外周去氨加壓素興奮試驗(yàn)與大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)在庫欣病中的診斷價(jià)值研究

李龐敏，陳康，杜錦，谷偉軍，巴建明，呂朝暉，母義明

本研究價(jià)值：

在庫欣綜合征（CS）的病因診斷中，庫欣病（CD）和異位促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）綜合征（EAS）難以鑒別診斷。雙側(cè)巖下竇靜脈采血（BIPSS）目前是鑒別診斷CD和EAS的金標(biāo)準(zhǔn)，但其在大多數(shù)醫(yī)院無法開展。目前臨床通常用大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（HDDST）診斷CD，但其靈敏度較低；而去氨加壓素（DDAVP）具有促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）樣作用，可促進(jìn)垂體ACTH腫瘤分泌ACTH。本研究探究外周DDAVP興奮試驗(yàn)與HDDST在CD中的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，外周DDAVP興奮試驗(yàn)對CD有較高的診斷價(jià)值，臨床中疑似CD患者HDDST為陰性時(shí)，進(jìn)一步行外周DDAVP興奮試驗(yàn)可明顯降低漏診率。

庫欣綜合征（CS）是腎上腺分泌過量皮質(zhì)醇引起的臨床綜合征，其病因、臨床表現(xiàn)復(fù)雜。尤其在CS的病因診斷中，庫欣?。–D）與異位促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）綜合征（EAS）臨床表現(xiàn)相似，僅憑生化指標(biāo)及影像學(xué)檢查難以鑒別診斷。雙側(cè)巖下竇靜脈采血（BIPSS）目前是鑒別診斷CD和EAS的金標(biāo)準(zhǔn)，其聯(lián)合促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）刺激是一種比較成熟的鑒別診斷CD的方法，可進(jìn)一步提高診斷靈敏度和特異度［1-4］，但CRH試劑昂貴，國內(nèi)尚無CRH制劑出售，且BIPSS為有創(chuàng)操作，有嚴(yán)重并發(fā)癥的可能，對操作者經(jīng)驗(yàn)要求很高，大多數(shù)醫(yī)院無法開展。目前臨床通常用大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（HDDST）診斷CD，但其靈敏度較低；有研究證明去氨加壓素（DDAVP）具有CRH樣作用，其可促進(jìn)垂體ACTH腫瘤分泌ACTH［5-10］。靜脈注射DDAVP后，通過外周靜脈采血測定ACTH水平，稱為外周DDAVP興奮試驗(yàn)。本研究旨在探討外周DDAVP興奮試驗(yàn)與HDDST在CD中的診斷價(jià)值，以期將此類具有較高診斷價(jià)值的無創(chuàng)性檢查更廣泛地應(yīng)用于臨床CD的鑒別診斷。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2015-01-01至2018-08-30于中國人民解放軍總醫(yī)院明確診斷為ACTH依賴性CS的患者72例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CD或EAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。CD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為垂體ACTH瘤。（2）參考《中國庫欣病診治專家共識(shí)（2015）》［11］，BIPSS陽性。（3）若MRI及垂體瘤切除術(shù)中均未見到腫瘤，但在術(shù)后或垂體放療后獲得臨床緩解。EAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：無垂體占位性病變，且臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查符合EAS。

1.2 一般資料收集 收集患者性別、年齡、垂體MRI檢查結(jié)果。

1.3 外周DDAVP興奮試驗(yàn) 該試驗(yàn)于清晨進(jìn)行，且在HDDST后至少2周進(jìn)行。試驗(yàn)前30 min留置靜脈導(dǎo)管。清晨靜脈注射10 μg DDAVP后，分別于注射前15、0 min及注射后15、30、45、60、90、120 min采血，檢測ACTH。試驗(yàn)后ACTH峰值超過試驗(yàn)前的2倍為陽性，提示CD。

1.4 HDDST 根據(jù)《中國庫欣病診治專家共識(shí)（2015）》［11］，試驗(yàn)前采集24 h尿游離皮質(zhì)醇（UFC）或次日清晨8：00血皮質(zhì)醇，之后口服地塞米松2 mg，1次/6 h，連續(xù)2 d后測24 h UFC或次日清晨8：00血皮質(zhì)醇，與試驗(yàn)前結(jié)果比較，如24 h UFC或次日清晨8：00血皮質(zhì)醇下降50%以上，則為HDDST陽性，支持CD診斷；反之則為HDDST陰性。

1.5 觀察指標(biāo) 計(jì)算外周DDAVP興奮試驗(yàn)、HDDST診斷CD的靈敏度、特異度，并綜合分析同時(shí)行外周DDAVP興奮試驗(yàn)與HDDST的ACTH依賴性患者及CD患者的試驗(yàn)結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用IBM SPSS 23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 72例ACTH依賴性CS患者中，CD 64例〔男5例，女59例；年齡12～62歲，平均年齡（37.0±11.4）歲；垂體MRI檢查結(jié)果：微腺瘤31例，大腺瘤20例，未見明確占位11例，空蝶鞍2例〕，EAS 8例〔男5例，女3例；年齡32～73歲，平均年齡（55.3±14.5）歲；垂體MRI檢查結(jié)果：未見明確垂體占位〕。

2.2 外周DDAVP興奮試驗(yàn) 72例ACTH依賴性CS患者中，有63例患者進(jìn)行了外周DDAVP興奮試驗(yàn)（其中CD 55例，EAS 8例），其余9例予以剔除。外周DDAVP興奮試驗(yàn)陽性51例，陰性12例。外周DDAVP興奮試驗(yàn)診斷CD的靈敏度為92.7%，特異度為100.0%（見表1）。

2.3 HDDST 72例ACTH依賴性CS患者中，HDDST陽性43例，陰性29例。HDDST診斷CD的靈敏度為67.2%，特異度為100.0%（見表2）。

2.4 綜合分析 同時(shí)行外周DDAVP興奮試驗(yàn)與HDDST的63例患者中，外周DDAVP興奮試驗(yàn)與HDDST同時(shí)陽性38例（均為CD患者），外周DDAVP興奮試驗(yàn)與HDDST同時(shí)陰性9例（其中8例為EAS患者），外周DDAVP興奮試驗(yàn)陽性、HDDST陰性16例，外周DDAVP興奮試驗(yàn)陰性、HDDST陽性0例。

同時(shí)行外周DDAVP興奮試驗(yàn)與HDDST的55例CD患者中，外周DDAVP興奮試驗(yàn)與HDDST同時(shí)陽性38例，外周DDAVP興奮試驗(yàn)與HDDST同時(shí)陰性1例，外周DDAVP興奮試驗(yàn)陽性、HDDST陰性16例，外周DDAVP興奮試驗(yàn)陰性、HDDST陽性0例。

表1 外周DDAVP興奮試驗(yàn)診斷CD的價(jià)值Table 1 The diagnostic value of desmopressin stimulation test in Cushing's disease

表2 HDDST診斷CD的價(jià)值Table 2 The diagnostic value of high-dose dexamethasone suppression test in Cushing's disease

3 討論

ACTH依賴性CS的鑒別診斷常依賴HDDST及影像學(xué)檢查，但垂體ACTH瘤通常體積較小，約40%的CD患者垂體MRI檢查不能發(fā)現(xiàn)明確占位，其診斷靈敏度為60%～70%，同時(shí)正常人群的垂體MRI檢查亦會(huì)發(fā)現(xiàn)垂體微腺瘤，因此，影像學(xué)對診斷CD有一定局限性［12-13］。BIPSS對于垂體MRI檢查沒有發(fā)現(xiàn)明確占位，但臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查高度懷疑CD的診斷價(jià)值較高，靈敏度及特異度均接近100%［1］。但BIPSS為有創(chuàng)性檢查，其良好的靈敏度和特異度與操作者的經(jīng)驗(yàn)及技術(shù)水平有關(guān)，很難廣泛應(yīng)用于臨床。因此，無創(chuàng)的生化檢測在CS的病因診斷中更為重要。HDDST是目前臨床較為常用的鑒別CD與EAS的方法，但其靈敏度不高［6］。本研究結(jié)果顯示HDDST診斷CD的靈敏度為67.2%，特異度為100.0%，與上述研究結(jié)果［6］一致。國外有研究者使用CRH試驗(yàn)鑒別ACTH依賴性CS，其診斷CD的靈敏度為86%～93%，但CRH試劑價(jià)格昂貴，且目前國內(nèi)無CRH制劑可售，限制了該試驗(yàn)的研究和應(yīng)用［5-10］。

研究表明垂體ACTH瘤細(xì)胞表面可表達(dá)血管加壓素V1B受體和血管加壓素V2受體，血管加壓素可結(jié)合細(xì)胞表面的血管加壓素受體，刺激細(xì)胞釋放ACTH［14-15］。DDAVP又名1-脫氨-8-右旋-精氨酸血管加壓素，是血管加壓素的長效類似物。外周DDAVP興奮試驗(yàn)可作為鑒別診斷CD和EAS的參考指標(biāo)［14-15］。有研究顯示，外周DDAVP興奮試驗(yàn)在診斷CD時(shí)的靈敏度為77%～84%，特異度為73%～83%，其對CD的診斷及鑒別診斷均有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值［16-17］。茅江峰等［18］的研究以ACTH升高50%為切點(diǎn)，其診斷CD的靈敏度為82%，86%的CD患者外周血ACTH峰值出現(xiàn)在15～30 min，且100%的CD患者在接受DDAVP刺激后外周血ACTH升高；當(dāng)ACTH升高幅度超過基礎(chǔ)值的3倍時(shí)，可明確為CD。本研究結(jié)果顯示，以ACTH峰值升高2倍為診斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷CD的靈敏度為92.7%，特異度為100.0%，與上述研究結(jié)果一致。

以往文獻(xiàn)提示聯(lián)合兩種或者三種確認(rèn)試驗(yàn)可以明顯提高診斷的靈敏度及特異度［19］。本研究結(jié)果顯示，同時(shí)行外周DDAVP興奮試驗(yàn)與HDDST的63例患者中，外周DDAVP興奮試驗(yàn)與HDDST同時(shí)陽性38例（均為CD患者），外周DDAVP興奮試驗(yàn)與HDDST同時(shí)陰性9例（其中8例為EAS患者），外周DDAVP興奮試驗(yàn)陽性、HDDST陰性16例，外周DDAVP興奮試驗(yàn)陰性、HDDST陽性0例；同時(shí)行外周DDAVP興奮試驗(yàn)與HDDST的55例CD患者中，外周DDAVP興奮試驗(yàn)與HDDST同時(shí)陽性38例，外周DDAVP興奮試驗(yàn)與HDDST同時(shí)陰性1例，外周DDAVP興奮試驗(yàn)陽性、HDDST陰性16例，外周DDAVP興奮試驗(yàn)陰性、HDDST陽性0例。提示當(dāng)臨床中疑似CD患者HDDST為陰性時(shí)，進(jìn)一步行外周DDAVP興奮試驗(yàn)可降低漏診率。

綜上，外周DDAVP興奮試驗(yàn)對CD有較高的診斷價(jià)值，臨床中疑似CD患者HDDST為陰性時(shí)，進(jìn)一步行外周DDAVP興奮試驗(yàn)可明顯降低漏診率。

本研究局限性：

本研究結(jié)果顯示，外周去氨加壓素（DDAVP）興奮試驗(yàn)、大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（HDDST）診斷庫欣?。–D）的特異度均為100.0%，因異位促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）綜合征（EAS）患者例數(shù)較少，使得數(shù)據(jù)結(jié)果有一定的局限性。但其余數(shù)據(jù)均可明確提示外周DDAVP興奮試驗(yàn)在CD中有較高的診斷價(jià)值。后期需進(jìn)行更大樣本量的研究以進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：李龐敏、陳康進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；杜錦、谷偉軍進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析、英文修訂；李龐敏進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；巴建明、呂朝暉、母義明進(jìn)行論文的修訂；陳康負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。