祛寒逐風(fēng)顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

李喜香 張志瑞 畢映燕 張亞會 李季文 王雪梅

摘要：目的? 通過對祛寒逐風(fēng)顆粒進(jìn)行定性鑒別、定量分析，建立該制劑的質(zhì)量控制方法。方法? 參照《中華人民共和國藥典》方法，對秦艽、威靈仙及毒性成分烏頭堿進(jìn)行定性鑒別;采用Waters Symmetry C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），柱溫25 ℃，流速1.0 mL/min，進(jìn)樣量10 μL，以甲醇-0.1%磷酸水溶液為流動相進(jìn)行梯度洗脫，波長275、322 nm，同時測定龍膽苦苷、阿魏酸、藁本內(nèi)酯、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A含量;采用Waters Symmetry C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），柱溫30 ℃，流速1.0 mL/min，進(jìn)樣量10 μL，以乙腈-0.1%磷酸（90∶10，V/V）水溶液為流動相，波長210 nm，測定齊墩果酸含量。結(jié)果? 薄層色譜斑點清晰，專屬性強(qiáng)，分離度高，陰性無干擾，能有效鑒別秦艽、威靈仙，并對烏頭堿進(jìn)行限量檢查。龍膽苦苷、阿魏酸、藁本內(nèi)酯、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A、齊墩果酸分別在0.686～6.86 μg（r=0.999 4）、0.013 4～0.134 μg（r=0.999 6）、0.016～0.16 μg（r=0.999 6）、0.002～0.02 μg（r=0.999 0）、0.011～0.088 μg（r=0.999 5）范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系，平均加樣回收率分別為99.90%、99.44%、99.14%、97.74%、95.32%，RSD分別為1.49%、2.69%、2.24%、1.61%、2.79%。結(jié)論? 本研究建立的方法簡便、準(zhǔn)確，穩(wěn)定性、重復(fù)性好，可用于祛寒逐風(fēng)顆粒的質(zhì)量控制。

關(guān)鍵詞：祛寒逐風(fēng)顆粒;龍膽苦苷;阿魏酸;藁本內(nèi)酯;歐當(dāng)歸內(nèi)酯A;齊墩果酸;薄層色譜法;高效液相色譜法

中圖分類號：R284.1? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? 文章編號：1005-5304（2020）02-0053-06

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201907354

Study on Quality Standard of Quhan Zhufeng Granules

LI Xixiang， ZHANG Zhirui， BI Yingyang， ZHANG Yahui， LI Jiwen， WANG Xuemei

Gansu Province Hospital of Traditional Chinese Medicine， Lanzhou 730050， China

Abstract： Objective To establish the method for quality control of Quhan Zhufeng Granules through qualitative identification and quantitative analysis. Methods According to Chinese Pharmacopoeia， the qualitative identification methods of Gentianae Macrophyllae Radix， Clematidis Radix et Rhizoma and the toxic components of aconitine were established. With Waters Symmetry C18 column （250 mm × 4.6 mm， 5 μm）， the column temperature of 25 ℃， the flow rate of 1.0 mL/min， the injection volume of 10 μL， mobile phase of methanol-0.1% phosphoric acid aqueous solution; the wavelengths of 275， 322 nm， the contents of gentiopicrin， ferulic acid， ligustilide and angelica lactone A were determined simultaneously. With Waters Symmetry C18 column （250 mm × 4.6 mm， 5 μm）， the column temperature of 30 ℃， the flow rate of 1.0 mL/min， the injection volume of 10 μL， the mobile phase of acetonitrile-0.1% phosphoric acid （90：10， V/V） aqueous solution， the wavelength of 210 nm， the content of oleanolic acid was determined. Results TLC spots were clear， specific， highly separated， negative and no interference， which could effectively identify Gentianae Macrophyllae Radix， Clematidis Radix et Rhizoma and aconitine. Gentiopicrin， ferulic acid， ligustilide， Angelica lactone A and oleanolic acid were in a good linear relationship in the range of 0.686?6.86 μg （r=0.999 4）， 0.013 4?0.134 μg （r=0.999 6）， 0.016?0.16 μg （r=0.999 6）， 0.002?0.02 μg （r=0.999 0）， 0.011?0.088 μg （r=0.999 5）， respectively. The average recovery rates were 99.90%， 99.44%， 99.14%， 97.74% and 95.32%， respectively， and RSD were 1.49%， 2.69%， 2.24%， 1.61%， 2.79%， respectively. Conclusion The method is simple， accurate， stable and reproducible， and can be used for the quality control of Quhan Zhufeng Granules.

Keywords： Quhan Zhufeng Granules; gentiopicrin; ferulic acid; ligustilide; angelica lactone A; oleanolic acid; TLC; HPLC

祛寒逐風(fēng)方是在武威漢代醫(yī)簡“傷寒逐風(fēng)方”的基礎(chǔ)上結(jié)合臨床應(yīng)用加減而成的經(jīng)驗方，由黑順片、制川烏、秦艽、威靈仙、毛細(xì)辛、花椒、麩炒白術(shù)、澤瀉、制龜甲、制鱉甲、川芎組成，具有溫經(jīng)活絡(luò)、除濕消腫、活血止痛和益腎強(qiáng)筋功效，主治風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、肩周炎和頸椎病等風(fēng)寒濕痹證。臨床研究顯示，該方療效確切[1-2]。為方便臨床使用，減少患者服用劑量，結(jié)合藥效學(xué)及安全性指標(biāo)，本院將其研制為祛寒逐風(fēng)顆粒（甘藥制字Z20190001）。本研究采用薄層色譜法建立秦艽、威靈仙的定性鑒別方法，對黑順片、制川烏中毒性成分烏頭堿進(jìn)行限量檢查，采用HPLC測定龍膽苦苷、阿魏酸、藁本內(nèi)酯、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A、齊墩果酸含量，為該制劑的質(zhì)量控制提供依據(jù)。

1? 儀器與試藥

Altus-A10高效液相色譜儀、Empower3工作站，美國珀金埃爾默儀器有限公司;ZDHW型調(diào)溫電熱套，北京科偉永興儀器有限公司;DZF-300型真空恒溫干燥箱，上海一恒科學(xué)儀器有限公司;360EP型、125SM型電子天平，德國Satorius公司;SB-320DTDN型超聲波清洗器，寧波新芝生物科技有限公司;G型、G254型薄層層析硅膠板，青島化工有限公司;HH-S4型電熱恒溫水浴鍋，鄭州長城科工貿(mào)易有限公司;LA753型實驗室純化水機(jī)，威立雅水務(wù)設(shè)備安裝工程（上海）有限公司;DD70型薄層色譜成像系統(tǒng)，大昌華嘉商業(yè)（中國）有限公司;RE-3000型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，上海亞榮生化儀器廠。

秦艽對照藥材（批號121199-201003）、川芎對照藥材（批號120918-201411），中國食品藥品檢定研究院;毛細(xì)辛（批號180502），購于甘肅隴脈有限公司，經(jīng)甘肅省食品藥品檢定研究院宋平順主任藥師鑒定為馬兜鈴科植物漢城細(xì)辛的全草;藁本內(nèi)酯對照品（批號4431-01-0），上海安譜實驗科技股份有限公司;對照品龍膽苦苷（批號110770-201716）、齊墩果酸（批號110709-201607）、阿魏酸（批號110773-201614）、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A（批號111826-201605），中國食品藥品檢定研究院;祛寒逐風(fēng)顆粒（15 g/袋，批號181001、181002、181003），本院制劑室制備。甲醇、乙腈為色譜純，磷酸等試劑為分析純，天津市大茂化學(xué)試劑廠;水為超純水（LA753型實驗室純化水機(jī)制備）。

2? 方法與結(jié)果

2.1? 定性鑒別

2.1.1? 秦艽

取本品10 g，研細(xì)，加入甲醇20 mL，超聲處理30 min，搖勻，過濾，濾液濃縮至2 mL，作為供試品溶液。分別取秦艽對照藥材3 g、缺秦艽陰性樣品9 g，同法制備對照藥材溶液和陰性對照溶液。照薄層色譜法[2015年版《中華人民共和國藥典》（四部）通則0502]試驗，分別吸取上述溶液各10 μL，點于同一硅膠GF254薄層板上，以乙酸乙酯-甲醇-水（10∶2∶1）為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈（254 nm）下檢視[3]，結(jié)果供試品色譜在與對照藥材色譜相應(yīng)位置上顯相同顏色的熒光斑點，陰性對照無干擾。

2.1.2? 威靈仙

取本品10 g，研細(xì)，加乙醇50 mL，加熱回流2 h，過濾，濾液濃縮至20 mL，加鹽酸3 mL，回流提取1 h，加水10 mL，放冷，加石油醚（60～90 ℃）25 mL，振搖提取，分取石油醚層，蒸干，殘渣用無水乙醇2 mL溶解，作為供試品溶液。精密稱取齊墩果酸對照品，加甲醇制成每1 mL含0.2 mg的溶液，作為對照品溶液。取缺威靈仙陰性樣品9 g，同法制備陰性對照溶液。照薄層色譜法[2015年版《中華人民共和國藥典》（四部）通則0502]試驗，分別吸取上述溶液各10 μL，點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-乙酸乙酯-甲酸（20∶3∶0.2）為展開劑，薄層板置展開缸中預(yù)飽和30 min，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，105 ℃加熱至斑點顯色清晰，置日光燈下觀察[4-5]，結(jié)果供試品色譜在與對照品色譜相應(yīng)位置上顯相同顏色斑點，陰性對照無干擾。

2.1.3? 烏頭堿

取本品45 g，加70 mL水，超聲溶解40 min，過濾，濾液加氨試液4 mL，搖勻，放置2 h，加乙醚90 mL，振搖1 h，放置24 h，分取乙醚層，過濾，濾液蒸干，殘渣加無水乙醇1 mL使溶解，作為供試品溶液。精密稱取烏頭堿對照品，加甲醇制成每1 mL含1 mg的溶液，作為對照品溶液。取缺制川烏、黑順片陰性樣品8 g，同法制備陰性對照溶液。照薄層色譜法[2015年版《中華人民共和國藥典》（四部）通則0502]試驗，精密吸取對照品溶液5 ?L，供試品溶液和陰性對照溶液各10 ?L，分別點于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-乙酸乙酯-二乙胺（6∶4∶1）為展開劑，展開，取出，晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液，結(jié)果供試品色譜在與對照品色譜相應(yīng)位置上出現(xiàn)的斑點小于對照品的斑點或不出現(xiàn)斑點，陰性對照無干擾。

2.2? 龍膽苦苷、阿魏酸、藁本內(nèi)酯、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A定量分析

2.2.1? 色譜條件

采用Waters Symmetry C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動相為甲醇-0.1%磷酸，梯度洗脫程序見表1，檢測波長分別為275、322 nm，流速1.0 mL/min，柱溫25 ℃，進(jìn)樣量10 μL[6-8]。

2.2.2? 溶液制備

2.2.2.1? 混合對照品溶液

精密稱取龍膽苦苷、阿魏酸、藁本內(nèi)酯、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A對照品適量，加甲醇制成每1 mL含龍膽苦苷1.372 mg、阿魏酸0.026 8 mg、藁本內(nèi)酯0.032 mg、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A 0.004 mg的混合溶液，搖勻，即得。

2.2.2.2? 對照品溶液

精密稱取龍膽苦苷、阿魏酸、藁本內(nèi)酯、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A對照品適量，分別加甲醇制成每1 mL含龍膽苦苷1.368 mg、阿魏酸0.026 4mg、藁本內(nèi)酯0.029 8 mg、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A 0.003 6 mg的溶液，搖勻，即得。

2.2.2.3? 供試品溶液

精密稱取本品5 g，置具塞錐形瓶中，精密加甲醇50 mL，稱定質(zhì)量，超聲處理（功率250 W，頻率50 kHz）30 min，放冷，再稱定質(zhì)量，用甲醇補足減失的質(zhì)量，取續(xù)濾液，0.22 μm微孔濾膜過濾，即得。

2.2.2.4? 陰性對照溶液

取除秦艽、毛細(xì)辛、川芎外的祛寒逐風(fēng)顆粒處方飲片，按制備工藝制成陰性樣品，并按“2.2.2.3”項下方法制備，即得。

2.2.3? 專屬性試驗

取對照品溶液、供試品溶液和陰性對照溶液，按“2.2.1”項下色譜條件進(jìn)樣，結(jié)果見圖1。對照品溶液和供試品溶液在相同保留時間處均有色譜峰，分離度良好，理論塔板數(shù)均不低于3000，陰性對照無干擾。

2.2.4? 線性關(guān)系考察

精密吸取“2.2.2.1”項下混合對照品溶液1.25、2.5、5、10、12.5 mL，分別置于25 mL容量瓶中，加甲醇定容，制成系列混合對照品溶液。精密吸取系列混合對照品溶液各10 μL，按“2.2.1”項下色譜條件進(jìn)樣測定，以峰面積為縱坐標(biāo)，對照品質(zhì)量（μg）為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計算龍膽苦苷、阿魏酸、藁本內(nèi)酯、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A的回歸方程，結(jié)果見表2。

2.2.5? 精密度試驗

取“2.2.2.1”項下混合對照品溶液10 μL，連續(xù)進(jìn)樣6次，測得龍膽苦苷、阿魏酸、藁本內(nèi)酯、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A峰面積RSD分別為1.08%、1.28%、1.54%、0.78%，表明儀器精密度良好。

2.2.6? 重復(fù)性試驗

精密稱取同一樣品（批號181003）6份，按“2.2.2.3”項下方法制備供試品溶液，按“2.2.1”項下色譜條件測定，結(jié)果龍膽苦苷、阿魏酸、藁本內(nèi)酯、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A含量的RSD分別為0.30%、1.27%、1.77%、1.37%，表明該方法重復(fù)性良好。

2.2.7? 重現(xiàn)性試驗

精密稱取同一樣品（批號181003）6份，選用不同的儀器，按“2.2.2.3”項下方法制備供試品溶液，按“2.2.1”項下色譜條件測定，結(jié)果龍膽苦苷、阿魏酸、藁本內(nèi)酯、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A含量的RSD分別為0.65%、1.32%、1.85%、1.42%，表明該方法重現(xiàn)性良好。

2.2.8? 穩(wěn)定性試驗

取同一供試品溶液，室溫放置0、4、8、12、18、24 h，分別按“2.2.1”項下色譜條件測定，結(jié)果龍膽苦苷、阿魏酸、藁本內(nèi)酯、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A峰面積RSD分別為0.87%、1.78%、0.70%、1.59%，表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.2.9? 加樣回收率試驗

精密稱取已知含量的樣品（批號181003）1 g，共6份，分別加入“2.2.2.2”項下龍膽苦苷、阿魏酸、藁本內(nèi)酯、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A對照品溶液各3.8、0.8、1.0、0.7 mL（按含量的100%加入），按“2.2.2.3”項下方法制備供試品溶液，并按“2.2.1”項下色譜條件測定，計算龍膽苦苷、阿魏酸、藁本內(nèi)酯、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A加樣回收率及RSD，結(jié)果見表3。

2.3? 齊墩果酸定量分析

2.3.1? 色譜條件

采用Waters Symmetry C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動相為乙腈-0.1%磷酸（90∶10，V/V），流速1 mL/min，檢測波長210 nm，柱溫30 ℃，進(jìn)樣量10 μL[9]。

2.3.2? 溶液制備

2.3.2.1? 對照品溶液

精密稱取齊墩果酸對照品適量，加甲醇制成每1 mL含0.022 mg的溶液，搖勻，即得。

2.3.2.2? 供試品溶液

精密稱取本品5 g，置具塞錐形瓶中，精密加入乙醇50 mL，回流提取2 h，過濾，濾液濃縮至20 mL，加鹽酸3 mL，加熱回流1 h，加水10 mL，放冷，加石油醚（60～90 ℃）25 mL，振搖提取，石油醚蒸干，殘渣用無水乙醇溶解，轉(zhuǎn)移并定容至10 mL容量瓶，搖勻，經(jīng)0.22 μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液，即得[9]。

2.3.2.3? 陰性對照溶液

取除威靈仙外的處方飲片，按制備工藝制成陰性樣品，按“2.3.2.2”項下方法制備，即得。

2.3.3? 專屬性試驗

取對照品溶液、供試品溶液、陰性樣品溶液，按“2.3.1”項下色譜條件測定，結(jié)果見圖2。對照品溶液和供試品溶液在相同保留時間處均有色譜峰，分離度良好，理論塔板數(shù)不低于3000，陰性對照無干擾。

2.3.4? 線性關(guān)系考察

精密吸取“2.3.2.1”項下對照品溶液1.25、2.5、5、7.5、10 mL，分別置于25 mL容量瓶中，加甲醇定容，制成濃度分別為0.001 1、0.002 2、0.004 4、0.006 6、0.008 8 mg/mL的對照品溶液，精密吸取上述系列對照品溶液各10 μL，按“2.3.1”項下色譜條件進(jìn)樣。以峰面積為縱坐標(biāo)，對照品質(zhì)量（μg）為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得齊墩果酸回歸方程為Y=1×106X-361.99（r=0.999 2），表明齊墩果酸在0.011～0.088 μg范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

2.3.5? 精密度試驗

取“2.3.2.1”項下對照品溶液10 μL，連續(xù)進(jìn)樣6次測定，結(jié)果齊墩果酸峰面積RSD=1.06%，表明儀器精密度良好。

2.3.6? 重復(fù)性試驗

精密稱取同一樣品（批號181003）6份，按“2.3.2.2”項下方法制備供試品溶液，按“2.3.1”項下色譜條件測定，結(jié)果齊墩果酸含量RSD=0.59%，表明該方法重復(fù)性良好。

2.3.7? 重現(xiàn)性試驗

精密稱取同一樣品（批號181003）6份，選用不同的儀器，按“2.3.2.2”項下方法制備供試品溶液，按“2.3.1”項下色譜條件測定，結(jié)果齊墩果酸含量的RSD=0.85%，表明該方法重現(xiàn)性良好。

2.3.8? 穩(wěn)定性試驗

取同一供試品溶液，室溫放置0、4、8、12、18、24 h，按“2.3.1”項下色譜條件測定，結(jié)果齊墩果酸峰面積RSD=1.14%，表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.3.9? 加樣回收率試驗

精密稱取已知含量的樣品（批號181003）5 g，共6份，分別加入齊墩果酸對照品2 mL（按含量的100%加入），按“2.3.2.2”項下方法制備供試品溶液，按“2.3.1”項下色譜條件測定，計算加樣回收率和RSD，結(jié)果見表4。

2.4? 樣品含量測定

取樣品適量，分別按供試品制備方法處理，并按上述色譜條件進(jìn)樣測定，測得3批樣品中龍膽苦苷、阿魏酸、藁本內(nèi)酯、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A和齊墩果酸含量，結(jié)果見表5。

3? 討論

祛寒逐風(fēng)顆粒處方以黑順片、制川烏為君藥，二藥同用，通十二經(jīng)，走里達(dá)表，有溫經(jīng)祛寒、逐風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛之功效。配伍威靈仙、秦艽、細(xì)辛、花椒辛散溫通之品為臣藥，以散久蘊之寒，通六郁之陰滯。佐白術(shù)、澤瀉，升清降濁，健脾利濕，顧護(hù)中焦，驅(qū)邪利濁;風(fēng)寒濕痹日久，必累及肝腎，筋骨失養(yǎng)，佐制龜甲、制鱉甲，補腎健骨，軟堅散結(jié)，且可制約君藥的燥熱傷陰之弊。使川芎，意在行氣活血通絡(luò)。諸藥合用，共奏溫經(jīng)活絡(luò)、除濕消腫、活血止痛、益腎強(qiáng)筋之功。

研究表明，秦艽所含的龍膽苦苷對炎癥早期滲出具有一定的抑制作用，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、保肝、免疫抑制、降血壓、抗病毒、抗腫瘤等藥理作用[10]。威靈仙所含的三萜皂苷類成分齊墩果酸具有抗炎作用[11]。川芎中的藁本內(nèi)酯等抗炎活性較好，有機(jī)酸類化合物阿魏酸具有抑制血小板聚集、增強(qiáng)免疫功能等藥理作用[12-13]。綜合考慮，本試驗采用龍膽苦苷、齊墩果酸、阿魏酸、藁本內(nèi)酯、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A作為含量測定的指標(biāo)成分，并建立了同時測定龍膽苦苷、阿魏酸、藁本內(nèi)酯、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A含量的方法。

在進(jìn)行含量測定時，對有效成分的提取溶劑和提取方法進(jìn)行篩選。用50 mL甲醇超聲提取30 min時，龍膽苦苷、阿魏酸、藁本內(nèi)酯和歐當(dāng)歸內(nèi)酯A提取效果較好，但未檢測到齊墩果酸?？紤]到齊墩果酸溶于乙醇且能在酸中水解的性質(zhì)[14]，用乙醇和鹽酸加熱回流、石油醚振搖提取，效果較好，但其他4種有效成分含量較低。因此，本試驗分別采用不同方法測定齊墩果酸和其余4種成分的含量。

本試驗分別考察了甲醇-0.1%磷酸、乙腈-0.1%磷酸作為流動相的分離效果。流動相為前者時，龍膽苦苷等4種有效成分分離效果較好，峰形較好;流動相為后者時，齊墩果酸分離效果較好。因此，最終確定以甲醇-0.1%磷酸為流動相進(jìn)行梯度洗脫，測定龍膽苦苷、阿魏酸、藁本內(nèi)酯、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A的含量;以乙腈-0.1%磷酸為流動相等度洗脫，測定齊墩果酸的含量。結(jié)果表明測定方法穩(wěn)定、可靠。

在190～800 nm進(jìn)行全波長掃描，發(fā)現(xiàn)龍膽苦苷、阿魏酸、藁本內(nèi)酯、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A最大吸收波長分別為275、322、327、280 nm，龍膽苦苷、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A在波長322、327 nm處的峰面積較小，故選擇275 nm作為二者的測定波長;阿魏酸、藁本內(nèi)酯的吸收度在波長322 nm和327 nm處基本一致，且峰面積大于波長275 nm處，故選擇322 nm作為阿魏酸、藁本內(nèi)酯的測定波長。

參考文獻(xiàn)：

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（收稿日期：2019-07-23）

（修回日期：2019-08-22;編輯：陳靜）

基金項目：中醫(yī)藥行業(yè)科研專項（201507001）