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    以早發(fā)性皮膚結(jié)節(jié)為診斷線索的假性甲狀旁腺功能減退Ⅰa型二例臨床特點(diǎn)和基因分析

    2020-04-28 07:31:12李云玲鄭惠文李寅朱坤顧偉忠李薇郭小璇黃春蘭周沙吳蔚董關(guān)萍
    中華皮膚科雜志 2020年3期
    關(guān)鍵詞:骨化血鈣外顯子

    李云玲 鄭惠文 李寅 朱坤 顧偉忠 李薇 郭小璇 黃春蘭 周沙 吳蔚 董關(guān)萍

    1浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院皮膚科,杭州 310052;2浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院病理科,杭州 310052;3浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科,杭州 310052

    假性甲狀旁腺功能減退癥Ⅰa 型(pseudohypopara?thyroidism typeⅠa,PHPⅠa)是一種罕見的遺傳性疾病,嬰兒早期常以肥胖和皮膚結(jié)節(jié)起病,誤診率高且常延遲診斷,造成患兒年長時出現(xiàn)低鈣性支氣管喉痙攣、癲癇樣大發(fā)作和智力障礙,早期診斷和及時治療能預(yù)防以上嚴(yán)重后果的發(fā)生[1?2]。本文報道2例以皮膚結(jié)節(jié)為診斷線索的PHPⅠa。

    一、病歷資料

    例1男,年齡4歲2個月,自出生后2個月軀干部位出現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié),開始為綠豆大小,逐漸累及頭部、耳廓、四肢,結(jié)節(jié)質(zhì)地硬。患兒為孕1 產(chǎn)1,孕7 月剖宮產(chǎn)?;純耗赣H身材矮胖,在26 歲左右時出現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié),散在分布于小腿和軀干。家族中其他人無類似病史?;純? ~6 月齡時有重度肥胖(4 月齡時體重 9.5 kg,6 月齡時 10.5 kg)。2 歲時會走路,智力發(fā)育落后同齡兒童(韋氏兒童智力評分51 分),身高80.5 cm,低于正常同齡兒童?;純河谕庠憾啻卧\斷為先天性發(fā)育異常、皮膚纖維瘤。體檢:全身散在多發(fā)皮膚結(jié)節(jié)(圖1A),綠豆至花生粒大小,質(zhì)地硬。實驗室檢查:血尿糞常規(guī)、肝腎功能、血骨型堿性磷酸酶、皮質(zhì)醇、25羥基維生素D 及甲狀腺功能均正常。血鈣2.03 mmol/L(參考值2.20 ~2.65 mmol/L,下同),血磷2.90 mmol/L(1.29 ~ 2.26 mmol/L),血甲狀旁腺激素(PTH)466.20 ng/L(15 ~ 65 ng/L)。大腿皮損組織病理:皮下組織內(nèi)見逗點(diǎn)狀、小梁狀骨組織成片分布,內(nèi)見骨細(xì)胞,周圍圍繞骨母細(xì)胞,提示皮下異位骨化(圖2A)。顱腦CT 見頭皮多發(fā)大小不等鈣化樣高密度影。腦電圖未見癲癇樣放電。在杭州博圣生物技術(shù)有限公司采用Sanger 測序法對患兒及其母親和姨母進(jìn)行基因檢測,結(jié)果顯示,患兒(圖3A)和母親(圖3B)GNAS 基因第5 外顯子第399位發(fā)生T堿基缺失(c.399delT)雜合突變,其姨母未見突變。診斷:PHPⅠa。予患兒每日口服骨化三醇0.25 μg和碳酸鈣D3咀嚼片1片(含鈣300 mg、維生素D3 60 IU)治療。治療3 個月時隨訪,患兒皮膚結(jié)節(jié)無增大,無新發(fā)結(jié)節(jié);1 年時患兒血促甲狀腺激素升高,而血游離三碘甲狀腺原氨酸(T3)及游離甲狀腺素(T4)正常,提示伴發(fā)亞臨床甲狀腺功能減退,給予口服左甲狀腺素鈉片12.5 μg/d持續(xù)治療。

    圖1 假性甲狀旁腺功能減退Ⅰa 型臨床表現(xiàn) 1A:例1 耳廓部皮膚結(jié)節(jié),質(zhì)硬;1B:例2前臂處皮膚結(jié)節(jié)

    圖2 皮損組織病理(HE 染色) 2A:例1 右大腿部皮損皮下組織內(nèi)見逗點(diǎn)狀、小梁狀骨組織成片分布,內(nèi)見骨細(xì)胞(紅色箭頭),周圍圍繞骨母細(xì)胞(藍(lán)色箭頭),圖中比例尺長度為50 μm;2B:例2腹部皮損真皮層內(nèi)見鈣鹽沉著,有小梁狀或逗點(diǎn)狀骨組織,內(nèi)見骨細(xì)胞(黃色箭頭),周圍圍繞骨母細(xì)胞(藍(lán)色箭頭),散在破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞(紅色箭頭),圖中比例尺長度為100 μm

    例2 男,年齡6 個月18 天,出生3 個月時胸腹部出現(xiàn)綠豆大小皮膚結(jié)節(jié),部分表面暗褐色,后四肢逐漸出現(xiàn)結(jié)節(jié)。家族中無類似疾病史?;純簽樵? 產(chǎn)1,孕35 周1 天因臍血持續(xù)增多,宮內(nèi)停止生長行剖宮產(chǎn)。5 個月時抬頭穩(wěn),現(xiàn)不能翻身,運(yùn)動發(fā)育稍落后于正常同齡兒?;純撼錾? 個月時診斷為先天性甲狀腺功能減退,給予口服左甲狀腺素鈉片25 μg/d 持續(xù)治療。出生后曾給予葡萄糖酸鈣靜脈注射數(shù)天,后持續(xù)每日交替口服維生素D3 400 IU 和維生素AD(含維生素A 1 500 IU、維生素D3 500 IU)5 個月余。患兒4個月時B超提示皮下數(shù)枚偏高回聲及偏低回聲區(qū),未明確診斷。5 ~ 6 個月時出現(xiàn)肥胖(體重 9.5 ~ 10.5 kg),身高(64.4 ~68.4 cm)略低于同齡兒童。體檢:軀干、四肢散在皮膚結(jié)節(jié),質(zhì)地硬(圖1B)。B 超示胸壁、腹壁、左大腿前筋膜處鈣化灶。腹部皮損組織病理顯示,真皮層內(nèi)鈣鹽沉著,有小梁狀或逗點(diǎn)狀骨組織,內(nèi)見骨細(xì)胞,周圍圍繞骨母細(xì)胞,散在破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞,提示皮下異位骨化(圖2B)。實驗室檢查:血PTH 44 ng/L,血鈣2.55 mmol/L,血磷2.0 mmol/L,25 羥基維生素D、骨源性堿性磷酸酶活性及甲狀腺功能檢測(服甲狀腺素片)未見異常。患兒于外院多次診斷為維生素D 或鈣中毒,給予停用維生素D 后皮膚結(jié)節(jié)仍快速進(jìn)展。在北京金準(zhǔn)基因有限責(zé)任公司采用外顯子芯片捕獲和高通量測序進(jìn)行基因檢測,結(jié)果顯示患兒GNAS基因第9外顯子c.939delT 雜合突變(圖3C),患兒父母GNAS 基因測序正常,見圖3。診斷:PHPⅠa。給予口服維生素D3 400 IU/d,皮膚結(jié)節(jié)進(jìn)展速度明顯減慢,隨訪1年至患兒1歲6個月時出現(xiàn)PTH升高,波動于85.5 ~114.8 ng/L。

    圖3 外周血GNAS 基因檢測結(jié)果 3A(例1 反向引物測序圖)、3B(例1 母親正向引物測序圖):例1 及其母親GNAS 第5 外顯子均發(fā)生c.399delT 雜合突變;3C:例2 GNAS 基因第9 外顯子c.939delT雜合突變

    二、討論

    GNAS 基因位于20q13,由13 個外顯子和12 個內(nèi)含子組成,主要產(chǎn)物是Gs 蛋白α 亞單位(Gsα),由于PTH、甲狀腺激素、生長激素及促性腺激素等均與Gsα 介導(dǎo)有關(guān),故GNAS 基因突變患者可出現(xiàn)甲狀旁腺和甲狀腺功能減退等多種激素抵抗。根據(jù)是否存在Albright 遺傳性骨營養(yǎng)不良(AHO),以及體內(nèi)對外源性PTH 的反應(yīng)和Gs蛋白活性測定情況,PHP 分為PHPⅠa、PHPⅠb、PHPⅠc、假假性甲狀旁腺功能減退和PHPⅡ[3]。PHPⅠa、PHPⅠc、假假性甲狀旁腺功能減退都屬于失活PTH/PTH2P 信號障礙(iPPSD)2,PHPⅠb 屬于 iPPSD3[4]。PHPⅠa 為常染色體顯性遺傳,其發(fā)病與來自GNAS 基因的母源等位基因外顯子突變有關(guān)。PHPⅠa 表現(xiàn)為對PTH 抵抗,典型臨床表現(xiàn)為低鈣、高磷及AHO,即身材矮小、肥胖、圓臉、短頸、指/趾粗短、異位鈣化,并有智力障礙[5]。

    皮膚結(jié)節(jié)為PHPⅠa早期最重要的臨床表現(xiàn),患兒多因皮膚結(jié)節(jié)最先至皮膚科就診。例1 出生2 個月時出現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié),曾在皮膚科被診斷為纖維瘤等,后組織病理提示皮下異位骨化,生化檢查顯示高磷、低鈣及PTH 水平高,基因檢查提示患兒及母親有GNAS基因突變,因此確診為PHPⅠa。例2 出生后1 個月確診為先天性甲狀腺功能減退,3 個月時發(fā)現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié)至皮膚科就診未予確診。皮損組織病理提示皮下異位骨化,雖血鈣、血磷及PTH 生化正常,基因測序發(fā)現(xiàn)其有GNAS 基因突變,隨訪過程中出現(xiàn)PTH 升高,支持PHPⅠa 診斷。低鈣血癥是PHPⅠa 突出的生化表現(xiàn),但患兒早期血鈣、血磷和PTH 水平可在正常范圍。例2 血鈣、血磷水平正常,隨訪至患兒1 歲6 個月時發(fā)現(xiàn)PTH 水平升高,而血鈣、血磷仍然在正常范圍,提示PHPⅠa 患兒PTH 可先升高,血鈣、血磷變化可能在之后。本文2 例均存在早期快速肥胖,提示肥胖也是該病早期重要的臨床表現(xiàn)。

    超過 340 種 GNAS 突變可導(dǎo)致 PHPⅠa[6?7]。本文 2 例均存在 GNAS 基因突變,例 1 GNAS 第 5 外顯子 c.399delT 突變?yōu)橐拼a突變,導(dǎo)致第133 位氨基酸由絲氨酸變成精氨酸(p.S133Rfs*2),且從此位點(diǎn)向后第2 組密碼子變?yōu)榻K止密碼子(TGA),翻譯停止,導(dǎo)致GNAS 蛋白短截;例2 GNAS 第9外顯子c.939delT亦為移碼突變,導(dǎo)致第314位氨基酸由谷氨酸變?yōu)樘於0罚╬.E314Nfs*21),且從此位點(diǎn)開始,往后第21 組密碼子變?yōu)榻K止密碼(TGA),翻譯停止,蛋白短截。查閱 ExAC、GnomAD、ClinVar 及 HGMD 數(shù)據(jù)庫,未發(fā)現(xiàn)GNAS基因c.399delT及c.939delT突變報道,故為GNAS新發(fā)致病突變。例2父母GNAS未發(fā)現(xiàn)突變,提示該患兒為自身新發(fā)突變,但不能完全排除其父母攜帶嵌合型突變的可能。

    該病需與PHPⅠb、PHPⅠc鑒別,PHPⅠb GNAS基因序列未發(fā)生改變,而與 GNAS 啟動子的甲基化缺失有關(guān)[8?11],PHPⅠc存在AHO和多種激素抵抗,但Gsα活性正常[12]。本文 2 例有明確的 GNAS 突變,故不考慮 PHPⅠb、PHPⅠc。另外該病還需和進(jìn)行性異位骨化鑒別,后者為父源性GNAS突變,無多種激素抵抗及AHO 表型,其異位骨化可延伸到深部結(jié)締組織甚至到肌肉而有助鑒別[13?14]。

    本文病例提示,對表現(xiàn)為早發(fā)性皮膚結(jié)節(jié)、肥胖、圓臉、短頸的患兒,應(yīng)高度警惕PHPⅠa 的可能,盡早完善皮損組織病理和血鈣、血磷及PTH檢查,必要時進(jìn)行基因檢查以及時明確診斷,確診后積極治療,改善預(yù)后。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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