清肝化瘀方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療慢性重型肝炎臨床研究

邊倩 張杰 解新科 魏海梁 閆曙光 李京濤

摘要：目的? 探討清肝化瘀方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療慢性重型肝炎濕熱瘀血證的臨床療效及其對患者炎性指標(biāo)、生化指標(biāo)、凝血功能的影響。方法? 采用隨機(jī)數(shù)字表法將87例患者分為觀察組（44例）和對照組（43例）。對照組予西醫(yī)常規(guī)治療及低脂飲食，觀察組在對照組基礎(chǔ)上予清肝化瘀方，每日1劑，每日2次，口服。2組均連續(xù)治療8周。比較2組臨床療效，觀察2組治療前后中醫(yī)癥狀積分，血漿降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、內(nèi)毒素、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CPR）、總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及凝血酶原時間、凝血酶原活動度。結(jié)果? 觀察組總有效率為84.09%（37/44），高于對照組的65.12%（29/43），病死率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后中醫(yī)癥狀積分明顯下降（P<0.05）;2組治療后比較，觀察組中醫(yī)癥狀積分明顯低于對照組（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后CGRP、內(nèi)毒素、IL-6、hs-CPR、TBIL、ALT、AST水平降低，凝血酶原時間、凝血酶原活動度升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;2組治療后比較，觀察組上述指標(biāo)改善均優(yōu)于對照組（P<0.05）。結(jié)論? 清肝化瘀方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療慢性重型肝炎濕熱瘀血證臨床療效顯著，可有效減輕患者炎癥反應(yīng)，改善生化指標(biāo)及凝血功能。

關(guān)鍵詞：清肝化瘀方;慢性重型肝炎;凝血功能;降鈣素基因相關(guān)肽;內(nèi)毒素;炎癥因子

中圖分類號：R259.126.2? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? 文章編號：1005-5304（2020）02-0008-05

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201907002

Clinical Study on Qinggan Huayu Decoction Combined with Western Routine Therapy for Treatment of Chronic Severe Hepatitis

BIAN Qian1， ZHANG Jie1， XIE Xinke1， WEI Hailiang1， YAN Shuguang2， LI Jingtao1

1. Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine， Xianyang 712000， China;

2. Basic Medical College， Shaanxi University of Chinese Medicine， Xianyang 712000， China

Abstract： Objective To explore the clinical efficacy of Qinggan Huayu Decoction combined with Western routine therapy for the treatment of patients with chronic severe hepatitis （damp-heat and blood-stasis syndrome）; To observe its effects on inflammatory indicators， biochemical indicators， and coagulation function. Methods Totally 87 patients were divided into observation group （44 cases） and control group （43 cases） by random number table method. The control group was treated with Western routine medicine and low-fat diet， while observation group received Qinggan Huayu Decoction on the basis of the control group， one dosage per day， twice a day， orally. Both groups were treated continuously for 8 weeks. The clinical efficacy of the two groups was compared. The TCM symptom scores， plasma calcitonin gene-related peptide （CGRP）， endotoxin， interleukin-6 （IL-6）， hypersensitive C-reactive protein （hs-CPR）， total bilirubin （TBIL）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， prothrombin time， and prothrombin activity were observed before and after treatment. Results The total effective rate of the observation group was 84.09% （37/44）， which was higher than that of the control group 65.12% （29/43）. The mortality rate of observation group was lower than that of the control group， with statistical significance （P<0.05）. Compared with before treatment， the TCM symptom scores in the two groups significantly decreased （P<0.05）; After treatment， the TCM symptom scores in the observation group were significantly lower than the control group?（P<0.05）. Compared with before treatment， the levels of CGRP， endotoxin， IL-6， hs-CPR， TBIL， ALT and AST decreased， while prothrombin time and prothrombin activity increased in the two groups， with statistical significance （P<0.05）. After the treatment， the improvement of the above indicators in the observation group was better than the control group （P<0.05）. Conclusion Qinggan Huayu Decoction combined with Western routine therapy has obvious clinical efficacy for the treatment of chronic severe hepatitis （damp-heat and blood-stasis syndrome）， which can effectively alleviate inflammatory response， and improve biochemical indicators and blood coagulation function.

Keywords： Qinggan Huayu Decoction; chronic severe hepatitis; coagulation function; CGRP; endotoxin; inflammatory factors

慢性重型肝炎以乏力、身目黃染、食欲降低為主要表現(xiàn)，實驗室檢查可提示轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高。我國流行病學(xué)相關(guān)研究顯示，乙型病毒性肝炎是慢性重型肝炎最常見因素，易合并消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥而危及生命[1]。本病病機(jī)復(fù)雜，目前認(rèn)為炎癥因子、纖維化、氧化應(yīng)激失衡、微循環(huán)障礙等均與本病密切相關(guān)，患者常表現(xiàn)為凝血功能明顯異常[2]。西醫(yī)治療以護(hù)肝降酶、抗病毒為基礎(chǔ)，根據(jù)病情可選擇血漿補(bǔ)充凝血因子。中醫(yī)認(rèn)為，濕熱是乙型病毒性肝炎的重要病機(jī)，慢性肝功能衰竭患者已有較長病程，病情重，瘀血內(nèi)生。清肝化瘀方是陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院協(xié)定方，本研究觀察其治療慢性重型肝炎濕熱瘀血證患者臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選擇2017年10月-2019年2月陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院慢性重型肝炎濕熱瘀血證患者87例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組43例和觀察組44例。對照組男24例，女19例;年齡35～69歲，平均（42.17±5.82）歲;病程3～6個月，平均（3.82±0.74）月。觀察組44例，男23例，女21例;年齡38～71歲，平均（43.60±6.14）歲;病程3～6個月，平均（3.67±0.68）月。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審核（20171102）。

1.2? 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

患者均有乙型肝炎病史，總膽紅素（TBIL）≥171.0 ?mol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶等轉(zhuǎn)氨酶水平升高，凝血酶原活動度低于40%[3]。

1.3? 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]制定濕熱瘀血證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：乏力，身目黃染，胃納差，皮膚灼熱或瘙癢，口苦口干;次癥：鼻齒衄血，肝區(qū)刺痛，口渴，大便不調(diào);舌脈：舌紅苔黃膩，可見瘀斑。

1.4? 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);②均有乙型肝炎病史;③初次治療且簽署知情同意書。

1.5? 排除標(biāo)準(zhǔn)

①對受試藥物過敏或精神障礙無法配合研究;②已發(fā)展至肝硬化失代償期或肝癌;③合并甲型、丙型等其他病毒性肝炎;④預(yù)計生存時間<8周。

1.6? 治療方法

對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療及低脂飲食。阿拓莫蘭（重慶藥友制藥，批號20171209）1.8 mg+5%葡萄糖溶液（華魯制藥，批號20171114、20180612）100 mL，靜脈滴注，1次/d;多烯磷脂酰膽堿注射液（成都天臺山制藥，批號20171025、201800715）465 mg+5%葡萄糖溶液100 mL，靜脈滴注，1次/d;注射用復(fù)方甘草酸苷針（瑞陽制藥，批號20170916、20180814）+5%葡萄糖溶液（華魯制藥，批號20171024、20180912）100 mL，靜脈滴注，1次/d。定期監(jiān)測血常規(guī)，肝、腎功能、凝血功能，根據(jù)病情選擇輸注同型血漿及纖維蛋白原，必要時行人工肝治療。連續(xù)治療8周。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上予清肝化瘀方。藥物組成：茵陳30 g，丹參20 g，赤芍15 g，大黃9 g，郁金10 g，茯苓15 g，梔子10 g，枳殼15 g，甘草3 g。由本院中藥房按標(biāo)準(zhǔn)煎煮法煎取300 mL，每日1劑，每次150 mL，每日2次，口服。連續(xù)治療8周。

1.7? 觀察指標(biāo)

1.7.1? 中醫(yī)癥狀積分

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]對黃疸、乏力、腹脹、胃納差進(jìn)行評分，按輕、中、重分別計1、2、3分。比較2組治療前后中醫(yī)癥狀積分情況。①黃疸。輕度：TBIL>正常上限，但≤2倍正常上限;中度：TBIL>2倍正常上限，但≤10倍正常上限;重度：TBIL>10倍正常上限。②乏力。輕度：自覺乏力，休息后可緩解;中度：乏力明顯，持續(xù)存在，但尚可耐受;重度：乏力明顯，持續(xù)存在，不能耐受，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。③腹脹。輕度：自覺腹脹，可自行緩解;中度：腹脹不適，呈持續(xù)性，但尚可耐受;重度：腹脹不適，呈持續(xù)性，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。④胃納差。輕度：食欲降低，每日進(jìn)食量減少1/3;中度：每日進(jìn)食量減少1/3以上，但不超過2/3;重度：每日進(jìn)食量減少超過2/3。

1.7.2? 降鈣素基因相關(guān)肽及內(nèi)毒素

分別于治療前后清晨空腹采集2組患者肘靜脈血3 mL，3500～4000 r/min離心10 min，放射免疫法測定血漿降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP），在合成基質(zhì)偶氮顯色法原理基礎(chǔ)上測定內(nèi)毒素。嚴(yán)格按照試劑盒（上海研卉生物公司）說明書操作。

1.7.3? 炎癥因子

分別于治療前后清晨空腹采集2組患者肘靜脈血3 mL，3500～4000 r/min離心10 min，ELISA檢測血漿白細(xì)胞介素-6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CPR）水平。嚴(yán)格按照試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）說明書操作。

1.7.4? 肝功能

于治療前后采用全自動生化分析儀（美國貝克曼LX20型）檢測2組TBIL、ALT、AST水平。

1.7.5? 凝血功能

于治療前后采用全自動血凝儀（SYSMEX-CA700）測定2組凝血酶原時間、凝血酶原活動度水平。

1.8? ?療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。治愈：臨床癥狀消失;顯效：中醫(yī)癥狀積分降幅≥2/3;有效：中醫(yī)癥狀積分降幅<2/3，但>1/3;無效：中醫(yī)癥狀積分降幅<30%或未改善。

1.9? 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計量資料以

—x±s表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料采用卡方檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 2組臨床療效比較

觀察組總有效率為84.09%（37/44），對照組為65.12%（28/43），2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。觀察組死亡率6.82%（3例）低于對照組的30.23%（11例），2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2? 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較

與本組治療前比較，2組治療后黃疸、腹脹、乏力、胃納差，積分明顯降低（P<0.05）;2組治療后比較，觀察組上述各項中醫(yī)癥狀積分明顯低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3? 2組治療前后血漿降鈣素基因相關(guān)肽、內(nèi)毒素及炎癥因子水平比較

與本組治療前比較，2組治療后血漿CGRP、內(nèi)毒素、hs-CRP、IL-6水平明顯降低（P<0.05）;2組治療后比較，觀察組血漿CGRP、內(nèi)毒素、hs-CRP、IL-6水平明顯低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4? 2組治療前后肝功能水平比較

與本組治療前比較，2組治療后TBIL、ALT、AST水平明顯降低（P<0.05）;2組治療后比較，觀察組TBIL、ALT、AST水平明顯低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5? 2組治療前后凝血功能比較

與本組治療前比較，2組治療后凝血酶原時間、凝血酶原活動度明顯改善（P<0.05）;2組治療后比較，觀察組凝血酶原時間、凝血酶原活動度改善優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表5。

3? 討論

慢性重型肝炎具有病情重、治療難度大、預(yù)后差的特點(diǎn)，以惡心嘔吐、腹脹等消化道癥狀為主要表現(xiàn)，膽紅素代謝失?；颊弑憩F(xiàn)為嚴(yán)重黃疸，肝功能衰竭是其主要特征。肝臟在機(jī)體凝血系統(tǒng)功能正常維持方面發(fā)揮著重要作用，參與有毒物質(zhì)代謝，當(dāng)肝細(xì)胞大量壞死后毒性物質(zhì)無法代謝及分解，激素滅活功能減退，機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂又不利于肝細(xì)胞再生，使死亡率明顯升高[6-7]。重型肝炎病機(jī)復(fù)雜，目前認(rèn)為主要有以下方面[8]：病毒作用下，MHC-1等抗原干細(xì)胞可引起超敏反應(yīng)，對肝細(xì)胞造成原發(fā)性損傷;肝細(xì)胞大量損傷后Kupffer細(xì)胞活力可明顯降低，清除內(nèi)毒素能力下降，導(dǎo)致內(nèi)毒素堆積，從而引起繼發(fā)性損傷，長期累積可引發(fā)內(nèi)毒素血癥，增大治療難度。研究表明，血清神經(jīng)肽存在于正常肝組織，其數(shù)值水平與肝臟受損程度相關(guān)。賈澤博等[9]發(fā)現(xiàn)重型肝炎患者隨著疾病發(fā)展至晚期，CGRP水平可逐漸升高，呈階梯狀遞增狀態(tài)。炎癥因子水平失衡與本病的關(guān)系已得到證實，內(nèi)毒素可激活單核-巨噬細(xì)胞，從而產(chǎn)生的腫瘤壞死因子-α在全身炎癥反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)中起著關(guān)鍵作用，可刺激IL-8等促炎癥因子水平升高，從而加重肝損傷[10]。hs-CRP對于炎癥評估有較高的應(yīng)用價值，既往研究多強(qiáng)調(diào)其是急性心腦血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險因素，近年來hs-CRP的相關(guān)研究日見增多[11]。研究表明，重型肝炎患者血液hs-CRP水平高于健康人，hs-CRP可引起血管內(nèi)皮損傷，血小板功能活化，影響肝臟微循環(huán)血供，導(dǎo)致肝細(xì)胞缺血缺氧，影響肝細(xì)胞正常代謝而加重肝損傷[12]。本研究顯示，2組治療后CGRP、LPS、IL-6、hs-CPR水平均降低，機(jī)體炎癥反應(yīng)得到有效改善，觀察組改善更顯著。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，重性肝炎是由外感“毒邪”所致，外感濕熱疫毒或飲食不潔，濁毒內(nèi)生，毒邪起病急，易導(dǎo)致氣血凝結(jié)，疫毒之邪深入營血，瘀熱相搏，津液燔灼，膠著不化，故而病情纏綿難愈。毛德文強(qiáng)調(diào)重型肝炎病機(jī)中“毒”邪致病的重要性，認(rèn)為瘀、毒膠結(jié)是發(fā)病的基礎(chǔ)，并創(chuàng)立涼血解毒化瘀的治療法則[13]?？盗际谥委熤匦透窝讜r提出“疫郁”理論，并首次強(qiáng)調(diào)重型肝炎治療中清熱解毒方劑應(yīng)用的重要性[14]。周仲瑛[15]認(rèn)為，重型肝炎基本病理因素為火、毒、濕、瘀、熱，提出涼血解毒化瘀法治療本病時應(yīng)首選犀角地黃湯。曹輝等[16]認(rèn)為，濕熱疫毒是肝衰竭的啟動因素，早期濕熱內(nèi)阻，熱邪可損傷津液，疾病后期則瘀血內(nèi)結(jié)，慢性肝衰竭患者病程長，常表現(xiàn)為濕熱、瘀血并存的局面。慢性重型肝炎患者機(jī)體呈現(xiàn)低凝狀態(tài)，凝血功能障礙，但久病多瘀，局部仍可因缺血缺氧而表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，此時適當(dāng)采用活血化瘀藥物不但不會增加出血風(fēng)險，還可促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)，減輕門靜脈壓力。清肝化瘀方由茵陳蒿湯加減而來，加強(qiáng)了清熱化瘀作用。茵陳為君藥，清熱化濕、退黃。梔子清熱化濕、解毒退黃，加強(qiáng)茵陳功效;丹參、赤芍涼血散瘀、消腫，且可清解血分熱邪;大黃通腑瀉熱，釜底抽薪，且可清熱化濕、化瘀，上述藥物為全方臣藥。枳殼疏肝行氣，可使肝氣疏泄正常，郁金化濕消腫，其中枳殼入氣分，與丹參等活血化瘀藥物氣血同調(diào);茯苓健脾滲濕、安神，加強(qiáng)全方化濕功效，濕去則熱邪無所依附，且茯苓還可健脾益氣，固護(hù)脾土，避免寒涼藥物應(yīng)用損傷脾胃，上述藥物合為佐藥。甘草調(diào)和藥性，為使藥。

觀察組治療后臨床癥狀改善更顯著，中醫(yī)癥狀積分明顯低于對照組，TBIL、ALT、AST水平低于對照組，凝血酶原時間、凝血酶原活動度改善情況優(yōu)于對照組。觀察組總有效率為84.09%，高于對照組的65.12%，病死率更低。分析其原因，主要可能有以下幾點(diǎn)：清肝化瘀方可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低hs-CRP、IL-6水平，通過抑制炎癥反應(yīng)，預(yù)防病變進(jìn)一步發(fā)展;方中丹參、赤芍等活血藥有助于改善微循環(huán)，提高Kupffer細(xì)胞活力，降低內(nèi)毒素水平。

參考文獻(xiàn)：

[1] 朱立娜，黃初軍，唐源，等.某區(qū)肝功能衰竭患者的病因與轉(zhuǎn)歸分析[J].中國醫(yī)藥指南，2018，16（19）：122-123.

[2] 黃素瓊，蔡麗君，王曉棟，等.慢性重型肝炎中西醫(yī)治療研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2018，30（5）：968-972.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝功能衰竭與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組.肝功能衰竭診療指南[J].中華傳染病雜志，2006（6）：422-425.

[4] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：162-167.

[5] 國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[M].南京：南京大學(xué)出版社，1994：86.

[6] 李玉冰，陳清榮，吳麗華.重癥肝炎行人工肝血漿置換術(shù)51例綜合護(hù)理干預(yù)[J].齊魯護(hù)理雜志，2014，20（22）：43-44.

[7] 張文鳳.人工肝血漿置換聯(lián)合分子吸附系統(tǒng)對重癥肝炎肝硬化患者血清內(nèi)毒素、細(xì)胞因子清除和肝功能的影響[J].標(biāo)記免疫分析與臨床， 2018，25（6）：863-866，917.

[8] 王曉晶，張小平，寧琴.肝衰竭的免疫發(fā)病機(jī)制[J].臨床肝膽病雜志， 2014，30（10）：984-991.

[9] 賈澤博，王欣，車軍，等.神經(jīng)肽CGRP、VIP、NPY檢測在重型肝炎診斷中的應(yīng)用價值[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2017，26（9）：1033-1034.

[10] 周青，譚德明，易釗泉，等.血清降鈣素原、內(nèi)毒素和常用炎癥指標(biāo)結(jié)合MELD評分對慢性重型肝炎預(yù)后價值的評價[J].中南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2013，38（4）：388-394.

[11] 張蒙，付賢云，王麗娜，等.乳果糖聯(lián)合雙歧桿菌對慢性重型肝炎并發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者血清內(nèi)毒素及炎性因子的影響[J].中華實驗和臨床感染病雜志（電子版），2012，6（6）：598-600.

[12] 劉丹，萬十千，朱清靜.中藥保留灌腸對慢性重型肝炎并肝性腦病患者血氨及細(xì)胞因子的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2018，28（2）：85-87.

[13] 龍富立，石清蘭，王秀峰，等.毛德文治療重型肝炎/肝衰竭的臨證思維總結(jié)[J].遼寧中醫(yī)雜志，2012，39（8）：1479-1480.

[14] 阮清發(fā)，康旻睿，康素瓊.康良石教授治療淤膽型肝炎的經(jīng)驗[J].中國中醫(yī)急癥，2014，23（2）：277-278.

[15] 周仲瑛.重癥肝炎辨治述要[J].新中醫(yī)，2002，34（3）：3-6.

[16] 曹輝，張瑋.涼血解毒化瘀法在治療重型肝炎中的臨床運(yùn)用進(jìn)展[J]. 遼寧中醫(yī)雜志，2017，44（4）：871-874.

（收稿日期：2019-07-01）

（修回日期：2019-09-09;編輯：季巍?。?/p>

基金項目：陜西省中醫(yī)管理局中醫(yī)藥科研課題任務(wù)項目（15-LC014）;陜西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)科創(chuàng)新團(tuán)隊建設(shè)項目（2019-YL05）