腦腸互動(dòng)障礙及其相關(guān)生物-心理-社會(huì)因素對腸易激綜合征病理生理影響的研究進(jìn)展

齊雯麗 綦鈺瑩 李玲瓏 鄒 飛

(1.三峽大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)系，湖北 宜昌 443002；2.三峽大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 生理學(xué)系，湖北 宜昌 443002)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是最常見的功能性胃腸疾病之一，以持續(xù)性腹痛和腹部不適為主要癥狀，排便后可緩解，常伴有腹脹和排便習(xí)慣改變。研究顯示，IBS在西方國家的患病率為7%～21%，其中抑郁癥和不明原因軀體障礙患者IBS的患病率明顯增高[1]。IBS患者按大便性狀分為四種亞型：腹瀉型、便秘型、混合型和不定型[2]。隨著社會(huì)競爭加劇，人們的精神壓力和心理負(fù)擔(dān)也越來越重，IBS發(fā)病率將會(huì)逐年上升。腦腸軸存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)和胃腸之間，是聯(lián)系認(rèn)知情感中樞與神經(jīng)內(nèi)分泌、腸神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的雙向通路。高級(jí)中樞的信息變化通過腦腸軸影響胃腸動(dòng)力、感覺和分泌等；另一方面胃腸病理變化也可以反作用于高級(jí)中樞而影響人的情緒和行為。這種依靠腦腸軸的“腦腸互動(dòng)”在維持高級(jí)神經(jīng)中樞與胃腸穩(wěn)態(tài)中起著非常重要的作用。腦腸軸概念的提出為人們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)精神心理因素對胃腸疾病的影響提供了理論支持，從而為探索胃腸病的發(fā)病機(jī)制提供了新的研究思路。

由此可見，腦腸軸之間的腦腸互動(dòng)障礙與IBS的發(fā)生密切相關(guān)，即CNS的活動(dòng)改變與消化系統(tǒng)癥狀有密切關(guān)聯(lián)。目前尚無證據(jù)表明IBS可增加患者死亡率，但其嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，增加了社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此采用心理腸病學(xué)方法治療IBS具有重要的臨床意義。本文旨在總結(jié)近三年來關(guān)于腦腸肽、神經(jīng)內(nèi)分泌軸、腸道微生物、炎癥因子和色氨酸代謝等通過介導(dǎo)腦腸軸的互動(dòng)對IBS的影響，為臨床IBS防治提供參考。

1 腦腸互動(dòng)障礙與腦腸肽

腦腸肽同時(shí)存在于腦和胃腸道中，是具有神經(jīng)遞質(zhì)和激素雙重功能的小分子多肽，對胃腸的運(yùn)動(dòng)、分泌、營養(yǎng)、生長等都有重要調(diào)節(jié)作用，是實(shí)現(xiàn)“腦腸互動(dòng)”的重要介質(zhì)。人體內(nèi)腦腸肽種類繁多，正常情況下，各種腦腸肽的含量均處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，一旦平衡被打破，將造成胃腸功能失調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者血中部分腦腸肽含量發(fā)生明顯變化，主要包括促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)、五羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、P物質(zhì)(substance P，SP)、神經(jīng)降壓素(neurotensin，NT)、鈣基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)等腦腸肽[3]。

1.1 CRH與IBS

CRH由下丘腦室旁核合成和釋放，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸)作用于胃腸道效應(yīng)器細(xì)胞上的CRH受體(CRH1和CRH2受體)，在IBS發(fā)病機(jī)制中具有重要的作用，可引起腸道動(dòng)力改變、內(nèi)臟高敏感性、警覺過度和腸道屏障功能異常等。在調(diào)節(jié)直腸敏感性方面，Nozu等[4]發(fā)現(xiàn)CRH激活CRH1受體可增加內(nèi)臟敏感性，而CRH2受體激活起相反作用；當(dāng)CRH信號(hào)平衡向CRH1轉(zhuǎn)移，可導(dǎo)致結(jié)腸動(dòng)力增強(qiáng)及內(nèi)臟致敏性增加，從而引發(fā)IBS。

1.2 VIP與IBS

VIP廣泛存在于CNS和腸神經(jīng)系統(tǒng)，是一種重要的信息傳遞介質(zhì)。當(dāng)感覺信息經(jīng)脊神經(jīng)傳到CNS時(shí)，可刺激淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞合成并釋放VIP。VIP作用于腸神經(jīng)元和其他胃腸效應(yīng)器細(xì)胞，可以引起胃腸平滑肌運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)、腺體細(xì)胞分泌減弱、肥大細(xì)胞脫顆粒及免疫細(xì)胞活化，也可通過增加腸上皮通透性，增加細(xì)菌跨上皮細(xì)胞的通道數(shù)量，導(dǎo)致細(xì)菌易位。同時(shí)肥大細(xì)胞數(shù)量增多也增強(qiáng)了腸道炎癥反應(yīng)，最終使腸道敏感性增高并引發(fā)腸動(dòng)力紊亂，VIP引起的上述變化均與IBS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5]。

1.3 5-HT與IBS

5-HT參與調(diào)節(jié)睡眠、情緒、認(rèn)知、胃腸動(dòng)力等多種生理功能，在消化系統(tǒng)中的作用尤為重要，它參與腦腸軸聯(lián)系，與胃腸動(dòng)力和內(nèi)臟感覺有關(guān)。實(shí)驗(yàn)證明，腹瀉型腸易激綜合征(irritable bowel syndrome-diarrhoea，IBS-D)患者胃腸黏膜中5-HT代謝明顯異常，其血液中5-HT濃度顯著增高，從而使內(nèi)臟敏感性增加[6]。大腦5-HT缺失可導(dǎo)致機(jī)體對社會(huì)壓力的敏感性增加，這對理解壓力相關(guān)疾病(如IBS)的病因有重要意義[7]。Fu等[8]發(fā)現(xiàn)IBS-D患者腸黏膜組織中5-HT和5-HT3R的表達(dá)水平均明顯高于健康人。激活5-HT4R可使電壓敏感性鈣通道開放，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而使胃腸道感覺和運(yùn)動(dòng)及內(nèi)臟敏感性增加。臨床使用5-HT3R拮抗劑和5-HT4R激動(dòng)劑治療IBS和抑郁癥也取得了明顯成效[9]。

1.4 SP與IBS

SP作為一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)，加快食物推進(jìn)，促進(jìn)腸道水和電解質(zhì)的分泌，從而導(dǎo)致IBS。Sohn等[10]研究發(fā)現(xiàn)IBS-D患者結(jié)腸黏膜SP含量顯著高于正常對照組，提示SP與IBS-D患者腹瀉相關(guān)。當(dāng)使用藥物減弱SP的作用時(shí)，IBS模型大鼠結(jié)腸平滑肌張力和收縮頻率顯著降低[11]。在腸粘膜固有層淋巴組織中有60%的肥大細(xì)胞與釋放SP的神經(jīng)纖維相鄰，其活化可導(dǎo)致SP水平升高，從而在IBS-D的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

1.5 NT與IBS

NT具有特異的降壓作用，最早發(fā)現(xiàn)于牛的下視丘，之后證實(shí)其可由遠(yuǎn)端空腸及回腸黏膜的神經(jīng)細(xì)胞分泌。NT調(diào)節(jié)IBS的作用機(jī)制可能包括：①通過刺激NT受體1，抑制細(xì)胞內(nèi)cAMP積累，從而與細(xì)胞內(nèi)的G蛋白偶聯(lián)發(fā)揮作用[12]；②通過興奮中樞，可有效緩解IBS患者的焦慮癥狀[13]。目前IBS患者NT水平變化及NT對IBS發(fā)生發(fā)展的作用尚不清楚，還有待進(jìn)一步研究。

1.6 CGRP與IBS

CGRP是人類用分子生物學(xué)方法發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)活性多肽，由37個(gè)氨基酸組成，它廣泛分布于人體各系統(tǒng)中，以內(nèi)臟感覺神經(jīng)系統(tǒng)為主。作為感覺神經(jīng)傳遞介質(zhì)，CGRP對內(nèi)臟疼痛調(diào)節(jié)起重要作用。CGRP調(diào)節(jié)IBS的作用機(jī)制可能包括：①CGRP 通過激活NT受體1，調(diào)節(jié)腸道將疼痛等感覺信息傳入中樞，增加內(nèi)臟的敏感性[14]；②CGRP 還可能作用于辣椒素敏感的感覺神經(jīng)末梢，加速脊髓后角SP的釋放，從而調(diào)節(jié)胃腸蠕動(dòng)[15]。

2 腦腸互動(dòng)障礙與神經(jīng)內(nèi)分泌軸

腦腸之間的交流可自下而上(腸道疾病引起CNS癥狀)，也可自上而下(CNS疾病引起胃腸道癥狀)。許多CNS疾病是導(dǎo)致IBS的重要原因。其中神經(jīng)內(nèi)分泌軸在IBS的發(fā)病中起到至關(guān)重要的作用，研究較多的主要有HPA軸和下丘腦-垂體-甲狀腺軸(hypothalamic-pituitary-thyroid axis，HPT軸)。

2.1 下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸

HPA軸是與應(yīng)激密切相關(guān)的神經(jīng)通路，在長期應(yīng)激刺激下，下丘腦可分泌大量腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，促進(jìn)腺垂體分泌大量促腎上腺皮質(zhì)激素，最終導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)分泌過多，造成機(jī)體損傷。大量研究表明，HAP軸功能異常是導(dǎo)致IBS的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，戰(zhàn)后許多退役老兵患有多種慢性疾病(尤其是IBS)，可能是由于戰(zhàn)爭帶來的巨大心靈創(chuàng)傷、身體不良狀況和長期精神高度緊張，使HPA 系統(tǒng)功能亢進(jìn)，從而增加了IBS的患病率[16]。在一項(xiàng)以退役老兵群體為研究對象的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，HPA軸分泌的應(yīng)激激素水平在IBS患者血漿中明顯增高，因此HPA軸功能相關(guān)指標(biāo)可作為IBS等疾病的診斷指標(biāo)[17]。應(yīng)激激素GC還可直接促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶的分泌，增加內(nèi)臟敏感性，而內(nèi)臟敏感性增高是IBS等功能性胃腸病的主要病理生理特征。因此，慢性應(yīng)激源刺激可通過影響HPA軸誘發(fā)或加重IBS的癥狀。這為臨床研制減緩HPA軸功能、從而治療IBS的新藥提供了理論依據(jù)。

2.2 下丘腦-垂體-甲狀腺軸

研究表明，巨大工作壓力導(dǎo)致的疲勞和早期不良生活經(jīng)歷及童年陰影與IBS密切相關(guān)，而疲勞和早期生活逆境對HPT軸的生理功能具有極大影響，可導(dǎo)致功能性軀體綜合征(functional somatic syndromes，F(xiàn)SS)。典型的FSS有IBS、慢性疲勞綜合征、慢性疼痛障礙等，以上綜合征在一定程度上存在交互重疊和共病現(xiàn)象。上述兩種因素導(dǎo)致IBS的具體機(jī)制尚未明確，但據(jù)此推測IBS可能與HPT軸的生理功能改變有極大關(guān)系[18]。疲勞是慢性FSS的核心癥狀，是IBS患者中報(bào)道最頻繁、最痛苦的癥狀之一，也是甲狀腺疾病患者最常見的主訴之一[19]。早期生活逆境可調(diào)節(jié)HPT的功能，與沒有童年創(chuàng)傷的孕婦相比，有創(chuàng)傷的孕婦促甲狀腺激素(thyrotropic hormone，TSH)更高[20]。早期生活逆境越嚴(yán)重，F(xiàn)SS患者的疲勞癥狀越明顯，此時(shí)血漿中TSH濃度越低，而游離的T4濃度越高[21]。以上研究表明HPT軸功能的改變可能是FSS(尤其是IBS)患者早期逆境和功能性癥狀之間的中介通路，此觀點(diǎn)與甲狀腺異位性停止的概念具有相似性[22]。Fischer等[23]發(fā)現(xiàn)，HPT軸功能改變常常與FSS同時(shí)發(fā)生，如焦慮癥、重度抑郁癥均與IBS有交叉重疊和共病現(xiàn)象，兩者存在密切關(guān)聯(lián)。

3 腦腸互動(dòng)障礙與腸道微生物

在大腦和腸道雙向互動(dòng)中，腸道微生物群改變可通過神經(jīng)、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)途徑影響大腦功能。如腸道微生物能合成一些促進(jìn)大腦神經(jīng)元生長發(fā)育及維持其正常功能所需的不飽和脂肪酸，或通過刺激腸神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生某些神經(jīng)遞質(zhì)來建立其與大腦之間的聯(lián)系，繼而影響大腦發(fā)育或改變其功能來調(diào)節(jié)情緒和行為。大腦功能改變也可通過自主神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)影響腸道微生物的組成及腸道動(dòng)力學(xué)和分泌功能。這種由腸道微生物群介導(dǎo)的腦腸平衡一旦被打破，將導(dǎo)致一系列精神心理以及胃腸道疾患。研究顯示，腸道微生物群改變是IBS和某些CNS疾病(如焦慮、抑郁)的共同病理基礎(chǔ)[24]。相比于傳統(tǒng)的單純中醫(yī)針刺，結(jié)合微生物制劑治療便秘型IBS療效更好，通過用益生菌改變腸道微生物群可有效緩解IBS的腹瀉癥狀[25]。因此，腸道菌群失調(diào)是導(dǎo)致IBS的病因之一，對IBS相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生有重要作用。

4 腦腸互動(dòng)障礙與免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)

炎癥因子作為調(diào)節(jié)神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的介質(zhì)，在IBS發(fā)病機(jī)制中起重要作用。腦腸軸存在于CNS和腸神經(jīng)系統(tǒng)之間，中樞免疫激活及促炎因子釋放可增強(qiáng)IBS的軀體癥狀。

白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)是主要的促炎因子之一，在感染和組織損傷時(shí)產(chǎn)生，主要功能是刺激急性期反應(yīng)及免疫反應(yīng)，在慢性炎癥和自身免疫中起著重要作用；而IL-10是主要的抗炎因子之一。IBS患者血漿中腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNFα)與IL-6的水平以及抗炎因子IL-10的水平均明顯升高，且TNFα和IL-6升高與胃腸道癥狀和焦慮的嚴(yán)重程度之間存在顯著相關(guān)性[26]。心理應(yīng)激可導(dǎo)致IBS患者腸道通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致胃腸粘膜免疫反應(yīng)激活，引起輕度的胃腸道粘膜炎癥和促炎因子(IL-6)及抗炎因子(IL-10)水平的改變，同時(shí)伴有焦慮、抑郁及感知應(yīng)激水平的升高[27]。說明炎癥因子也可能是腦腸互動(dòng)的重要介質(zhì)。IBS(尤其是IBS-D)患者血清中IL-6明顯增高，而IL-10的水平存在爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者血清中IL-10升高，其心理應(yīng)激和腸道通透性增加引起的免疫激活對IBS癥狀加重與IL-10升高有密切關(guān)聯(lián)[28]。但Schmidt[29]認(rèn)為小腸細(xì)菌過度生長的IBS患者血清中IL-10明顯降低，其他炎癥因子(如IL-6)則有不同程度的升高。由此可見，促炎因子和抗炎因子失衡與IBS和精神心理障礙密切相關(guān)。

5 腦腸互動(dòng)障礙與精神心理疾病

大量研究表明，IBS患者通常伴有不同程度的精神心理異常現(xiàn)象。多數(shù)IBS患者再次受到曾經(jīng)引起機(jī)體產(chǎn)生疼痛的刺激時(shí)，疼痛會(huì)因焦慮而放大[30]。成年IBS患者多有兒童分離焦慮障礙經(jīng)歷，主要表現(xiàn)為焦慮、軀體化障礙及不安全依戀人格[31]。Kaplan等[32]用度洛西汀治療IBS和焦慮共病時(shí)發(fā)現(xiàn)，IBS的癥狀顯著減少的同時(shí)，焦慮癥也有較大改善。研究發(fā)現(xiàn)，IBS患焦慮和抑郁的幾率是正常人的3倍[33]。由此可見，IBS與焦慮癥狀的產(chǎn)生密切相關(guān)。

一項(xiàng)研究表明，抑郁癥患者的抑郁程度越高，其身體功能和心理狀況的改變越嚴(yán)重，同時(shí)在生活中自我角色的認(rèn)可、對美好事物的追求及自我滿意度均大幅降低，且IBS發(fā)病率顯著增加，說明IBS和抑郁癥之間有密切聯(lián)系[34]。Midenfjord等[35]發(fā)現(xiàn)，IBS-D和抑郁癥患者的糞便菌群分布均發(fā)生了顯著變化，且特征相似；IBS和抑郁癥患者的菌群多樣性均降低，且菌群比例和結(jié)構(gòu)改變程度相似。說明IBS患者產(chǎn)生抑郁心理與腸道菌群的分布有極大聯(lián)系。

焦慮和抑郁是IBS患者常見的共病，它們有相互交織的復(fù)雜病理生理變化和臨床表現(xiàn)。由于IBS與心理壓力增高和上述兩種精神心理性共病有密切關(guān)系，所以心理治療對IBS具有重要意義。Windgassen等[36]研究證實(shí)，認(rèn)知行為療法可顯著改善與IBS有關(guān)的認(rèn)知、行為和焦慮等癥狀。改善腸道菌群分布對IBS引起的精神心理疾病(焦慮與抑郁)也有一定治療效果。其中，Pinto-Sanchez等[37]研究發(fā)現(xiàn)，長雙歧桿菌NCC3001能降低IBS患者的抑郁癥狀，并能提高IBS患者的生活質(zhì)量，這種改善與大腦活動(dòng)方式的改變有關(guān)。因此，通過減輕心理社會(huì)等環(huán)境因素的影響，從而緩解腦腸互動(dòng)障礙、改善IBS的相關(guān)癥狀及精神心理疾病的治療方法已經(jīng)慢慢普及，并可大幅提高患者的生活質(zhì)量。

6 結(jié)語

截止目前，人們對IBS的病理生理學(xué)機(jī)制仍缺乏深入了解，無特異性治療方法。臨床上常規(guī)治療多為經(jīng)驗(yàn)性對癥治療，長期效果不顯著，復(fù)發(fā)率高。對于IBS患者，多伴有不同程度焦慮、抑郁等不良心理，故抗焦慮、抗抑郁治療在IBS疾病控制中可發(fā)揮重要作用。生物-心理-社會(huì)因素和腦腸軸在IBS病因?qū)W中起關(guān)鍵作用，心理治療，如認(rèn)知行為療法、催眠療法、正念療法和暴露療法等在IBS的治療中將會(huì)受到更多關(guān)注及應(yīng)用。本文通過對近三年相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)，探究IBS與腦腸互動(dòng)障礙之間的聯(lián)系，以期為今后IBS的靶向治療提供線索。