《科學(xué)》發(fā)表復(fù)旦大學(xué)徐彥輝課題組在染色質(zhì)重塑機(jī)制方面取得的新進(jìn)展

1 月31 日，國際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）在線發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院和生物醫(yī)學(xué)研究院研究員徐彥輝課題組題為《人源BAF 復(fù)合物結(jié)合核小體的結(jié)構(gòu)》（“Structure of nucleosome-bound human BAF complex”）的研究論文（Research Article）。該成果報(bào)道了人源染色質(zhì)重塑復(fù)合物BAF 結(jié)合核小體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，對(duì)染色質(zhì)重塑機(jī)制和BAF 高頻突變致癌機(jī)制的理解起到重要推動(dòng)作用。

作為真核生物遺傳物質(zhì)的載體，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)高度致密，這種致密結(jié)構(gòu)有利于機(jī)體更加有效地儲(chǔ)存遺傳物質(zhì)，同時(shí)也對(duì)基本生命活動(dòng)的正常進(jìn)行設(shè)置了屏障。因此，染色質(zhì)的動(dòng)態(tài)調(diào)控與基因表達(dá)以及基因損傷修復(fù)等密切相關(guān)。為了更好地調(diào)控染色質(zhì)狀態(tài)，真核細(xì)胞發(fā)展出了一系列調(diào)控機(jī)制。染色質(zhì)重塑是染色質(zhì)表觀遺傳調(diào)控的重要方式，染色質(zhì)重塑復(fù)合物（chromatin remodeling complex）通過水解ATP 提供能量打破核小體（染色質(zhì)的基本重復(fù)單位）中DNA 與組蛋白之間的相互作用，從而改變?nèi)旧|(zhì)的組成與結(jié)構(gòu)。

BAF 是哺乳動(dòng)物SWI/SNF 家族的染色質(zhì)重塑復(fù)合物，由十余個(gè)亞基構(gòu)成分子量超過一百萬道爾頓（1 Megadalton）的復(fù)合物，約20%腫瘤的發(fā)生均與BAF 亞基突變密切相關(guān)。BAF 復(fù)合物的組裝模式與染色質(zhì)重塑的機(jī)制研究兼具重要性與挑戰(zhàn)性。

徐彥輝課題組經(jīng)多年研究與不斷嘗試，首次解析人源BAF-核小體復(fù)合物的高分辨冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，整體分辨率為3.7 ?，Base 模塊分辨率為3.0 ?。高分辨率的結(jié)構(gòu)清晰展示BAF 復(fù)合物十余個(gè)亞基的組裝方式以及整個(gè)復(fù)合物識(shí)別核小體的方式。其中兩個(gè)腫瘤中存在突變頻率的亞基（ARID1A 和SMARCB1）分別對(duì)復(fù)合物的組裝和核小體的結(jié)合起重要作用。

這一工作闡明了BAF 復(fù)合物組裝和識(shí)別核小體的機(jī)制，并從結(jié)構(gòu)的角度加深了對(duì)BAF 執(zhí)行核小體剔除功能和BAF 突變致癌機(jī)制的理解。（論文原文鏈接：https://science.sciencemag.org/content/367/6480/875）