參附注射液治療非心源性腦卒中療效觀察及對超敏C 反應(yīng)蛋白、胱抑素C 的影響

于海濤，劉秋皖，吳君倉

缺血性腦卒中即腦梗死，是指在各種因素的影響下，腦供血發(fā)生障礙，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧和神經(jīng)功能缺失［1-4］。hs-CRP 是非特異性炎性反應(yīng)的標(biāo)志物，發(fā)生炎性反應(yīng)時(shí)，CRP 激活補(bǔ)體系統(tǒng)，誘導(dǎo)炎性相關(guān)內(nèi)皮損傷，血管通透性增加，并誘導(dǎo)血管平滑肌增生和血小板聚集，使動(dòng)脈硬化斑塊不斷增大，從而導(dǎo)致血栓形成［5-7］，并且hs-CRP水平越高急性缺血性卒中預(yù)后越差［8］。同時(shí)，研究提示CysC與急性缺血性卒中之間存在密切關(guān)系，獨(dú)立于傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素，降低CysC可能改善缺血性腦卒中病人預(yù)后［9-10］。嚴(yán)志聰［11］研究提示在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上，參附注射液能有效改善缺血性腦卒中預(yù)后，可降低血清炎性因子水平，提高生活質(zhì)量，值得臨床推廣，但參附注射液用于治療非心源性卒中尚缺乏足量循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，對非心源性腦卒中病人血清hs-CRP 和CysC 影響有待進(jìn)一步研究。本研究旨探討參附注射液在非心源性腦卒中的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 樣本為來自合肥市第二人民醫(yī)院2018年1月到2019年2月神經(jīng)內(nèi)科收住的符合非心源性腦卒中的病人130 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，觀察組62例，對照組68例。觀察組女性28例，男性34例，年齡（71.96±6.72）歲；對照組女性28 例，男性40 例，年齡（72.63±6.86）歲。研究對象均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 非心源性腦卒中病人130例觀察組與對照組一般資料比較

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）所納入急性缺血性腦卒中病人均符合2018 年中國急性缺血性腦卒中診治指南和中國腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南（2017）所規(guī)定的急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)。（2）非心源性腦卒中。（3）首次發(fā)病的急性缺血性腦卒中。（4）發(fā)病到就診時(shí)間＞6 h。（5）未接受血管內(nèi)介入或溶栓治療。（6）中重度腦卒中，病人美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分＞8分［12］。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）既往有缺血性腦卒中。（2）無神經(jīng)功能缺失的缺血性腦卒中及輕度腦卒中NIHSS 評分≤8 分者。（3）合并有嚴(yán)重的肝腎功能衰竭及惡性疾病的缺血性腦卒中病人。（4）心源性腦卒中病人。（5）因各種因素不能遵照設(shè)計(jì)方案治療的病人。

1.3 方法 對照組：病人在住院后接受常規(guī)治療，包括口服阿司匹林等抗血小板聚集，他汀藥物降脂，維持電解質(zhì)及酸堿平衡，有嚴(yán)重腦水腫和顱內(nèi)壓增高者給予甘露醇減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓。觀察組：在對照組治療基礎(chǔ)上，給予靜滴參附注射液（華潤三九藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號1709112002）100 mL，每天1次，治療療程為2周。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 病人入院次日采空腹靜脈血5 mL，使用SIEMENS ADVIA 1800 全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血清hs-CRP、CysC水平。治療2周后空腹?fàn)顟B(tài)復(fù)查。

1.5 觀察指標(biāo) （1）分別于入院時(shí)及治療2周后進(jìn)行NIHSS評分、Barthel指數(shù)量表評分。（2）治療后90 d臨床轉(zhuǎn)歸良好率［13］。（3）病人血清hs-CRP、CysC 水平的測定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 19 進(jìn)行分析，相關(guān)性采用Pearson 線性相關(guān)性分析（-1＜R＜1）；計(jì)量數(shù)據(jù)采用表示；治療前后比較采用配對t 檢驗(yàn)，使用兩個(gè)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 hs-CPR、CysC 與NIHSS 評 分 相 關(guān) 性 分 析hs-CRP與NIHSS評分相關(guān)性R值為0.642，P＜0.05，hs-CRP與NIHSS評分呈正相關(guān)；CysC與NIHSS評分相關(guān)性R值0.315，P＜0.05，存在一定正相關(guān)性。表明病人入院時(shí)血清hs-CRP、CysC與神經(jīng)功能缺失呈正相關(guān)。見表2。

表2 非心源性腦卒中病人130例hs-CPR、CysC與NIHSS評分相關(guān)性

2.2 兩組NIHSS 評分和Barthel 指數(shù)評分比較治療前兩組NIHSS 評分、Barthel 指數(shù)評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療2 周后觀察組與對照組NIHSS評分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組NIHSS 評分減少較對照組明顯；經(jīng)2周治療，兩組Barthel指數(shù)評分均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組Barthel 指數(shù)高于對照組。兩組治療后90 d臨床轉(zhuǎn)歸良好率比較，觀察組轉(zhuǎn)歸良好率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.033）。見表3，表4。

表3 非心源性腦卒中病人130例觀察組與對照組治療前后NIHSS評分、Barthel指數(shù)評分比較/

表3 非心源性腦卒中病人130例觀察組與對照組治療前后NIHSS評分、Barthel指數(shù)評分比較/

組別例數(shù)NIHSS評分Barthel指數(shù)評分對照組觀察組t值P值68 62治療前15.26±5.10 15.11±5.34 0.695 0.810治療后9.34±4.89 7.74±3.38 2.283 0.024治療前44.50±14.68 46.00±12.73 0.345 0.732治療后65.50±9.99 72.50±9.80 2.237 0.031

表4 非心源性腦卒中病人130例觀察組與對照組治療后90 d臨床轉(zhuǎn)歸良好率比較/例（%）

2.3 兩組治療前后hs-CRP、CysC比較 治療前兩組血清CysC、hs-CRP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組的CysC、hs-CRP 均有下降，觀察組較對照組下降明顯（P＜0.05）。見表5。

3 討論

非心源性腦卒中早期病變與腦動(dòng)脈粥樣硬化引起的內(nèi)皮細(xì)胞損傷和脂質(zhì)斑塊沉積密切相關(guān)，為血管壁細(xì)胞受到有害物質(zhì)刺激，并產(chǎn)生慢性炎癥反應(yīng)的過程。血清hs-CRP 水平與缺血性腦卒中嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)［14-15］。入院時(shí)高h(yuǎn)s-CRP 水平是缺血性卒中后早期7 d 死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素［16］。在多達(dá)四分之三的急性缺血性卒中病人中發(fā)現(xiàn)CRP 水平升高與預(yù)后不良相關(guān)［17］。CysC 是腎臟功能的標(biāo)志物，也是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。CysC能維持溶酶體膜的完整性，是促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)的關(guān)鍵決定因素，是急性腦卒中獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其水平高低與缺血性腦卒中面積大小或腦出血量的多少呈一定相關(guān)性［18-19］。在非心源性卒中病人中，較高水平的CysC與癥狀性頸內(nèi)動(dòng)脈顱外狹窄獨(dú)立相關(guān)，且CysC 水平與hs-CRP 水平呈一定的相關(guān)性［20］。本研究中130例急性非心源性腦卒中病人入院時(shí)血清hs-CRP、CysC 與NIHSS 相關(guān)性研究，結(jié)果顯示hs-CRP 及CysC 與NIHSS 均呈正相關(guān)（R 值為0.642 及0.315）。這也提示血清hs-CRP、CysC 與急性缺血性腦卒中嚴(yán)重程度有密切關(guān)系。這可能與炎性因子通過多途徑損傷神經(jīng)細(xì)胞有關(guān)：（1）急性期反應(yīng)蛋白合成增加，誘導(dǎo)黏附因子表達(dá)，白細(xì)胞黏附和浸潤；（2）內(nèi)皮細(xì)胞激活后可使血管收縮，血液呈高凝狀態(tài)，并使血小板活化因子等生物活性物質(zhì)增多，使腦卒中危險(xiǎn)性增加，同時(shí)進(jìn)一步加重缺血性腦損傷；（3）興奮性氨基酸釋放增加，損傷神經(jīng)細(xì)胞。

參附注射液源自傳統(tǒng)劑型參附湯，由人參、附子兩味藥物組成，具有益氣回陽，救逆固脫之功效，針對腦血管病發(fā)病急，變化快，病勢兇險(xiǎn)屬中醫(yī)陽氣暴脫證的病人，具有天然的治療優(yōu)勢［21］。參附注射液作為復(fù)方制劑，主要含有野黃芩苷及總咖啡酸酯等成分，野黃芩苷能改善能量代謝，清除血液中的氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)，能夠提高腦細(xì)胞的耐缺氧及抗應(yīng)激的能力，減輕腦組織缺血缺氧時(shí)造成的損傷及再灌注損傷，有助于促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)［22］。鐘升華等［23］所做的關(guān)于參附注射液治療急性缺血性腦卒中的Meta分析顯示：參附注射液在治療急性缺血性腦卒中療效與西醫(yī)常規(guī)治療相比更顯著，并且療效安全，能減輕近期致殘率。本研究比較了參附注射液治療前后兩組病人NIHSS 評分、Barthel 指數(shù)評分以及治療后90 d mRS評分，結(jié)果均顯示參附注射液可改善非心源性腦卒中病人神經(jīng)功能缺失及預(yù)后。同時(shí)觀察發(fā)現(xiàn)參附注射液能夠降低病人血清hs-CRP 及CysC 水平。中藥成分復(fù)雜，具有多靶點(diǎn)作用的特點(diǎn)，有研究顯示參附注射液可促進(jìn)血清中神經(jīng)生長因子的表達(dá)［24］。神經(jīng)生長因子可通過抑制毒性氨基酸及自由基釋放，抑制鈣超載和炎癥反應(yīng)以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞來改善病人預(yù)后。本研究結(jié)果與中國最近五年來幾項(xiàng)研究結(jié)果相似［11，25-27］，進(jìn)一步闡明了參附注射液改善急性非心源性腦卒中病人神經(jīng)功能缺失可能與其能降低血清hs-CRP和CysC水平有關(guān)，具體分子生物學(xué)機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

表5 非心源性腦卒中病人130例觀察組與對照組治療前后hs-CRP、CysC比較/（mg/L，）

表5 非心源性腦卒中病人130例觀察組與對照組治療前后hs-CRP、CysC比較/（mg/L，）

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)68 62 hs-CRP CysC治療前14.14±7.618 15.24±8.640 0.766 0.661治療后7.714±6.40 4.02±3.27 2.312 0.026 t值3.477 4.166 P值＜0.001＜0.001治療前1.90±0.976 1.38±0.419 0.540 0.588治療后1.88±1.01 0.93±0.31 3.243＜0.001 t值0.569 2.022 P值0.901＜0.001

綜上所述，參附注射液治療非心源性腦卒中有一定療效，并能有效降低血清hs-CRP、CysC 水平。但本研究入組病人為中重度缺血性腦卒中病人，且病因?qū)W分型為非心源性卒中，存在一些不足：（1）隨訪時(shí)間短，樣本量較少，研究對象單一，可能存在選擇偏倚，更多有關(guān)多中心、前瞻性研究有待進(jìn)行。（2）中藥成分復(fù)雜，僅單一的一方面印證中藥療效還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，還需要從基因改變、細(xì)胞凋亡等多方面進(jìn)行研究，以更細(xì)更大的實(shí)驗(yàn)研究及臨床觀察，發(fā)現(xiàn)中藥新成分和新的治療方向。