燈盞花素注射液輔助治療急性腦梗死的Meta 分析

劉夢琳，樊根豪，安瑞麗，張懷亮

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

急性腦梗死是由各種原因所引起的腦局部血液突然供應(yīng)障礙，腦組織缺血、缺氧導(dǎo)致軟化壞死，進(jìn)而產(chǎn)生相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征［1］，中醫(yī)認(rèn)為其屬于“中風(fēng)”范疇。它是最常見的腦卒中類型，約占60%～80%，具有發(fā)病率高、病死率高、致殘率高的特點(diǎn)［1］，在我國發(fā)病后1 個月病死率為3.3%～5.2%，1 年病死率為11.4%～15.4%，死亡／殘疾率為33.4%～44.6%［2］，故早期有效治療對降低殘疾率、提高生活質(zhì)量、改善預(yù)后意義重大。

燈盞花素注射液是中藥燈盞花（又名燈盞細(xì)辛）提取制劑，該植物為菊科植物短葶飛蓬Erigeron breviscapus（Vant.）Hand.-Mazz.的干燥全草，性寒，味苦、微辛，具有散寒解表、祛風(fēng)除濕、活絡(luò)止痛之功效，其所含燈盞花素廣泛應(yīng)用于急性腦梗塞、腦梗塞后遺癥、椎-基底動脈供血不足在內(nèi)的缺血性腦血管疾病的治療。該制劑作為活血化瘀類中藥注射劑，治療腦梗死具有獨(dú)特的優(yōu)勢，能抗血小板聚集、抗血栓，減輕自由基生成，增加腦血流量，改善腦循環(huán)，保護(hù)腦細(xì)胞［3-4］，但目前相關(guān)循證醫(yī)學(xué)研究不多。因此，本研究通過Meta 分析對燈盞花素注射液治療急性腦梗死的有效性及對血液流變學(xué)指標(biāo)的影響進(jìn)行綜合評價，以期為相關(guān)臨床治療及作用機(jī)制探索提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索手段 計算機(jī)檢索CNKI、萬方、維普、PubMed 等數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為燈盞花素、急性腦梗死、臨床觀察，時限均為建庫至2019 年4 月。

1.2 結(jié)局指標(biāo) （1）臨床療效（有效、無效）；（2）血液流變學(xué)指標(biāo)（血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度）；（3）神經(jīng)功能缺損評分；（4）藥品不良反應(yīng)或不良事件發(fā)生。

1.3 文獻(xiàn)選擇

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）隨機(jī)對照試驗；（2）急性腦梗死患者；（3）臨床研究方法基本一致，對照組給予常規(guī)西藥（抗感染、降血壓、降顱內(nèi)壓、營養(yǎng)活化腦細(xì)胞等治療手段，靜脈滴注奧扎格雷鈉、維生素C、胞磷膽堿等），觀察組在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上加用燈盞花素注射液；（4）研究中至少含有1 項結(jié)局指標(biāo)。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 分組方法、臨床干預(yù)措施、療程（低于2 周）、結(jié)局指標(biāo)不符合“1.3.1”項下納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2 名研究人員（劉夢琳、樊根豪）閱讀根據(jù)相關(guān)檢索詞檢出文獻(xiàn)的標(biāo)題及摘要部分，進(jìn)行初步篩選后下載全文，對于可能符合“1.3.1”項下納入標(biāo)準(zhǔn)者通過閱讀全文來再次評估。對最終符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)提取相關(guān)信息，主要包括文獻(xiàn)第一作者、發(fā)表年份、分組情況及納入病例數(shù)、干預(yù)措施、臨床療效、血液流變學(xué)指標(biāo)（血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度）、神經(jīng)功能缺損評分、不良反應(yīng)發(fā)生率。若以上2 名研究人員對某文獻(xiàn)能否納入發(fā)生意見分歧，則由第3 名研究人員（安瑞麗）閱讀文獻(xiàn)并綜合他們的意見，決定是否最終納入。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 通過Review Manager 5.3 軟件對文獻(xiàn)提取的各項數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，其中計數(shù)資料結(jié)果，即臨床療效通過相對危險度（relative risk，RR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）來表示；其余計量資料結(jié)果以均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI 表示。若觀察組與對照組之間無異質(zhì)性（P＞0.05），則采用固定效應(yīng)模型；若有異質(zhì)性（P＜0.05），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。在RevMan 中，偏倚風(fēng)險與文獻(xiàn)質(zhì)量高低有關(guān)，故對研究結(jié)果進(jìn)行偏倚分析的同時，需要對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索 初步檢索各數(shù)據(jù)庫后，得到1 295篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、基礎(chǔ)實驗等不符合要求者后得到185 篇，通過閱讀文獻(xiàn)題目及摘要來排除不含“1.2”項下結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)，通過瀏覽全文來排除非隨機(jī)對照試驗研究、分組及干預(yù)措施不符合“1.3.1”項下納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。最終，共有30 篇文獻(xiàn)納入研究，見表1。

上述文獻(xiàn)合計納入3 312 例患者，其中觀察組1 682 例、對照組1 630 例。有28 篇［5-12，14-27，29-34］采用臨床綜合療效作為評價指標(biāo)，12 篇［6-9，13，15，17，21，31-34］采用血漿黏度作為評價指標(biāo)，7 篇［6，9，14-15，17，21，31］采用全血低切黏度作為評價指標(biāo)，7 篇［6，9，14-15，17，21，31］采用全血高切黏度作為評價指標(biāo)，16 篇［8，11-12，14，16，18-21，23-25，27-29，33］采用神經(jīng)功能缺損評分作為評價指標(biāo)，10 篇［5，10，14，20-21，24-28］觀察了不良反應(yīng)。

2.2 質(zhì)量評價 所有文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組的方法，但僅有2 篇［5，14］采用隨機(jī)數(shù)字表法；有2 篇［5，14］Jadad 評分為2 分，其余均為1 分。

2.3 Meta 分析

2.3.1 臨床療效 納入文獻(xiàn)中有28 篇將臨床療效作為評價指標(biāo)，觀察組與對照組之間無異質(zhì)性（P＞0.05），故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果見圖1，可知聯(lián)合燈盞花素注射液臨床療效優(yōu)于單用常規(guī)西藥（P＜0.01）；漏斗圖見圖2，可知左右不對稱，表明可能存在發(fā)表偏倚。

2.3.2 血液流變學(xué)指標(biāo)

2.3.2.1 血漿黏度 納入文獻(xiàn)中有12 篇將血漿黏度作為評價指標(biāo)，觀察組與對照組之間存在低度異質(zhì)性（P＜0.05），可能與對患者采取的干預(yù)措施、觀察療程的長短等因素有一定關(guān)系，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果見圖3，可知與單用常規(guī)西藥比較，聯(lián)合燈盞花素注射液能有效降低血漿黏度（P＜0.01）。

2.3.2.2 全血低切黏度 納入文獻(xiàn)中有7 篇將全血低切黏度作為評價指標(biāo)，觀察組與對照組之間存在低度異質(zhì)性（P＜0.05），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果見圖4，可知與單用常規(guī)西藥比較，聯(lián)合燈盞花素注射液能有效降低全血低切黏度（P＜0.01）。

2.3.2.3 全血高切黏度 納入文獻(xiàn)中有7 篇將全血高切黏度作為評價指標(biāo)，觀察組與對照組之間存在高度異質(zhì)性（P＜0.01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果見圖5，可知與單用常規(guī)西藥比較，聯(lián)合燈盞花素注射液能有效降低全血高切黏度（P＜0.01）。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息Tab.1 Basic information of included literatures

圖1 臨床療效Meta 分析Fig.1 Meta-analysis of clinical efficacy

圖2 臨床療效漏斗圖Fig.2 Funnel plot for clinical efficacy

圖3 血漿黏度Meta 分析Fig.3 Meta-analysis of plasma viscosities

圖4 全血低切黏度Meta 分析Fig.4 Meta-analysis of low-shear viscosities for whole blood

圖5 全血高切黏度Meta 分析Fig.5 Meta-analysis of high-shear viscosities for whole blood

圖6 神經(jīng)功能缺損評分Meta 分析Fig.6 Meta-analysis of neurological function defection scores

2.3.3 神經(jīng)功能缺損評分 納入文獻(xiàn)中有16 篇將神經(jīng)功能缺損評分作為評價指標(biāo)，觀察組與對照組之間存在高度異質(zhì)性（P＜0.01），故采用隨機(jī)效應(yīng)，結(jié)果見圖6，可知與單用常規(guī)西藥比較，聯(lián)合燈盞花素注射液能有效改善神經(jīng)功能缺損評分（P＜0.01）。

2.3.4 不良反應(yīng) 納入文獻(xiàn)中有10 篇觀察了燈盞花素注射液不良反應(yīng)，其中1 篇［26］報道了觀察組出現(xiàn)2 例上腹部輕度惡心，給予對癥處理后癥狀消失。同時，上述文獻(xiàn)均未發(fā)現(xiàn)胸悶、心悸，全身瘙癢、皮疹等其他不良反應(yīng)，患者可順利完成治療，表明該制劑安全性較高。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，燈盞花素注射液聯(lián)合常規(guī)治療能顯著提高臨床總有效率，降低神經(jīng)功能缺損評分；明顯改善血液流變學(xué)指標(biāo)，降低血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度。另外，觀察組有上腹部輕度惡心2 例，給予對癥處理后癥狀消失，可順利完成治療，并且無其他明顯不良反應(yīng)，表明燈盞花素注射液治療急性腦梗死時不良反應(yīng)發(fā)生率低。

急性腦梗死發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，可能與是血管、血液、血液動力學(xué)異常造成大腦動脈狹窄和堵塞有關(guān)。研究表明，炎癥因子、血液黏度改變是造成腦組織繼發(fā)性損傷的主要原因之一［35］，故降低血液黏度可起到積極有效的作用。中醫(yī)認(rèn)為，“中風(fēng)”的形成雖有內(nèi)傷積損、勞欲過度、飲食不節(jié)、情志所傷、氣虛邪中等各種原因，但其基本病機(jī)總屬陰陽失調(diào)、氣血逆亂，病位在心腦，與肝腎密切相關(guān)［36］。燈盞花素注射液作為活血化瘀類中藥注射劑，不僅具有通絡(luò)作用，也可擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，降低腦血管阻力，改善微循環(huán)，提高血-腦脊液屏障通透性，緩解血液黏度與血小板聚集［37］。

然而，本研究所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量相對較低，故需要樣本量更大、質(zhì)量更高、設(shè)計更嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗作進(jìn)一步論證，以期更深入地探討燈盞花注射液作用機(jī)制，并用于指導(dǎo)臨床。