/cm3卵泡數(shù)/個(gè)卵泡直徑/cm左側(cè)右側(cè)左側(cè)右側(cè)左側(cè)右側(cè)35.32±5.45 36.76±4.76a 37.86±5.64a 0.91±0.15 0.59±0.12a 0.59±0.11a 12.85±2.42 7.45±1.53a 6.56±1.10a 12.76±2.63 7.37±1.36a 6.63±1.06a 23±3 17±4a 17±1a 24±2 17±2a 17±1a 0.81±0.21 0.62±0.13a 0.59±0.05a 0.79±0.15 0.59±0.11a 0.57±0.06a 60 0.81±0.23 0.54±0.16a 0.50±0.03ab 35.76±5.75 37.74±4.84a 38.75±5.54ab 0.92±0.18 0.55±0.10a 0.51±0.05ab 12.78±2.54 6.64±1.84a 5.10±1.05ab 12.38±2.52 6.33±1.74a 5.15±1.68ab 23±4 17±3a 15±2ab 23±1 17±3a 15±1ab 0.82±0.19 0.54±0.11a 0.51±0.05ab

克羅米芬的應(yīng)用對(duì)POCS療效的提高具有重要意義，但該種藥物的抗雌激素作用會(huì)對(duì)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)、宮頸黏液的產(chǎn)生造成一定影響，進(jìn)而導(dǎo)致病人治療后出現(xiàn)排卵率高，但妊娠率低，流產(chǎn)率高的問(wèn)題，且長(zhǎng)期服用該種藥物容易產(chǎn)生藥物抵抗。臨床數(shù)據(jù)顯示，使用克羅米芬治療后產(chǎn)生藥物抵抗會(huì)大大增加治療難度［9］。既往研究顯示，在耐克羅米芬POCS病人中，部分病人即使使用避孕藥、胰島素增敏劑、增加克羅米芬劑量也無(wú)法獲得理想促排卵、提高妊娠率效果［10］。二甲雙胍的應(yīng)用可使PCOS病人胰島素敏感性明顯提高，進(jìn)而緩解胰島素抵抗［11］。炔雌醇環(huán)丙孕酮片在應(yīng)用過(guò)程中主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性與雙氫睪酮、睪酮的受體結(jié)合，使5a還原酶活性下降等，使雄激素對(duì)相應(yīng)靶器官產(chǎn)生的作用受到抑制，同時(shí)使卵巢源性雄激素受到抑制，最終發(fā)揮促進(jìn)睪酮代謝、糾正高雄激素血癥糾正作用［12］。二甲雙胍、炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合用于PCOS病人治療，可獲得一定內(nèi)分泌紊亂糾正效果，在此基礎(chǔ)上再加強(qiáng)促排卵治療，有助于總療效提高。來(lái)曲唑?qū)儆谝环N新型促排卵藥物，是第三代芳香化酶抑制劑，應(yīng)用過(guò)程中可對(duì)芳香化酶作用產(chǎn)生有效抑制，進(jìn)而使雌激素對(duì)促性腺激素產(chǎn)生的負(fù)反饋?zhàn)饔毛@得解除，提高Gn 分泌量，使卵泡發(fā)育獲得有效刺激，且藥物不與雌激素受體結(jié)合，所以不會(huì)影響宮頸黏液產(chǎn)生及子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，能夠?yàn)榫哟┩?、受精卵著床?chuàng)造更好條件［13］。已有研究證實(shí)，超聲檢查顯示的卵泡數(shù)量與雄激素水平存在密切關(guān)系，這可能是耐克羅米芬POCS病人使用來(lái)曲唑治療后卵泡生長(zhǎng)獲得顯著改善的理論基礎(chǔ)［14］。來(lái)曲唑的半衰期僅為2～4 d，卵泡發(fā)育后期時(shí)，藥物作用已有明顯減弱，因此能夠使排卵后黃體期產(chǎn)生的雌激素可更好在各個(gè)靶器官發(fā)生作用，尤其是作用于宮內(nèi)膜，進(jìn)而為精子穿梭、受精卵著床創(chuàng)造更理想的內(nèi)環(huán)境，提高妊娠成功率［15］。本研究中，同時(shí)給予觀察組病人二甲雙胍、炔雌醇環(huán)丙孕酮片、來(lái)曲唑治療后，該組病人幾項(xiàng)性激素（LH、T、FSH、PRL、SHBG）水平均獲得明顯改善，且改善程度大于對(duì)照組，病人治療后2 個(gè)月時(shí)，子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度、卵巢體積、卵泡數(shù)、卵泡直徑均獲得顯著改善，且改善效果均優(yōu)于對(duì)照組，組間比較均差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用來(lái)曲唑給予耐克羅米芬性多囊卵巢綜合征病人治療，可使病人體內(nèi)性激素水平獲得更大程度改善，改善其子宮狀況。觀察組病人治療后排卵率為91.67%，妊娠成功率為93.33%，均明顯高于對(duì)照組的75.00%、57.89%，病人早期流產(chǎn)率僅為6.67%，低于對(duì)照組的42.11%，組間差異對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組病人對(duì)治療效果滿意度評(píng)分為（94.74±3.74）分，明顯高于對(duì)照組的（78.84±6.73）分，組間比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可知，耐克羅米芬POCS病人加用來(lái)曲唑治療，排卵率、妊娠成功率明顯提高，可獲得更理想總體治療效果。

綜上所述，給予耐克羅米芬POCS病人炔雌醇環(huán)丙孕酮片、二甲雙胍聯(lián)合來(lái)曲唑治療，可使體內(nèi)性激素水平獲得更大程度改善，提高總體治療效果。