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    聯合或者單獨使用利伐沙班治療青斑樣血管病三例

    2020-04-28 07:31:14饒詩佳李吉謝紅付施為陸前進
    中華皮膚科雜志 2020年3期
    關鍵詞:利伐沙班血管病紅斑

    饒詩佳 李吉 謝紅付 施為 陸前進

    1中南大學湘雅二醫(yī)院皮膚科,長沙 410011;2中南大學湘雅醫(yī)院皮膚科,長沙 410008

    青斑樣血管?。╨ivedoid vasculopathy)是一種以反復發(fā)生皮膚微血管閉塞為特征的復發(fā)性血栓性皮膚疾?。?]。常見于青中年女性。目前治療手段包括止痛、抗炎、抗血小板聚集、血管擴張劑、抗凝藥、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、高壓氧、促蛋白合成類固醇激素等[2?4],療效不一,多為聯合治療,治療抵抗常見[2]。利伐沙班[5?6]是口服 Xa 因子抑制劑,可抑制凝血酶生成,但對凝血酶誘導的血小板聚集功能無直接作用,無需監(jiān)測凝血功能,也無需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調整劑量,不受飲食限制而日益受到關注。我們對3 例常規(guī)治療抵抗的青斑樣血管病患者聯合或單獨使用利伐沙班口服治療,療效滿意。

    一、臨床資料

    例1女,17歲,2017年8月21日因雙下肢及雙足背紅斑潰爛2 個月就診。發(fā)病前無明顯誘因,初起為紅斑,逐漸在紅斑基礎上出現節(jié)段性壞死、結痂、潰爛,有自發(fā)疼痛;左踝部病理檢查顯示,真皮淺層小血管管壁纖維素樣壞死,血管內血栓形成,符合青斑樣血管病的組織病理特征(圖1A、1B)。實驗室檢查:免疫球蛋白M(IgM)3 730 mg/L(參考值400 ~ 2 800 mg/L,下同),血常規(guī)未見異常,補體C3、C4 和IgG、IgA、類風濕因子(RF)、C 反應蛋白(CRP)未見異常,抗核抗體、抗雙鏈DNA 抗體、抗可溶性核抗原(ENA)抗體、抗心磷脂抗體均陰性,雙下肢動脈深靜脈彩超未見異常。診斷:青斑樣血管病,排除繼發(fā)于結締組織疾病等可能。予羥苯磺酸鈣、馬栗種子提取物片、復方丹參滴丸、雙嘧達莫治療,4 個月后皮疹好轉停藥。2018 年5 月初皮疹再發(fā),予羥苯磺酸鈣0.5 g 每日3 次、馬栗種子提取物片150 mg 每日2 次治療。6 月26 日復診時皮疹無改善(圖1C),潰瘍較前加重,疼痛加重,凝血酶原時間13.80 s(10.0 ~ 16.0 s)、凝血酶原百分率89%(70%~140%)、活化部分凝血活酶時間31.30 s(25.0 ~ 43.0 s)、凝血酶時間 15.60 s(14.0 ~ 21.0 s)、纖維蛋白原3.82 g/L(2.0 ~4.0 g/L)、血漿纖維蛋白降解產物 3 mg/L(0 ~ 5 mg/L)、D-二聚體 0.23 mg/L(0 ~0.5 mg/L)、凝血酶原時間國際標準比值(international normalized ratio,INR)1.08(0.80 ~ 1.20)、血漿纖溶酶原抗原測定 264.5 mg/L(230 ~ 386 mg/L)、血漿抗凝血酶Ⅲ抗原299.10 mg/L(180 ~ 392 mg/L)均正常,抗蛋白酶3(PR3)、抗腎小球基底膜(GMB)、抗髓過氧化物酶(MPO)抗體檢查未見異常,繼續(xù)羥苯磺酸鈣0.5 g每日3次、馬栗種子提取物片150 mg 每日 2 次,加用利伐沙班 10 mg/d,1 周內皮損疼痛明顯減輕。7 月23 日復診時潰瘍均愈合,留下色素沉著及少量白色萎縮,凝血功能檢查未見異常。10 月8 日復診訴用藥期間病情穩(wěn)定,未出現反復,體檢示雙踝部及足背色素沉著斑及淺表萎縮性瘢痕(圖1D),予停藥并隨訪觀察。2019 年5 月16 日開始復發(fā)少量網狀紅斑及紫癜,無明顯疼痛,予單藥利伐沙班10 mg 隔天治療,用藥1 周左右原復發(fā)皮疹開始愈合,此后病情穩(wěn)定用藥,以利伐沙班10 mg/d 維持治療3個月,未再出現新發(fā)紅斑及潰瘍。

    圖1 例1青斑樣血管病患者病理及臨床表現 1A(HE×40)、1B(HE×400):表皮楔形壞死,其下方真皮淺層小血管管壁纖維素樣壞死,血管內血栓形成,紅細胞外滲,膠原增生;1C:予羥苯磺酸鈣、馬栗種子提取物片治療1 個多月,再發(fā)皮疹無改善;1D:羥苯磺酸鈣、馬栗種子提取物片聯合利伐沙班治療3個多月后,潰瘍完全愈合,紅斑消退,留下色素沉著斑及淺表瘢痕

    例2 女,24 歲,雙下肢及足背紅斑潰爛 6 年于 2018 年8月20日來我科就診(圖2A)?;颊咦?8歲開始發(fā)病,每年夏季天氣轉熱時加重。2014年夏季于我科行左足踝皮疹組織病理檢查顯示,真皮淺中層小血管閉塞壞死,符合青斑樣血管病病理改變。予糖皮質激素30 mg/d,雷公藤多苷20 mg每日3 次,輔以雙嘧達莫及馬栗種子提取物片治療,皮疹逐漸愈合,糖皮質激素減量至5 mg/d,維持1 年,因月經紊亂等不良反應全部停藥。之后輾轉于血管外科及風濕科診治,按“變應性血管炎或過敏性紫癜”治療,以糖皮質激素為主,中藥為輔治療,皮疹反復發(fā)作。此次實驗室檢查顯示,紅細胞沉降率52 mm/1 h,白細胞介素6(IL?6)68.6 ng/L(< 5.9 ng/L),IL?1b 27.4 ng/L(< 5 ng/L),腫瘤壞死因子α(TNF?α)11.9 ng/L(< 8.1 ng/L)。血常規(guī)、補體 C3、C4 和IgG、IgM、IgA、類風濕因子、C 反應蛋白、抗PR3、抗GMB、抗MPO 抗體、抗核抗體、抗雙鏈 DNA 抗體、ENA 抗體、抗心磷脂抗體檢查均未見異常,凝血功能檢查未見異常,雙下肢動脈深靜脈彩超正常。診斷:特發(fā)性青斑樣血管病。予沙利度胺 50 mg 每日 2 次、秋水仙堿 0.5 mg 每日 2 次、利伐沙班10 mg/d。服藥1周左右癥狀明顯改善,潰瘍逐漸愈合,紅斑漸漸消退。9 月24 日復診時皮疹愈合,潰瘍處留下色素沉著性淺表瘢痕,網狀紅斑顏色變暗(圖2B);復查血常規(guī)、紅細胞沉降率、肝腎功能、IL?6、IL?1b、TNF?α 均未見異常,凝血功能檢查亦未見異常;繼續(xù)予上述治療1 個月后患者自行停藥。11 月29 日復診未復發(fā),病情穩(wěn)定,皮疹表現為色素沉著斑及細小線狀淺表白色萎縮性瘢痕(圖2C)。2019年6月24日電話隨訪,訴未復發(fā)。

    圖2 例2患者聯合沙利度胺治療前后皮損表現 2A:2018年8 月20 日皮疹復發(fā)時,雙下肢及雙足背紅斑潰爛;2B:沙利度胺、秋水仙堿聯合利伐沙班治療1 個月后,皮疹愈合,潰瘍處留下色素沉著性淺表瘢痕,網狀紅斑顏色變暗;2C:停用所有藥物1個月后,病情穩(wěn)定,表現為色素沉著斑及細小線狀淺表白色萎縮性瘢痕

    例3 女,21 歲,因雙小腿、足踝及足背反復紅斑、潰瘍、疼痛5年于2018年8月22日就診。皮疹初起時為網狀紅斑伴疼痛,紅斑處逐漸出現節(jié)段性疼痛性潰瘍,表面結黑痂,每于夏季皮損加重,疼痛劇烈時影響學習及日常生活。在多家醫(yī)院按“過敏性紫癜、血管炎”治療,先后使用糖皮質激素、免疫抑制劑、抗組胺藥物、中藥、血管擴張劑等,療效緩慢,皮疹周期性發(fā)作,近1 個月皮疹復發(fā)。皮膚科檢查:雙小腿遠端及足背網狀或葡萄藤狀紅斑、暗紅斑,伴有沿血管走向的節(jié)段性蟲噬樣潰瘍,表面壞死結黑痂(圖3A),潰瘍邊緣鮮紅且壓之不褪色,僅可見個別線狀排列的萎縮性瓷白色凹陷性瘢痕,皮疹壓痛明顯,部分不能觸碰,局部皮溫高但足背皮膚觸之稍涼;右踝內側皮損組織病理檢查顯示真皮淺層小血管廣泛閉塞,血管內血栓形成,管壁纖維素樣變性壞死;血常規(guī)示血小板372 × 109/L、白細胞計數及分類、紅細胞、血紅蛋白均正常;尿常規(guī)正常;補體C3、C4、IgG、IgA、IgM 水平均正常,血、尿固定蛋白電泳輕鏈測定未見異常;凝血功能檢查未見異常,抗核抗體、抗雙鏈DNA 抗體、ENA 抗體、抗心磷脂抗體均陰性,抗PR3、抗GMB、抗MPO 抗體水平正常。初步排除患者繼發(fā)自身免疫性疾病、炎癥性疾病、副球蛋白血癥等相關疾病,考慮特發(fā)性青斑樣血管病。予利伐沙班10 mg/d 口服,1 周后疼痛開始明顯減輕。9月17日復診皮疹顏色變暗,潰瘍愈合結痂(圖3B),無自發(fā)疼痛,壓痛不明顯。10 月22 日復診潰瘍完全愈合,留下網狀色素斑(圖3C),改為利伐沙班15 mg 隔日口服。11月19 日復診皮疹(圖 3D)穩(wěn)定予以停藥。2019 年 3 月18 日有少量新發(fā)紫癜紅斑,無明顯疼痛,予利伐沙班10 mg 隔日1次,病情穩(wěn)定。2019年5月29日復查凝血功能,除D-二聚體偏高(0.58 mg/L)外,其他凝血功能指標均未見異常。

    圖3 例3 單用沙利度胺治療前后皮損表現 3A:皮疹復發(fā)時,雙小腿、足踝及足背可見紅斑、潰瘍、疼痛;3B:單用利伐沙班治療1 個月,皮疹顏色變暗,潰瘍愈合結痂;3C:治療2個月時潰瘍完全愈合,留下網狀色素斑;3D:治療3個月時皮疹穩(wěn)定,予以停藥

    二、討論

    由于發(fā)病機制不明,青斑樣血管病的治療比較困難。已有的治療經驗大部分基于病例報道或超說明書使用,療效不一。目前普遍認為青斑樣血管病是由各種原因導致的微循環(huán)血栓引起[3],抗凝治療作為治療樞紐日益受到重視[2]。目前,低分子肝素因能有效預防血栓被用于青斑樣血管病的治療,且療效滿意[3],但皮下注射的用藥途徑限制其廣泛而長期使用。用華法林時需要定期監(jiān)測INR(維持在2 ~ 3)[3]、凝血功能以調整治療劑量,警惕出血傾向[4]??鼓幬锶缋ド嘲?、達比加群等彌補了上述藥物的不足,其中利伐沙班應用最廣泛,可通過直接可逆性綁定Xa 因子活性位點,同時抑制游離和結合的Xa因子[7],且不需要輔因子如抗凝血酶Ⅲ發(fā)揮活性。它通過抑制凝血酶生成而作用于凝血級聯擴增階段,但對凝血酶誘導的血小板聚集功能無直接作用,不影響初級止血功能,無需監(jiān)測凝血功能。最早在 2013 年 Kerk 等[6]就使用利伐沙班成功治療 3 例 15 ~24 歲青斑樣血管病女性患者,病程最少3 年,藥物使用劑量10 mg/d,疼痛于1周內明顯減輕,1個月內明顯好轉,且維持治療1 年未見復發(fā)。德國一項多中心前瞻性二期臨床研究[8]采用視覺模擬評估法評價利伐沙班緩解青斑樣血管病患者的疼痛,20 例患者口服利伐沙班10 mg 每日2 次,治療12 周后疼痛評分顯著降低,紅斑和潰瘍等臨床癥狀明顯減少,患者生活質量顯著提高。

    本文3 例患者病史1 ~6 年,實驗室檢查結合臨床表現基本排除自身免疫性、炎癥性及感染相關的基礎疾病,組織病理表現符合青斑樣血管病。3 例患者使用利伐沙班治療后均有顯著改善,例1和例2是在原有治療無效的基礎上聯合使用利伐沙班,例3單獨采用利伐沙班10 mg/d治療,均在1 周左右疼痛緩解、潰瘍開始愈合,1 個月內皮疹愈合。例1、例3 復發(fā)后,均予以利伐沙班10 mg 隔日單藥治療。后2例患者病情均得到控制,而例2 一直未復發(fā)。3 例患者利伐沙班治療前后凝血功能檢查均未見明顯異常?;颊呔硎纠ド嘲嗖徽摨熜н€是耐受性均優(yōu)于既往所有治療。

    有文獻報道單藥抗凝治療青斑樣血管病的有效率達98%(62/63)[2],利伐沙班或可作為青斑樣血管病的一線治療選擇。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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