康柏西普與雷珠單抗治療濕性年齡相關性黃斑變性1型脈絡膜新生血管的臨床研究

吳 昊 劉 帥 覃 勉 梁 亮

(三峽大學 第一臨床醫(yī)學院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 眼科，湖北 宜昌 443003)

濕性年齡相關性黃斑變性(wet-age related macular degeneration，wt-AMD)是導致老年人群視力喪失的首要原因[1]。自從2006開始使用抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療黃斑變性以來，包括ANCHOR研究在內的多個臨床隨機對照試驗均證實了玻璃體腔內注射抗VEGF藥物可用于治療wt-AMD，有效地改善了患者視力，顯著地減少了患者失明的風險[1,2]。

wt-AMD引起視力下降的主要原因是脈絡膜新生血管對感光細胞的破壞：脈絡膜新生血管引起黃斑出血、滲出，瘢痕形成，導致黃斑區(qū)感光細胞的死亡，同時新生血管還可導致組織的纖維化并進一步加速感光細胞的死亡[3,4]。臨床上，根據光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)上脈絡膜新生血管與視網膜色素上皮細胞 (retinal pigment epithelium，RPE)的位置，可將脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)分為1型(RPE未破壞)、2型(突破RPE)以及兩者混合型[5,6]。60%～70%為1型CNV，其臨床主要特點是伴有視網膜下積液(subretinal fluid，SRF)的產生[7-9]。VEGF在CNV發(fā)生中起到了軸心作用，治療上采用玻璃體腔注射抗VEGF藥物，可以促進SRF的吸收并抑制CNV形成。然而臨床研究發(fā)現，SRF對抗VEGF治療并不敏感，導致SRF往往吸收較慢[7]。SRF的長期存在是否影響抗VEGF治療對視力的提高，目前尚不清楚[10]。因此，本研究主要觀察康柏西普和雷珠單抗對1型CNV的治療效果，為wt-AMD中1型CNV的治療提供參考和依據。

1 對象和方法

1.1 對象

選取2016年1月～2019年7月在我院診斷為wt-AMD并按照OCT進行掃描診斷為1型CNV的患者，共40眼。所有患者進行研究之前均告知研究目的及風險，簽署知情同意書，并得到本院倫理委員會的批準。

納入標準：①年齡>50歲；②初次治療，未進行玻璃體腔注射或光動力療法(photodynamic therapy，PDT)治療；③無黃斑裂孔、視網膜脫離、視網膜血管疾病，如糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞等；④無葡萄膜炎；⑤無青光眼和視神經疾??；⑥隨訪時間>6月。

排除標準：①年齡<50歲；②診斷為wt-AMD，但接受過玻璃體腔注藥或PDT；③患有葡萄膜炎、黃斑裂孔、黃斑前膜、視網膜血管阻塞、青光眼等影響黃斑功能的疾?。虎芑加星喙庋?、視神經疾??；⑤不能按時隨訪，隨訪時間<6月；⑥治療期間發(fā)生眼內感染。

1.2 檢查及治療方法

所有患者均進行標準對數視力表進行最佳矯正視力檢測、裂隙燈檢查、眼底檢查、眼底照相、血管造影檢查(熒光素鈉及吲哚菁綠)以及黃斑區(qū)OCT光學相關斷層掃描(Heidelberg Engineeing,Hedelverg Germany)等檢查，并按照3+PRN(pro re nata)原則進行玻璃體腔注藥。根據接受治療的藥物將患者分為康柏西普組及雷珠單抗組，每月進行隨訪，在3次注射后根據隨訪情況考慮再次注射。再注射標準如下：①視力下降超過0.2最小視角對數(logarithm of minimal angle of resolution，logMAR)；②黃斑區(qū)滲出未消退；③黃斑中央視網膜厚度增加超過100 μm；④視網膜下積液及黃斑出血[1]。

最佳矯正視力(best corrected vision acuity，BCVA)檢查采用標準對數視力表，統(tǒng)計時轉換為logMAR視力進行分析，該值越小，視力越好。采取OCT檢查黃斑中央區(qū)視網膜平均厚度(central retinal thickness，CRT)，以黃斑中心凹為中心的6 mm范圍內，經6個方位放射狀掃描，利用機器自帶軟件進行CRT測量。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 一般資料

本研究共納入40名患者，共40眼被診斷為1型CNV的wt-AMD患者，其中20眼接受康柏西普治療，20眼接受雷珠單抗治療?；颊咭话闾卣鳠o明顯統(tǒng)計學差異(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前一般資料比較[(x±s)，n(%)]

2.2 兩組視力改善情況

兩組基線視力分別為0.95±0.63和0.82±0.35，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；經過抗VEGF藥物治療后，康柏西普組和雷珠單抗組治療后6月視力為0.55±0.46和0.34±0.29，視力均較前明顯改善(均P<0.05)；但兩組在治療后3月和6月，視力及變化量均無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)，見表2。結果表明，康柏西普和雷珠單抗均可有效緩解1型CNV患者的視力下降，但兩者在緩解視力下降方面無明顯差異。進一步分析兩組患者治療后6月的末次視力及視力變化量與基線視力的相關性。結果顯示，治療后6月末次視力與基線視力呈現正相關(Pearson=0.630，P<0.001)，見圖1A；治療后6月視力變化量也與基線視力密切相關(Pearson=-0.765，P<0.001)，見圖1B。結果表明，基線視力是影響患者最終視力以及視力變化的重要因素。

2.3 兩組黃斑CRT變化情況

注藥前康柏西普組和雷珠單抗組CRT分別為405.34±160.50 μm和381.77±129.12 μm，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；經過抗VEGF藥物治療后，康柏西普組和雷珠單抗組治療后6月 CRT分別減少為294.67±54.68 μm和320.26±131.28 μm，兩組患者的CRT均較前有所下降(均P<0.05)。但兩組在治療后3月和6月，CRT及變化量均無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)，見表3。結果表明，康柏西普和雷珠單抗均能一定程度改善患者黃斑水腫的情況，但兩組治療效果并無明顯差異。

表2 兩組治療前后的視力變化

注：a治療后3月視力與治療前相比；b治療后6月視力與治療前相比

表3 兩組治療前后的CRT變化

注：a治療后3月CRT與治療前相比；b治療后6月CRT與治療前相比

2.4 視網膜下積液吸收情況

治療前，共37眼(92.50%)SRF陽性，其中康柏西普組19眼，雷珠單抗組18眼。治療后3月，康柏西普組14眼(73.68%)仍有SRF，雷珠單抗組12眼(66.67%)仍有SRF。治療后6月，康柏西普組15眼(78.95%)仍有SRF，雷珠單抗組13眼(72.22%)仍有SRF?？蛋匚髌战M平均注射次數為3.64±1.78，雷珠單抗組平均注射次數為4.28±1.16，兩組之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。結果表明，兩組在促進SRF吸收方面無明顯差異。

表4 康柏西普及雷珠單抗治療前后SRF吸收情況[n(%)，(x±s)]

3 討論

本研究結果顯示，對于1型CNV患者玻璃體腔內注射康柏西普和雷珠單抗，能有效改善患者視力和短期內減少黃斑區(qū)的水腫，但SRF無明顯改善。另外，患者治療后6月的視力和改善程度與其基線視力密切相關。對于1型CNV，抗VEGF治療可以緩解視力的下降，但是SRF仍然不能得到很好的控制，意味著即使在一定量SRF存在的情況下，只要視力不受明顯影響，可以進行觀察，不需要采取急迫的治療。

雷珠單抗是靶向結合VEGF-A的人源單克隆抗體片段，EXTEND-I、II、III的研究均證實了其在黃斑變性治療中的安全性和有效性[11-13]。康柏西普通過結合VEGF阻斷其與受體VEGFR1和VEGFR2結合，具有良好的VEGF親和力，并且半衰期較長，目前已廣泛應用臨床[14，15]。PHENIX研究證實，康柏西普在黃斑變性治療中安全、有效，結果顯示經康柏西普治療后1年視力可平均提高10個字母，治療后3月CRT平均下降79 μm左右[16]。本研究結果顯示，康柏西普和雷珠單抗均可緩解1型CNV患者的視力下降和CRT改變，而治療后3月和6月視力改變和CRT改變無明顯差異。另外，本研究中CRT的下降幅度較以往的研究大，可能是由于患者個體差異造成。再者，以往的研究并未對新生血管進行分類比較。因此，本研究區(qū)分了新生血管的分類，并主要研究了康柏西普和雷珠單抗對1型CNV患者的治療效果，證明了康柏西普和雷珠單抗在wt-AMD 1型CNV的治療中均具有良好的效果，在視力提高和黃斑厚度變化具有相似的作用。但由于目前的觀察時間尚短，仍需要長時間隨訪進行驗證。

1型CNV被認為是隱匿性的脈絡膜新生血管，新生血管膜形成于RPE下面，導致了血管的細微結構很難觀察清楚。既往研究認為，1型CNV中可觀察到如水母狀或扇貝狀結構的成熟血管，其中72%的患者有巨大的成熟血管干，自中央向四周生長，這種成熟的血管，對于抗VEGF藥物的反應較差，SRF吸收緩慢[7]。雖然SRF長期存在，但是患者視力往往不受影響，目前認為這可能與1型CNV中RPE的屏障功能未受到破壞有關。此外，1型CNV中的血管以大血管為主，往往是新生血管動脈化的結果，能為RPE提供更多的血液，RPE和感光細胞功能可能未受到太大影響。因此，在1型CNV中，SRF的存在不一定影響患者的視力[7，17，18]。另外，1型CNV中的新生血管主要為成熟的動脈化血管結構，表現為周細胞包繞血管內皮細胞形成穩(wěn)定的結構，有效維持血管內皮的屏障功能，其VEGF水平可能不高[13]。本研究顯示，即使經過抗VEGF治療也難以促進SRF的吸收，康柏西普組和雷珠單抗組的SPF吸收率均較低。治療后3月，康柏西普組和雷珠單抗組分別有73.68%和66.67%的患者SRF未吸收；治療后6月，兩組分別仍有78.95%和72.22%的患者SRF未吸收。因此，抗VEGF治療并不能有效緩解SRF，對于1型CNV血管形態(tài)和成熟度的進一步觀察是決定是否繼續(xù)抗VEGF治療的關鍵。

綜上所述，康柏西普和雷珠單抗均能有效提高wt-AMD中1型CNV患者的視力并降低CRT，而兩組間的視力變化和CRT變化無明顯差異，且兩組的SPF吸收率均較低。由于本研究的樣本量不足，且觀察時間短，仍有待大樣本及更長觀察時間的臨床研究進一步驗證。