鹽酸罌粟堿的合成路線圖解

譚忠琴，吳美儀，趙一玫*，李 昊，王 凱*，2

1.湖北大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖北 武漢 430062；2.武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430205

鹽酸罌粟堿（papaverine hydrochloride，1），化學(xué)名為1-［（3，4-二乙氧基苯基）甲基］-6，7-二甲氧基異喹啉鹽酸鹽，是一種非常有用的抗痙攣藥物，用于治療腦、心及其外周圍血管痙攣所導(dǎo)致的缺血，腎、膽或者胃腸道等內(nèi)臟的痙攣［1-2］。1909 年國外已經(jīng)實現(xiàn)了罌粟堿全合成，1980 年我國才實現(xiàn)其化學(xué)合成并用于臨床。本文以不同的原料藥和工藝路線，對1 及關(guān)鍵中間體16 和21 的合成方法進(jìn)行綜述（圖1～圖3），并結(jié)合我國國情重點分析目前我國所采用的合成路線（圖4～圖5）的特點。

1 鹽酸罌粟堿（1）的合成

1.1 以3，4-二甲氧基苯乙胺（21）為原料

1.1.1 方法一 中間體21 在甲酸和三氯氧磷的存在下環(huán)合生成6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉（32），往中間體32 里加入氰化鉀常溫攪拌過夜即可得到6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-腈（33），中間體33 在低溫下KHMDS［potassium bis（trimethylsilyl）amide，六甲基二硅氨基鉀］中α位被去質(zhì)子化未被誘導(dǎo)消除HCN，與此同時加入烷基鹵化物（35）并升溫會形成1-取代的腈（36），中間體36 誘導(dǎo)消除氰基得3，4-二氫罌粟堿（12）［3］，中間體12 通過Pd/C 催化加氫得到1。該路線采用了劇毒藥品HCN，反應(yīng)要在-80 ℃左右進(jìn)行，條件苛刻。目前還不適合商業(yè)化生產(chǎn)。

圖1 鹽酸罌粟堿（1）的合成路線Fig.1 Graphical synthetic routes of papaverine hydrochloride（1）

圖2 21 的合成路線圖解Fig.2 Graphical synthetic routes of 21

1.1.2 方法二 中間體21 在室溫下與四氫呋喃中的三氟乙酸乙酯進(jìn)行N-保護(hù)得N-［2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基］-2，2，2-三氟-乙酰胺（27），中間體27 在碘和碘酸的甲醇水溶液中進(jìn)行碘化得到2，2，2-三氟-N-［2-（2-碘-4，5-二甲氧基苯基）乙基］-乙酰胺（28），對芳基碘化物28 和炔烴29 在標(biāo)準(zhǔn)Sonogashira 偶聯(lián)條件下得到三氟?；Ｗo(hù)的炔烴（30），中間體30 在堿性環(huán)境里形成2-｛2-［（3，4-二甲氧基苯基）乙炔基］-4，5-二甲氧基苯基｝-1-乙胺（31），然后對這個關(guān)鍵中間體31 進(jìn)行處理，采用摩爾含量10%Cp2TiMe2作為催化劑在110 ℃下進(jìn)行分子內(nèi)加氫胺化反應(yīng)制得3，4-二氫罌粟堿（12）［4］，中間體12 按“1.1.1”法制得1。該路線的幾個步驟中都采用了催化劑，除了考慮到成本問題外，反應(yīng)時間長以及后處理困難也是需要攻克的問題。

1.1.3 方法三 中間體21 與乙酸酐（37）反應(yīng)得到N-（3，4-二甲氧基苯乙基）乙酰胺（38），中間體38在甲苯體系下被五氧化二磷作用下環(huán)合得1-甲基-6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉（39），中間體39再經(jīng)Pd催化得6，7-二甲氧基-1-甲基異喹啉（40）［5］，中間體40 在DCM 中用甲基三氧錸和過氧化氫水溶液氧化成（41），然后將化合物41 與3，4-二甲氧基溴苯（42）進(jìn)行芳基化反應(yīng)，得到芳基化產(chǎn)物43。隨后用飽和NH4Cl/THF 中的鋅還原，得到天然產(chǎn)物罌粟堿1［6］。此合成路線中用到甲基三氧錸和過氧化氫一起用于催化氧化反應(yīng)，在后處理中若處理不當(dāng)，會污染周圍環(huán)境。

1.1.4 方法四 中間體21 與過量甲酸乙酯在熱乙醇中反應(yīng)，以良好的收率制備N-［2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基］甲酰胺（44），使用聚磷酸作為脫水劑，由N-［2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基］甲酰胺（34）環(huán)合制得6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉（45），中間體45 通過DMSO 氧化和DBU 強堿催化得6，7-二甲氧基異喹啉（46）［5］，中間體46 在四氫呋喃溶液中與2，2，6，6-四甲基哌啶氯化鎂和氯化鋰的復(fù)合物（TMPMgCl·LiCl）作用得到過渡態(tài)化合物（47），中間體47 中可加入3，4-二甲氧基苯甲醛（2）反應(yīng)后得到α-（3，4-二甲氧基苯基）-6，7-二甲氧基-1-異喹啉甲醇（48），中間體48 在甲醇/硫酸混合物中在Pd/C（10%）上氫化得1［7］。也可將中間體47 加入到碘的四氫呋喃溶液中反應(yīng)得1-碘-6，7-二甲氧基異喹啉（49），中間體49 再與芐基增生劑（50）在Pd 催化下交叉偶聯(lián)得1［8］。采用TMPMg-Cl·LiCl 去質(zhì)子化常常需要很低的溫度以及無水無氧的環(huán)境，這使得過程控制相對嚴(yán)格，反應(yīng)條件比較苛刻，給工業(yè)化生產(chǎn)帶來諸多不利因素。

圖3 16 的合成路線圖解Fig.3 Graphical synthetic routes of 16

1.1.5 方法五 中間體21 與2-芳基二溴乙酮衍生物（51）是通過在銅介導(dǎo)的空氣氧化酰胺化反應(yīng)條件下偶合而制備α-酮酰胺類似物N-［2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基］-3，4-二甲氧基-α-氧代苯乙酰胺（52）。中間體52 通過三氟化硼乙酸鹽環(huán)化制得（3，4-二氫-6，7-二甲氧基-1-異喹啉基）（3，4-二甲氧基苯基）-甲酮（53），中間體53 通過堿催化空氣氧化得到α-（3，4-二甲氧基苯基）-6，7-二甲氧基-1-異 喹 啉 甲 酮（54），中 間 體54 的 羰 基 在NaBH4-MeOH 體系下被還原為羥基即48［9］，同理，中間體48 按“1.1.4”法制得1。原料2-芳基二溴乙酮衍生物在市場上可以買到，但價格昂貴。

1.2 以3，4-二甲氧基苯乙酸（16）為原料

1.2.1 方法一 中間體16 與中間體21 在DMAP（4-dimethylaminopyridine，4-二甲氨基吡啶）和DCC（N，N'-dicyclohexylcarbodiimide，二環(huán)己基碳酰亞胺）無水二氯甲烷中偶聯(lián)得到N-（3，4-二甲氧基苯乙基）-2-（3，4-二甲氧基苯基）乙酰胺（22）［10］，或者先經(jīng)乙?；?，4-二甲氧基苯乙酰氯（20）再與21縮合得22［11］。中間體22 在三氯氧磷作用下環(huán)合形成12［10］，中間體12 按“1.1.1”法制得1。該路線產(chǎn)率高，反應(yīng)時間短，在與中間體22 環(huán)合過程中溫度高達(dá)180℃，能耗較高，且對反應(yīng)設(shè)備需求也較高。

1.2.2 方法二 中間體16 經(jīng)氯化亞砜氯化后與鄰苯二甲醚（17）發(fā)生傅克反應(yīng)得1，2-雙（3，4-二甲氧基苯基）-乙酮（18），中間體18 在醋酸鈉作用下與鹽酸羥胺反應(yīng)生成醛肟，再與醋酸酐脫掉一個水得1，2-雙（3，4-二甲氧基苯基）-O-乙酰基肟乙酮（19），中間體19 在含催化劑和氧化劑的甲醇溶液中與3-丁烯-2-酮反應(yīng)得1［12］。此方法與路線“1.2.1”類似。

1.2.3 方法三 中間體16 經(jīng)乙?；?、與（20）脫水得2-{［2-（3，4-二甲氧基苯基）乙?；莅被鶀-2-丙烯酸甲酯（23），中間體23 在丁基三溴化銨催化下與含三氟甲磺?；?、四甲基硅烷等基團(tuán)的（25）環(huán)合得1-［（3，4-二甲氧基苯基）甲基］-6，7-二甲氧基-3-異喹啉羧酸甲酯（26），26 在四氫呋喃水溶液及適量鹽酸中經(jīng)催化劑LiOH·H2O 作用得1［13］。合成化合物1 的產(chǎn)率雖然高，但是用到的原料25 價格高，僅具備實驗室制備意義。

1.3 以3，4-二甲氧基苯乙醛（2）為原料

1.3.1 方法一 2 在碳酸鉀作用下與1-溴代苯丙烯反應(yīng)得4，5-二甲氧基-2-（3-苯基-2-丙烯-1-基）苯甲醛（13），中間體13 加入化合物14，并用PCC 氧化得2-（3，4-二甲氧基苯基）-1-［4，5-二甲氧基-2-（3-苯基-2-丙烯-1-基）基）苯基］-乙酮（15），中間體15 通過高效的合成OsO4-NaIO4-NH4OAc 體系得到具有鎮(zhèn)痛活性的罌粟酯1［14］。

1.3.2 方法二 2 與CH3NO2-NH4OAc 反應(yīng)得到2-（3，4-二甲氧基苯基）硝基乙烯（3）。中間體3 在甲醇／甲醇鈉溶液體系下加成得到化合物1，2-二甲氧基-4-（1-甲氧基-2-硝基乙基）-苯（4），中間體4再經(jīng)過LiAlH4還原硝基得化合物β，3，4-三甲氧基-苯乙胺（5），中間體5 與化合物6 發(fā)生乙酰氯反應(yīng)得N-［2-（3，4-二 甲 氧基 苯 基）-2-甲 氧 基 乙基］-3，4-二甲氧基苯乙酰胺（7）。中間體7 在POCl3存在下環(huán)合得12［15］，中間體12 按“1.1.1”法制得1。該路線中化合物3 目前還未形成商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，且按照整個合成工藝制備，最后得到化合物12，總收率約40%，且采用柱層析分離純化方法，因此，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)過程。

1.3.3 方法三 2 與吖內(nèi)脂反應(yīng)得到中間體8 和9，中間體8 與中間體9 通過2 個途徑縮合得到中間體α-3，4-二甲氧基芐基-3，4-二甲氧基苯乙酰甘氨酸10，中間體10 再經(jīng)過硫酸酯化、POCl3環(huán)合制得1-［（3，4-二甲氧基苯基）甲基］-3，4-二氫-6，7-二甲氧基-甲酯-3-異喹啉羧酸（11），中間體11 在氫氧化鉀下水解、脫羧得12［16］，中間體12 按“1.1.1”法制得1。過程中所采用的吖內(nèi)脂需要自制，整個步驟合起來可能要超過10 步以上，過程過于復(fù)雜，增加了成本。同時，在8 或9 合成化合物10 步驟中，收率過低。因此，該路線所涉及的原料成本高和步驟長，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

2 中間體21 的合成

2.1 方法一

3，4-二甲氧基苯乙醇（56）經(jīng)LiAlH4還原3，4-二甲氧基-苯乙酸（16）［17］而得或者由17 通過溴化得到4-溴-1，2-二甲氧基苯（42），中間體42 再經(jīng)格式反應(yīng)和羥乙基化反應(yīng)制備而得到［18］。56 與對甲苯磺酰氯反應(yīng)得到化合物3，4-二甲氧基-1-（4-甲基苯磺酸）苯乙醇（58），中間體58 經(jīng)Gabriel 法可以制備21［19］。中間體56 也可通過乙酰化、氰化依次得到4-（2-氯乙基）-1，2-二甲氧基苯（59）和3，4-二甲氧基苯乙睛（60）［17］，中間體60 可通過17 與丙烯氰（62）反應(yīng)直接得到［19］。中間體60 用硫酸水解生成3，4-二甲氧基苯丙酰胺（61），最后中間體61經(jīng)過霍夫曼酰胺降解反應(yīng)制備21［19］。

2.2 方法二

4-氯-1，2-二甲氧基苯（63）可以由化合物2 還原得3，4-二甲氧基苯乙醇（65）后乙?；?0］和中間體17 在多聚甲醛與鹽酸溶液中發(fā)生氯甲基化2 種方法制備。所制得的化合物63 經(jīng)過氰化得3，4-二甲氧基苯乙睛（64）［20］，中間體64 經(jīng)過加氫胺化反應(yīng)后得21。以化合物2 為原料還可以按“1.3.2”法制備3，3 再用硼氫化鈉或氰化鋁鋰等在THF 體系下可直接還原得到21［20］。

3 中間體16 的合成

3.1 方法一

鄰苯二酚醚化得17，中間體17 與草酰氯單乙酯（67）在無水三氯化鋁催化下反應(yīng)生成3，4-二甲氧基苯乙醛酸乙酯（68），中間體68 與水合肼發(fā)生沃爾夫-凱惜納-黃鳴龍還原反應(yīng)后水解酸化得到16［21］。另外17 可按方法“2.2”制得64。中間體64 在堿性醇溶液下水解得到16［20］。

3.2 方法二

以3，4-二乙氧基苯乙醛2 為原料，原料2 按“2.3”制備3。中間體3 再經(jīng)硼氫化鉀還原得到1，2-二甲氧基-4-（2-硝基乙基）苯（74）。中間體74 在NaNO2-AcOH 體系下被DMSO 氧化得到16［22］。Rodrigues 等［23-24］選擇了許多具有不同空間位度的芳香族、脂肪族和不飽和醛和酮來進(jìn)行羧酸反應(yīng)，如Krohn［24］采用2-（三甲基甲硅烷基）-1，3-二噻烷1-氧化物（71）在THF-BuLi 體系中與醛化合物2 進(jìn)行縮醛反應(yīng)得到中間體2-［（3，4-二甲氧基苯基）亞甲基］-1，3-二噻烷-1-氧化物72。中間體72 通過鹽酸水解得到相應(yīng)的羧酸化合物16。J.Augusto R.Rodrigues 則采用醛2 與馬尿酸/CH3CO2Na 在微波中脫水制得中間體4-［（3，4-二甲氧基苯基）亞甲基］-2-苯基-5（4H）-噁唑酮73，再經(jīng)堿水解、過氧化氫氧化得到中間體16［23］。

4 國內(nèi)采用合成路線方法

我國主要采用2 種方法合成罌粟堿。路線一是以鄰苯二甲醚為原料，通過氯甲基化得到3，4-二甲氧基芐基氯，再進(jìn)行氰基化得3，4-二甲氧基苯乙腈，3，4-二甲氧基苯乙腈分別通過在酸性或堿性條件下回流水解和催化氨化的方法制備3，4-二甲基苯乙酸和3，4-二甲基苯乙胺，3，4-二甲基苯乙酸和3，4-二甲基苯乙胺在高溫下反應(yīng)得到N-（3，4-二甲基苯乙基）-2-（3，4-二甲氧基苯基）乙酰胺，再經(jīng)過脫水環(huán)合、脫氫、并成鹽精制得到鹽酸罌粟堿［1］（如圖4 所示）。

路線二是以3，4-二甲氧基苯乙烯為原料，先制備β-硝基-3，4-二甲氧基苯乙烯，再經(jīng)CH3OH/CH3ONa 溶液加成得1-甲氧基-2-硝基-3’，4’-二甲氧基苯乙烷，再經(jīng)LiAlH4還原硝基得2-（3，4-二甲氧基苯基）-2-甲氧基乙胺，該中間體再與2-（3，4-二甲氧基苯基）乙酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)得N-（2-甲氧基-2-3’，4’-二甲氧苯基）3，4-二甲氧基乙酰胺，最后在三氯氧磷存在下加熱環(huán)合、脫甲醇得到鹽酸罌粟堿［15］（如圖5 所示）。

圖4 國內(nèi)罌粟堿合成路線一Fig.4 Domestic synthetic route I of papaverine

圖5 國內(nèi)罌粟堿合成路線二Fig.5 Domestic synthetic route II of papaverine

兩種方法均選用了無毒害或低毒害的原材料和催化劑來進(jìn)行合成，國內(nèi)采取的路線一方法，總收率高達(dá)53%，且不需柱層析分離，后處理簡單。但是，在合成中使用了劇毒物氰化鈉，給工業(yè)化操作增加了危險系數(shù)和廢水處理增加了不少的難度。而路線二雖避免使用了劇毒物氰化鈉，但是采用柱層析進(jìn)行分離純化，使得工藝操作繁瑣，且第二步和第四步的產(chǎn)率過低，總產(chǎn)率僅為34.3%。

5 結(jié) 論

綜上所述，依據(jù)工藝路線的最安全、最經(jīng)濟(jì)、最簡捷和最環(huán)保的原則，從反應(yīng)條件、原料易得、成本費用、后處理以及產(chǎn)率等多方面綜合考慮，以鄰苯二乙醚為起始原料分別按“2.1”、“3.1”方法制備中間體21 與16，中間體21 與16 經(jīng)過縮合、環(huán)合、脫氫、成鹽、精制等步驟制備鹽酸罌粟堿，可能更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。