中藥超聲霧化給藥研究進(jìn)展

李先文，陳昳冰，崔元璐

（天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津 301617）

超聲霧化是利用超聲波破壞藥液表面張力，加強(qiáng)液體的霧化分散［1］，產(chǎn)生細(xì)小氣溶膠顆粒，使藥物直接作用于眼、口腔、咽喉、氣管、支氣管、肺泡等部位而發(fā)揮療效［2］，該方法可使藥物作用時(shí)間持久，減輕全身給藥的不良反應(yīng)［3］，而且可根據(jù)病情需要隨時(shí)加減藥物，具有給藥劑量小、起效快、療效好、兒童容易接受等優(yōu)點(diǎn)，近年來得到了廣泛的臨床應(yīng)用。

同時(shí)，超聲霧化可為中藥應(yīng)用開辟了新給藥途徑，避免了全身用藥的肝臟首過效應(yīng)，增加了局部作用藥物濃度，從而提高了療效。目前，中藥湯劑或現(xiàn)代制劑通過超聲霧化給藥來治療各種疾病也取得了一定進(jìn)展，本文對其發(fā)展歷程［4］、常用中藥及相關(guān)制劑、臨床應(yīng)用進(jìn)行系統(tǒng)的概述。

1 發(fā)展歷程

早在公元前2000 年，印度阿育陀吠醫(yī)學(xué)就記載了吸入療法治療哮喘和其他肺部疾?。?］。約公元前1554 年，埃及《埃伯斯伯比書》 最早明確記載了將莨菪葉放在磚塊上烤，使患者吸入其中生物堿成分來治療呼吸困難的療法。我國戰(zhàn)國時(shí)期成書的《五十二病方》 記載以藥物燃燒產(chǎn)生的煙霧熏治牡痔，以藥液煮沸產(chǎn)生的蒸氣熏治火爛，或藥液蒸氣稍冷卻后洗滌外傷患處。古希臘醫(yī)師Hippocrates（公元前460-377 年）曾提出將草藥和樹脂與醋和油一起煮沸，蒸氣經(jīng)吸管被患者吸入的療法［6］。1190 年，西班牙醫(yī)生和哲學(xué)家Maimonides 提出通過吸入燃燒草藥產(chǎn)生的煙霧治療哮喘的建議［7］。1654 年，英國醫(yī)生Christopher Bennet 最早公開發(fā)表了吸入裝置設(shè)計(jì)圖，用于治療肺結(jié)核［8］。1778年，英國醫(yī)生John Mudge 設(shè)計(jì)了由錫罐改造的吸入器，并制成實(shí)物［9］，應(yīng)用于多種藥物的吸入治療，并沿用了160多年。19 世紀(jì)初，英國將軍Gent 在印度馬德拉斯采用抽吸曼陀羅葉法治療哮喘，并由Sims 博士傳到英國并記錄此療法［10］。1817 年，Humphrey 設(shè)計(jì)了水蒸氣驅(qū)動(dòng)吸入器［11］。19 世紀(jì)40 年代末期，干粉吸入療法在治療支氣管炎、咽喉炎等疾病中得到了廣泛的應(yīng)用［12］。1858 年，法國醫(yī)生Sales-Girons 研制出了加壓霧化吸入裝置，證實(shí)其產(chǎn)生的氣霧能進(jìn)入支氣管［13］。S.Maw 和Sons 制造了尼爾森吸入器，并于1863 年在The Lancet 雜志中進(jìn)行了描述［4］。20 世紀(jì)初，手持霧化器吸入腎上腺素治療哮喘得到了廣泛應(yīng)用［14］，吸入阿托品治療哮喘也有廣泛報(bào)道［15］。20 世紀(jì)中期，出現(xiàn)了電子壓縮機(jī)噴霧器、加壓計(jì)量吸入器、超聲波霧化器［16-17］?，F(xiàn)代吸入裝置可分為三種不同類型的吸入器，包括演變來的便攜式霧化吸入器，計(jì)量吸入器和干粉吸入器，見圖1［18］。

與壓力定量吸入器、干粉吸入器等吸入裝置相比，霧化器可輸送劑量較大、可配伍使用的藥物［19］，利用其輸送中藥也是目前臨床上應(yīng)用較多的給藥策略之一。目前，臨床上常用的霧化器主要包括超聲霧化器、噴射霧化器、振動(dòng)篩孔霧化器［20］，與噴射霧化器、振動(dòng)篩孔霧化器相比，超聲霧化器產(chǎn)生的霧滴微粒直徑不固定，無裝置接口，雖然霧滴有效沉積率低于振動(dòng)篩孔霧化器，但可霧化大劑量藥物，能調(diào)節(jié)霧量大小，形成的霧滴微粒小而均勻［21］，產(chǎn)生的霧滴噴射速度低，所需載氣的體積流量小，易產(chǎn)生濃度高且細(xì)小的液滴流，有利于藥物輸運(yùn)和沉積［22］。臨床上，中藥用藥劑量一般較大，而且需配伍使用，適用于超聲霧化給藥，近年來該方法在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，不僅用于治療呼吸道疾病，還用于眼科、口腔科、咽喉科、心血管科、肛腸科。

圖1 吸入器演變情況

2 常用中藥及相關(guān)制劑

《五十二病方》 中記載了中藥產(chǎn)生的煙霧和蒸氣，是最早的中藥劑型之一，古代中藥的吸入療法主要以煙霧、蒸汽、藥枕、香囊的形式經(jīng)口或鼻吸入治療疾病。我國醫(yī)學(xué)古籍記載了許多用于吸入療法的中藥，至今已有100 余種，另有50 余種相關(guān)制劑［23］，本文在以往學(xué)者報(bào)道的基礎(chǔ)上對其進(jìn)行了總結(jié)，見表1～2。

3 臨床應(yīng)用

3.1 呼吸系統(tǒng)疾病

3.1.1 上呼吸道 早在1959 年，耳鼻喉科醫(yī)生就使用超聲霧化將氣溶膠擴(kuò)散到鼻竇的空腔中發(fā)揮療效［41］。魏曉萍［42］以超聲霧化吸入鼻竇炎口服液治療慢性鼻竇炎患者，發(fā)現(xiàn)該方法安全性強(qiáng)，有效率高，簡便易行，依從性好，可在臨床中推廣使用；李靜林等［43］研究了天竺霧化劑超聲霧化吸入對鼻術(shù)后鼻腔通氣的作用，發(fā)現(xiàn)該方法可減輕患者術(shù)后疼痛，改善鼻塞和鼻黏膜充血水腫，促進(jìn)術(shù)后鼻腔通氣；劉元獻(xiàn)等［44］以天竺霧化劑超聲霧化吸入法治療慢性咽喉炎患者，發(fā)現(xiàn)該方法可緩解患者疼痛、灼熱、聲嘶等咽部不適癥狀，取得了良好療效。

表1 超聲霧化給藥常用中藥

表2 超聲霧化給藥常用中藥制劑及臨床適應(yīng)癥

3.1.2 下呼吸道 吸入療法已成為治療哮喘和慢性阻塞性肺病的首選方法［45-46］。李茜等［47］研究了超聲霧化洋甘菊正丁醇提取物對哮喘小鼠的作用，發(fā)現(xiàn)該方法可改善肺功能，降低氣道阻力，改善氣道高反應(yīng)性；劉洋等［48］將中藥超聲霧化聯(lián)合離子導(dǎo)入治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，發(fā)現(xiàn)與對照組靜脈滴注常規(guī)抗生素相比該方法能顯著改善患者臨床癥狀，降低血清中炎性因子水平；趙瑛等［49］對穿心蓮總酯磺酸鹽注射液霧化吸入治療上呼吸道感染、肺炎、支氣管炎的臨床應(yīng)用進(jìn)行了評估，認(rèn)為該方法是一種相對安全合理的途徑。

3.2 眼科疾病 劉曉喜等［50］以中藥超聲霧化聯(lián)合耳尖放血治療急性卡他性結(jié)膜炎，發(fā)現(xiàn)與鹽酸左氧氟沙星滴眼液相比該方法更有效，而且縮短了療程；袁遠(yuǎn)［51］應(yīng)用黃連滴眼液超聲霧化聯(lián)合復(fù)方萘甲唑啉滴眼液點(diǎn)眼對過敏性結(jié)膜炎療效進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)與生理鹽水霧化聯(lián)合復(fù)方萘甲唑啉滴眼液點(diǎn)眼相比該方法療效顯著提高（P＜0.05），患者淚液中IL-1β 水平顯著降低（P＜0.05）。

3.3 口腔疾病 口腔黏膜炎是癌癥化療中最常見的副作用之一［52］，霧化給藥可使藥物直接作用于口腔黏膜，避免了藥物局部作用緩慢的缺點(diǎn)。王芳等［53］研究了黃連冰片細(xì)辛湯超聲霧化治療腫瘤化療并發(fā)口腔潰瘍的臨床療效，發(fā)現(xiàn)該方法能有效緩解患者疼痛程度，縮短潰瘍愈合時(shí)間，提高整體療效。

3.4 肛腸疾病 近年來，中藥超聲霧化給藥已廣泛應(yīng)用于肛腸疾病術(shù)后愈合護(hù)理。程寶?。?4］以痔瘺外洗方超聲霧化熏洗聯(lián)合掛線手術(shù)治療復(fù)雜性肛瘺，發(fā)現(xiàn)該方法可明顯減輕患者術(shù)后疼痛感及并發(fā)癥；黃璇等［55］以促愈苦參湯超聲霧化熏洗法促進(jìn)肛周膿腫術(shù)后創(chuàng)面愈合，發(fā)現(xiàn)與超聲霧化高錳酸鉀粉溶液熏洗法相比該方法可明顯縮短患者創(chuàng)口愈合時(shí)間，減輕疼痛和水腫情況。

3.5 其他疾病 張婷等［56］研究了中藥霧化吸入對冠心病心絞痛及對心臟標(biāo)志物的影響，發(fā)現(xiàn)該方法療效明確，可改善心臟標(biāo)志物水平。中藥超聲霧化給藥在糖尿病治療中也有報(bào)道，崔燕等［57］將中藥降糖液超聲霧化后經(jīng)離子導(dǎo)入機(jī)體，發(fā)現(xiàn)在脈沖磁場的作用下該方法可激活胰島神經(jīng)末梢，從而糾正糖代謝紊亂。早些年，也有醫(yī)生將中藥超聲霧化給藥應(yīng)用于腰腿痛患者的治療［58］，發(fā)現(xiàn)該方法起效快，療效優(yōu)于中藥或酒泡中藥口服對疼痛的緩解作用。

4 小結(jié)與展望

吸入療法至今已有四千多年的歷史，早期以煙霧、蒸氣、藥枕、香囊形式為主，工業(yè)革命時(shí)期吸入裝置開始產(chǎn)生并取得了快速發(fā)展，并逐漸演變?yōu)殪F化吸入裝置。20 世紀(jì)中期出現(xiàn)了超聲霧化，并逐漸應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)中，該方法將藥液分散為微粒，使藥物沉積在病灶部位，作用時(shí)間持久，減輕了藥物全身給藥的副作用，提高了療效。因此，中藥超聲霧化吸入在治療呼吸系統(tǒng)疾病中也得到了廣泛應(yīng)用，而且將相關(guān)制劑（如中藥注射液等）以該方式給藥時(shí)可減少靜脈給藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)，提高依從性，而且近年來它在非呼吸系統(tǒng)疾?。ㄈ缪劭萍膊　⒏啬c疾病、心血管疾病、糖尿病等）也取得了廣泛的應(yīng)用和良好的療效。

回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，中藥超聲霧化給藥在臨床上都以隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行療效驗(yàn)證，缺乏藥物等效性驗(yàn)證。中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)專家組在《霧化吸入療法在呼吸疾病中的應(yīng)用專家共識(shí)》 中指出，將非霧化制劑作霧化制劑使用屬于“藥品說明書之外的用法”，可能會(huì)沉積在肺部，同時(shí)中成藥霧化吸入治療疾病缺乏相關(guān)配伍數(shù)據(jù)，需要作進(jìn)一步研究。目前，中藥超聲霧化吸入在肺部、呼吸道疾病的局部治療，以及呼吸系統(tǒng)感染性疾病、突發(fā)性呼吸傳染性疾病治療中應(yīng)用廣泛，它作為用于全身治療的中藥新型給藥方法具有高效、速效的優(yōu)點(diǎn)，在疼痛、嘔吐、焦慮等疾病的治療中應(yīng)用前景良好。目前，中藥傳統(tǒng)制劑及中藥注射液、氣霧劑等都已應(yīng)用于超聲霧化給藥，為中藥制劑新劑型的研發(fā)提供了思路。

研究表明，加溫霧化吸入可促進(jìn)氣道血液循環(huán)，減輕氣道黏膜水腫及刺激作用，而且該方法可使藥物更易進(jìn)入呼吸道，從而提高療效，但它不適用于含不穩(wěn)定化合物的藥物制劑，故使氣溶膠恒溫的加溫超聲霧化吸入療法在臨床中也有廣泛的應(yīng)用前景。隨著微型超聲霧化儀的普及，患者攜帶、給藥將更方便，中藥超聲霧化給藥將有更大的研究潛力。