1 月17 日，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》(Science)在線發(fā)表了同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、附屬東方醫(yī)院高亞威教授聯(lián)合美國(guó)芝加哥大學(xué)教授何川、中科院北京基因組研究所研究員韓大力合作完成的研究成果“N6-methyladenosine of chromosome-associated regulatory RNA regulates chromatin state and transcription”(染色體相關(guān)RNA 上的m6A 修飾參與染色質(zhì)狀態(tài)與轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)控)。該研究首次揭示了RNA 的m6A 修飾調(diào)控染色質(zhì)狀態(tài)和轉(zhuǎn)錄活性的重要機(jī)制，刷新了對(duì)m6A 功能的認(rèn)識(shí)。

對(duì)于生命體來(lái)說(shuō)，細(xì)胞是最小的功能單位，而在細(xì)胞中，DNA 是遺傳物質(zhì)，它與自身纏繞的組蛋白共同形成染色質(zhì)。DNA 可以轉(zhuǎn)錄生成RNA，RNA 隨后被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核外后，通過(guò)翻譯作用可以形成不同的蛋白質(zhì)。細(xì)胞就像是一個(gè)大的生產(chǎn)工廠，DNA 和染色質(zhì)就是工廠里面的核心生產(chǎn)線，不同生產(chǎn)線是不同的基因，可以生產(chǎn)出不同的模具。這些模具被運(yùn)輸出生產(chǎn)線所在的廠房后，通過(guò)翻譯過(guò)程生產(chǎn)出不同的產(chǎn)品。但是同一個(gè)體的不同細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白從種類到數(shù)量都有很大的不同，這就來(lái)源于染色質(zhì)上表觀修飾(包括DNA 本身和DNA 上結(jié)合組蛋白)以及RNA 的表觀修飾造成的影響，相當(dāng)于分別對(duì)應(yīng)生產(chǎn)線的控制和模具翻譯成產(chǎn)品過(guò)程的控制。其中N6甲基腺嘌呤(m6A)是真核生物mRNA 上常見(jiàn)的修飾類型，近年來(lái)，m6A 被證明在胚胎發(fā)育、配子發(fā)生、免疫系統(tǒng)、以及各種腫瘤發(fā)生等過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。但是，這兩個(gè)表觀調(diào)控系統(tǒng)之間是否存在直接的相互影響，一直尚無(wú)確切的結(jié)論。

為解答這一問(wèn)題，研究者首先利用m6A“書(shū)寫(xiě)”蛋白METTL3 缺陷的小鼠胚胎干細(xì)胞，分離了處于胞質(zhì)、核質(zhì)和染色質(zhì)上三個(gè)空間內(nèi)的RNA。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這個(gè)蛋白顯著影響了染色質(zhì)上的RNA，尤其是位于基因調(diào)控區(qū)域以及重復(fù)序列區(qū)域轉(zhuǎn)錄出的RNA(后文簡(jiǎn)稱為carRNA)上獲得m6A 修飾。有趣的是，研究者發(fā)現(xiàn)這些carRNA 上的m6A 修飾可以進(jìn)一步被修飾識(shí)別蛋白YTHDC1 識(shí)別。而這個(gè)YTHDC1 蛋白就如同生產(chǎn)線上的質(zhì)檢員，一旦發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)線上的carRNA 被METTL3 加上了m6A 修飾，就會(huì)把這條RNA 拿去降解掉。

更有意思的是，研究者發(fā)現(xiàn)，這種依賴于m6A 的carRNA 降解機(jī)制對(duì)于細(xì)胞來(lái)說(shuō)非常重要。在METTL3或YTHDC1 敲除后的細(xì)胞系中，carRNA 出現(xiàn)累積后會(huì)直接影響相關(guān)區(qū)域，以及下游基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而引起基因組水平的轉(zhuǎn)錄活性增加、染色質(zhì)開(kāi)放程度增加。這就意味著這種生產(chǎn)線上的質(zhì)檢和清除機(jī)制，可以有效控制生產(chǎn)線上的生產(chǎn)速度，降低因?yàn)殚_(kāi)發(fā)程度增加引起的各種不穩(wěn)定損傷。

生命科學(xué)專家表示，此項(xiàng)研究不僅實(shí)現(xiàn)了對(duì)于染色質(zhì)相關(guān)RNA 的m6A 修飾調(diào)控機(jī)制的探討，更首次揭示了RNA 的m6A 修飾調(diào)控染色質(zhì)狀態(tài)和轉(zhuǎn)錄活性的重要機(jī)制。這對(duì)于研究和理解生物體復(fù)雜的表觀調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，提供了新的思路與研究視角，具有很強(qiáng)的理論先導(dǎo)性和示范性。這一發(fā)現(xiàn)也為發(fā)育和疾病的調(diào)控和靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)提供了重要的理論依據(jù)。（論文原文鏈接：https://science.sciencemag.org/content/367/6477/580）