肉芽腫性多血管炎合并彌漫性肺泡出血一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陸翠，蘇禹同，滕佳臨，楊程德，葉俊娜*

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彌漫性肺泡出血是肉芽腫性多血管炎的罕見表現(xiàn)，表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難和咯血等，一旦發(fā)生，進(jìn)展迅速，死亡率高。本文報(bào)道1例肉芽腫性多血管炎合并彌漫性肺泡出血患者，早期診斷后即給予積極治療，預(yù)后良好。提示對此類患者早期識別和積極搶救對預(yù)后至關(guān)重要。

肉芽腫性多血管炎（GPA）曾被稱為韋格納肉芽腫（WG），是一種少見的全身性疾病，其特征為壞死性肉芽腫性血管炎，主要影響上呼吸道、肺部和腎臟［1］。彌漫性肺泡出血（DAH）是GPA的罕見表現(xiàn)，一旦出現(xiàn)，病情危重，死亡率高，目前僅有少數(shù)個(gè)案報(bào)道［2-12］。本研究報(bào)道上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治的1例GPA合并DAH患者，并結(jié)合相關(guān)國內(nèi)外文獻(xiàn)，分析該病的病因、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)特征、治療和預(yù)后，以期提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 病例簡介

患者，女，24歲，因鼻腔血性分泌物3個(gè)月、咳嗽1個(gè)月于2018-10-11入本院?；颊?018年7月開始出現(xiàn)反復(fù)鼻腔血性分泌物，外院鼻竇CT提示鼻竇炎，給予抗感染等治療，效果不佳。1個(gè)月前出現(xiàn)咳嗽、痰中帶血，伴胸痛、聽力下降，2周前出現(xiàn)反復(fù)結(jié)膜充血，伴雙下肢麻木、疼痛不適，病程中發(fā)熱2次，肉眼血尿1次，無呼吸困難、咯血，無皮疹、關(guān)節(jié)腫痛。有重癥肌無力病史。查體：神清，氣平，持續(xù)性咳嗽，雙眼球結(jié)膜充血（見圖1），鼻腔血性分泌物，上頜竇壓痛（+），雙肺呼吸音低，未聞及啰音。輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）9×109/L，血紅蛋白（Hb）108 g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）308×109/L；紅細(xì)胞沉降率（ESR）74 mm/1 h；尿常規(guī)：蛋白（+），紅細(xì)胞31～50個(gè)/HPF，隱血（+++）；24 h尿蛋白定量326 mg；抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（c-ANCA）陽性，蛋白酶3特異性抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（PR3-ANCA）209.90（參考范圍＜20.00），抗中性粒細(xì)胞核周抗體（p-ANCA）陰性，髓過氧化物酶抗體（MPO）陰性；血清清蛋白26 g/L；血肌酐處于參考范圍內(nèi)；抗核抗體（ANA）陰性、抗雙鏈DNA（dsDNA）抗體陰性、抗可溶性抗原抗體（ENA）陰性；類風(fēng)濕因子（RF）陰性；補(bǔ)體處于參考范圍內(nèi)。胸部CT：雙肺多發(fā)斑片、結(jié)節(jié)及索條影伴實(shí)變影；左肺門飽滿、右肺門增大，兩側(cè)主氣管及部分支氣管管腔變窄、管壁增厚（見圖2A）；肌電圖：左側(cè)正中神經(jīng)傳導(dǎo)延遲。診斷：GPA，因患者劇烈咳嗽、胸部CT較2周前新發(fā)彌漫性斑片狀陰影，考慮合并DAH，予甲潑尼龍500 mg沖擊治療3 d，逐漸減量，并靜脈注射人丙種球蛋白（IVIG）20 g 5 d，環(huán)磷酰胺（CTX）0.4 g沖擊治療1次，第5天復(fù)查胸部CT雙肺斑片狀磨玻璃影、實(shí)變影明顯好轉(zhuǎn)（見圖2B），第12天復(fù)查胸部CT病灶進(jìn)一步被吸收（見圖2C），1個(gè)月后復(fù)查c-ANCA陰性，PR3-ANCA 136.64，隨訪半年，病情穩(wěn)定，CTX沖擊治療共7次，未再出現(xiàn)DAH。

圖1 雙眼球結(jié)膜充血Figure 1 Binocular conjunctival congestion

2 文獻(xiàn)檢索

圖2 胸部CT檢查結(jié)果Figure 2 The results of chest computed tomography

以“韋格納，血管炎，肉芽腫性多血管炎，肺出血，肺泡出血”為關(guān)鍵字，搜索萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(tái)、中國知網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫1980年1月—2019年2月公開發(fā)表的GPA/WG合并DAH的病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：有具體病例資料，診斷明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)報(bào)道、同時(shí)合并其他結(jié)締組織病、薈萃分析和綜述。

共收集到國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道13例，剔除同時(shí)合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）1例，共12例［2-12］，結(jié)合本病例，共納入13例患者。其中男7例，女6例；年齡7～70歲，平均年齡（38.6±19.3）歲；病程1 d～6個(gè)月，平均病程（72.1±62.7）d，病程較短，多數(shù)在發(fā)病3個(gè)月內(nèi)發(fā)生DAH；治療多選擇大劑量激素沖擊治療和CTX治療；死亡率23.1%（3/13）；詳見表1。

13例患者中，10例患者有Hb記錄，其Hb為（75.8±24.9）g/L；多數(shù)患者伴發(fā)熱，合并腎臟、眼、耳、鼻等多器官受累，常見咳嗽（83.3%）、呼吸困難（83.3%）、咯血（41.7%）等表現(xiàn)，胸部影像學(xué)檢查多見多發(fā)斑片、磨玻璃影或彌漫性浸潤影、結(jié)節(jié)、實(shí)變影等（見表2）。1例行右上肺葉切除術(shù)，病理示肺泡壁彌漫性增厚，含中等量單核細(xì)胞，偶見嗜酸粒細(xì)胞；肺泡含有大量巨噬細(xì)胞（其中一些含有含鐵血黃素）；小范圍組織性肺炎并壞死［2］。1例于就診當(dāng)天死亡，尸檢肺部病理示：肺彌漫性水腫，左肺上葉結(jié)節(jié)，彌漫性肺泡損傷及DAH，出血區(qū)域見毛細(xì)血管炎，肺泡間隔被中性粒細(xì)胞破壞［6］。

3 討論

GPA是一種與抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）相關(guān)的血管炎，主要累及小血管，其特征是壞死性肉芽腫性炎癥，臨床表現(xiàn)和預(yù)后因不同的受累器官及系統(tǒng)而有所差異，發(fā)病初期可表現(xiàn)為非特異性全身癥狀，以后可累及重要臟器，威脅生命。DAH是肺血管炎的嚴(yán)重表現(xiàn)，最常見于小血管炎，特別是GPA和顯微鏡下多血管炎（MPA），也可見于Goodpasture綜合征、過敏性紫癜和SLE，少見繼發(fā)于感染和藥物或毒素［13］。GPA合并DAH臨床較為罕見，一旦出現(xiàn)多急性起病，病情進(jìn)展迅速，死亡率高。本研究報(bào)道1例GPA合并DAH患者，結(jié)合相關(guān)國內(nèi)外文獻(xiàn)，分析該病的病因、臨床特點(diǎn)、治療和預(yù)后，以期提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。本例患者經(jīng)早期診斷及積極救治，預(yù)后良好，因此提高對該病的認(rèn)識、早期積極治療對該病的預(yù)后至關(guān)重要。

3.1 流行病學(xué) 雖然肺是GPA中最常見的靶器官，但出現(xiàn)DAH者較為罕見，發(fā)生率僅為6.1%～14.9%［14-15］。本研究發(fā)現(xiàn)該病平均年齡40歲左右，兒童及老年人較少見，男女比無明顯差異。

3.2 病因和發(fā)病機(jī)制 ANCA可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞脫顆粒，產(chǎn)生氧自由基和釋放蛋白酶，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮和毛細(xì)血管損傷，引起小血管彌漫性肺泡內(nèi)出血［16］，這可能是GPA患者發(fā)生DAH的原因。

3.3 臨床表現(xiàn) 本研究文獻(xiàn)分析顯示，DAH多在GPA起病3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，前期可有發(fā)熱，同時(shí)伴結(jié)膜炎、鼻塞、鼻腔血性分泌物、中耳炎、皮疹、關(guān)節(jié)痛、腎臟損害等其他系統(tǒng)表現(xiàn)，其中以腎臟損害（83.3%）最常見。SAUVAGET等［17］曾報(bào)道66例GPA，其中合并DAH的9例均伴有急進(jìn)性腎炎。

本研究文獻(xiàn)分析顯示，肺部表現(xiàn)主要為咳嗽（83.3%）、呼吸困難（83.3%）、咳痰（41.7%）、咯血（41.7%）、胸痛（25.0%）和痰中帶血（25.0%），多數(shù)有嚴(yán)重呼吸困難，需氣管插管等輔助通氣支持。本例患者表現(xiàn)為呼吸困難及咳嗽，咳嗽為難以控制的刺激性咳嗽，并痰中帶血，但無咯血。有研究認(rèn)為約1/3的DAH患者不會(huì)出現(xiàn)咯血，因?yàn)榉闻蒹w積足以容納血液并阻止其擴(kuò)散到支氣管中［18］。

DAH可作為GPA患者的首發(fā)表現(xiàn)，也可在其他系統(tǒng)表現(xiàn)之后出現(xiàn)或在糖皮質(zhì)激素和免疫抑制治療期間出現(xiàn)，甚至有報(bào)道顯示在大劑量激素沖擊治療后出現(xiàn)DAH［3-4，19］，DAH經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后仍有復(fù)發(fā)可能［11，19］，因此不論在疾病的任何階段均需要警惕DAH的發(fā)生。

3.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 本研究文獻(xiàn)分析顯示，GPA患者血常規(guī)多見輕到中度貧血，提示短期內(nèi)出現(xiàn)不明原因的Hb下降需特別注意DAH的發(fā)生。尿液檢查可見蛋白尿、血尿，少見尿管型，可伴24 h尿蛋白定量升高。ESR多增快，提示DAH多在疾病活動(dòng)時(shí)發(fā)生。所有患者有c-ANCA或PR3陽性，病情好轉(zhuǎn)后可轉(zhuǎn)陰或滴度下降［11］，本例患者經(jīng)治療好轉(zhuǎn)，1個(gè)月后復(fù)查，c-ANCA轉(zhuǎn)陰，PR3滴度明顯下降。因此，c-ANCA或PR3可作為疾病治療后療效判定的指標(biāo)之一。部分GPA患者可有血肌酐升高、血清清蛋白下降，肝功能多正常。ANA、抗腎小球基底膜抗體（GMB）、MPO、p-ANCA陰性可與其他彌漫性結(jié)締組織病及小血管炎鑒別。

表1 GPA合并DAH患者基本情況Table 1 The general information of granulomatosis with polyangiitis patients with diffuse alveolar hemorrhage

3.5 胸部影像學(xué)檢查 胸部影像學(xué)檢查在GPA合并DAH診斷中具有重要作用。本研究文獻(xiàn)分析顯示，胸部X線片或胸部CT最常見的影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺多發(fā)斑片狀、磨玻璃影或彌漫性浸潤影（84.6%），局部實(shí)變影（69.2%），部分可及支氣管空氣征、胸腔積液，少見白肺（7.7%），GPA特異的結(jié)節(jié)樣病灶僅見于38.5%的患者；關(guān)于肺部結(jié)節(jié)的檢出率，胸部CT明顯優(yōu)于胸部X線片。治療后肺部影像可在短期內(nèi)明顯好轉(zhuǎn)，NING等［12］報(bào)道1例患者治療第2天復(fù)查胸部X線片即明顯好轉(zhuǎn)，而本例患者治療4天后肺部CT復(fù)查病灶明顯吸收。有時(shí)DAH與肺部感染、急性肺水腫較難區(qū)分，需注意鑒別。

表2 GPA合并DAH患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果Table 2 Clinical characteristics，laboratory and chest roentgenogram features of granulomatosis with polyangiitis patients with diffuse alveolar hemorrhage

3.6 支氣管鏡 支氣管鏡和肺泡灌洗液在確診DAH中占重要地位，本研究文獻(xiàn)分析顯示，部分GPA患者可在支氣管鏡下直接見到氣道出血（57.1%），而多節(jié)段肺泡灌洗液呈血性或肺泡巨噬細(xì)胞含有含鐵血黃素亦可確診DAH，支氣管鏡下還可同時(shí)進(jìn)行細(xì)胞分析、肺活檢除外感染、腫瘤。

3.7 病理 因取材困難，目前的病理研究資料較為有限。本研究文獻(xiàn)分析顯示，肺毛細(xì)血管炎為DAH主要的病理表現(xiàn)，可見肺泡壁彌漫性增厚，含中等量單核細(xì)胞，偶見嗜酸粒細(xì)胞；肺泡結(jié)構(gòu)被中性粒細(xì)胞破壞；肺泡內(nèi)可見含有含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞［2，6］。

3.8 治療和預(yù)后 本研究文獻(xiàn)分析顯示，GPA治療均選用激素，多選擇大劑量激素沖擊（0.5～1.0 g/d）治療約3 d后逐漸減量，同時(shí)進(jìn)行CTX沖擊治療和/或血漿置換、IVIG等。也有少數(shù)患者選擇利妥昔單抗（RTX），VANOLI等［11］報(bào)道1例GAP合并DAH，經(jīng)上述方案治療好轉(zhuǎn)2個(gè)月后再次復(fù)發(fā)，給予激素沖擊和RTX治療后再次緩解。GPA進(jìn)展迅速，死亡率高達(dá)23%～60%［20］，預(yù)后不良，診斷明確后需盡早進(jìn)行激素沖擊治療，本例患者入院當(dāng)天即給予大劑量激素沖擊治療，預(yù)后較好，臨床如不能及時(shí)做出準(zhǔn)確判斷，大量肺泡出血后多數(shù)繼發(fā)感染，將極大增加治療難度。多數(shù)GPA合并DAH患者有嚴(yán)重呼吸困難，需氣管插管輔助通氣，部分患者在氣管插管時(shí)吸出大量鮮紅色血性液體，可幫助明確DAH診斷，而需要機(jī)械通氣可能預(yù)示了預(yù)后不良［21］；除呼吸系統(tǒng)損害外，合并有其他重要臟器損害（常見腎功能衰竭）、繼發(fā)難以控制的感染也是GPA患者預(yù)后不良的影響因素。接受免疫抑制治療的患者感染風(fēng)險(xiǎn)高，而治療原發(fā)病免疫抑制劑為基礎(chǔ)用藥，在如何恰當(dāng)選擇免疫抑制劑治療原發(fā)病和預(yù)防感染的發(fā)生之間掌握平衡一直是風(fēng)濕科醫(yī)生面臨的一項(xiàng)重要挑戰(zhàn)。有數(shù)據(jù)表明，用甲氧芐啶-磺胺甲基異惡唑（TMP-SMX）治療可能有助于降低GPA患者緩解后的復(fù)發(fā)率［22］，本研究中共有38.5%（5/13）的患者（包括本例患者）接受了TMP-SMX治療［2，4，8，12］，5例患者在隨訪中均長期存活，因此 GPA 合并DAH患者使用TMP-SMX可能能改善預(yù)后。

總之，DAH是GPA的一種嚴(yán)重臨床綜合征，臨床表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、咯血等，同時(shí)合并腎功能損害的患者發(fā)生DAH風(fēng)險(xiǎn)較高，短期內(nèi)不明原因的Hb下降、肺部影像學(xué)檢查顯示彌漫性浸潤影和實(shí)變影提示DAH可能，支氣管鏡和肺泡灌洗液見血性液體及含有含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞可明確診斷。其治療多選擇大劑量激素沖擊治療、CTX和血漿置換等。GPA一旦發(fā)生DAH，多病情危重，威脅生命，早期診斷和及時(shí)治療可改善預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：陸翠進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)/資料收集和整理，并撰寫論文；蘇禹同、滕佳臨、葉俊娜進(jìn)行文章的可行性分析；楊程德、葉俊娜進(jìn)行論文的修訂；葉俊娜進(jìn)行英文的修訂；陸翠、葉俊娜對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。