伴有破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的膽管肉瘤樣癌1例報(bào)告

楊 波， 劉小方

青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院 肝膽胰外科， 山東 煙臺(tái) 264000

膽管癌是起源于膽管上皮細(xì)胞具有高度侵襲性的膽道惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢。目前具有特殊的組織學(xué)表現(xiàn)的膽管腫瘤并不多見，其中上皮細(xì)胞腫瘤的肉瘤樣變化可見于肝臟、膽囊、胰腺和壺腹部[1]。肉瘤樣膽管癌是由上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞組成的罕見腫瘤，大多數(shù)肉瘤樣膽管癌具有肉瘤組分，表現(xiàn)為梭形細(xì)胞或多形性細(xì)胞分化。而伴有破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的膽管肉瘤樣癌是一種非常罕見的惡性腫瘤，國內(nèi)外文獻(xiàn)少有報(bào)道，現(xiàn)就筆者所在醫(yī)院診斷的1例伴破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的膽管肉瘤樣癌，結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)其臨床特點(diǎn)、病理學(xué)特征、診治和預(yù)后進(jìn)行初步探討。

1 病例資料

患者男性，79歲。因“右上腹陣發(fā)性絞痛1個(gè)月，再發(fā)2 h”于2019年1月11日急診入院。患者1個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)右上腹陣發(fā)性絞痛，向腰背部放射，伴有惡心嘔吐，無皮膚鞏膜黃染；2 h前再發(fā)腹痛，伴有寒戰(zhàn)高熱，最高體溫39.3 ℃，否認(rèn)肝炎病史。查體：全身皮膚黏膜輕度黃染，腹部平坦，腹肌軟，上腹部輕度壓痛，無反跳痛，Murphy征陽性，肝區(qū)有叩痛。血常規(guī)：WBC 11.66×109/L，中性粒細(xì)胞百分比91.1%。肝功能：TBil 72.1 μmol/L,DBil 35.2 μmol/L,GGT 734 U/L,ALP 395 U/L,AST 90 U/L,ALT 88 U/L。腫瘤標(biāo)志物：CEA 3.85 ng/ml,AFP 5.74 ng/ml,CA19-9 134.5 U/ml,CA125 15.66 U/ml。腹部平掃CT示：肝臟形態(tài)飽滿，肝內(nèi)外膽管增寬。膽囊增大，壁稍厚，腔內(nèi)見高密度結(jié)節(jié)影。肝總管及膽總管內(nèi)見高密度結(jié)節(jié)影，膽總管直徑約2 cm。胰腺大小形態(tài)正常，密度均勻，輪廓清楚，胰管稍增寬。脾臟大小形態(tài)可，未見明顯異常密度影。診斷為膽囊結(jié)石伴膽囊炎，肝總管及膽總管結(jié)石(圖1a、b)。行手術(shù)治療，術(shù)中切開膽總管，于膽總管內(nèi)取出松軟黑色陳舊性血凝塊，后取出多枚結(jié)石，并取出癌栓樣物質(zhì)及息肉樣腫塊，直徑約1.5 cm，術(shù)中膽道鏡檢查發(fā)現(xiàn)肝總管處有乳頭狀腫瘤，遂行膽管癌根治手術(shù)。

注：a,膽囊增大，膽囊結(jié)石； b，膽總管增寬，膽總管結(jié)石。

術(shù)中肉眼見腫瘤沿著近端膽管在肝總管處呈息肉樣生長，最大直徑為1.5 cm，其根部位于肝總管前壁，縱行剖開，切面見灰白腫物，大小0.5 cm×0.5 cm×0.5 cm，實(shí)性，質(zhì)硬；膽囊大小8.0 cm×4.5 cm×1 cm，囊壁厚0.5 cm，灰黃略粗糙，內(nèi)見灰黑結(jié)石數(shù)枚，未見腫物。鏡下觀察：腫瘤細(xì)胞主要由橢圓形和梭形細(xì)胞組成(圖2a、b)，中度異型，呈實(shí)性分布，未見腺樣或巢團(tuán)樣結(jié)構(gòu)，胞漿嗜堿性，核深染，多形性明顯，病理性核分裂象多見(>10個(gè)/高倍視野)，另有破骨樣巨細(xì)胞在腫瘤內(nèi)散在分布，并可見大量破骨樣巨細(xì)胞反應(yīng)。未見到橫紋肌肉瘤，軟骨肉瘤或骨肉瘤分化形式的惡性異源腫瘤組分。膽囊標(biāo)本：膽石癥，慢性膽囊炎。免疫組化染色：破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞CD68(+)(圖2c)，波形蛋白Vim(+)(圖2d)，Ki-67陽性率60%～70%。CK7、CK19、CK20、Hepa、Gly-3、SMA、Desmin、HMB45、S-100、CAM5.2、EMA均陰性。

患者術(shù)后恢復(fù)良好，復(fù)查血常規(guī)、生化、肝功能未見明顯異常，復(fù)查腹部彩超未見明顯積液，無發(fā)熱、惡心嘔吐、腹痛等不適，于第11天康復(fù)出院，術(shù)后未行放化療，患者未定期至門診復(fù)查，電話隨訪術(shù)后2個(gè)月發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)并肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，隨訪至術(shù)后第3個(gè)月患者因并發(fā)急性化膿性膽管炎引起全身多器官功能衰竭導(dǎo)致臨床死亡。

2 討論

膽管腫瘤近年發(fā)病率逐漸提升，約占所有癌癥的2%，尸檢的發(fā)現(xiàn)率為0.01%～0.046%。膽管癌在解剖學(xué)上分為肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌，后者進(jìn)一步分為肝門部膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌。原發(fā)性硬化性膽管炎、膽總管囊腫、潰瘍性結(jié)腸炎是已知的危險(xiǎn)因素[2]。組織病理學(xué)上，絕大多數(shù)(> 90%)膽道惡性腫瘤由高分化至中分化的腺癌組成。具有肉瘤樣組分的膽管系統(tǒng)的未分化癌是極其罕見的組織學(xué)腫瘤，主要見于膽囊和胰腺[3]。破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞腫瘤在組織學(xué)上類似于骨巨細(xì)胞瘤，由破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞和單核細(xì)胞兩種不同的細(xì)胞類型組成，1968年由Rosai[4]首次在胰腺中報(bào)道。Haratake等[5]曾報(bào)道1例與全身性膽石癥相關(guān)的膽管癌和巨細(xì)胞瘤樣病灶的肉瘤樣病變，腫瘤組織學(xué)示肉瘤樣癌和管狀腺癌特征，并伴有明顯的破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞成分。本例患者腫瘤組織由橢圓形、梭形細(xì)胞組成，異質(zhì)性顯著，并可見病理核分裂象，未見明確的腺樣結(jié)構(gòu)，顯示的多種細(xì)胞角蛋白標(biāo)記表達(dá)陰性，提示不具有上皮表型特征。而波形蛋白呈陽性，提示具有肉瘤樣改變，并且伴有CD68表達(dá)陽性的破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞。而目前對(duì)于破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的起源仍然存在爭議，有研究認(rèn)為這些巨細(xì)胞是上皮細(xì)胞來源，另有學(xué)者[5]提出了組織細(xì)胞或Kupffer細(xì)胞來源。因此需要更進(jìn)一步的組織來源和分子生物學(xué)基礎(chǔ)研究，以闡明這種特殊形式的巨細(xì)胞的組織發(fā)生。

注：a，b，癌組織內(nèi)見橢圓形、梭形細(xì)胞和破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞(HE染色，×400)；c，癌組織內(nèi)破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞CD68陽性(EnVision法，×400)；d，癌細(xì)胞波形蛋白Vim陽性(EnVision法，×400)。

圖2術(shù)后病理及免疫組化結(jié)果

目前，關(guān)于伴有破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的膽管肉瘤樣癌的國內(nèi)外報(bào)道并不多，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。Liao等[6]曾報(bào)道1例發(fā)生在遠(yuǎn)端膽總管的具有破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的未分化癌，發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中檢測到KRAS和PI3KCA基因突變。而由于KRAS和PIK3CA基因往往在膽管癌患者中共同突變[7]，所以兩種基因突變的檢測顯示其與膽管癌的侵襲性具有一定的相似性。由于缺少病例及對(duì)基因突變的更深刻研究，其發(fā)病機(jī)制還需進(jìn)一步探索。肉瘤樣轉(zhuǎn)化發(fā)生在許多上皮腫瘤中，可以通過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)來解釋，EMT的標(biāo)志是上皮特征的喪失，例如細(xì)胞黏附分子E-鈣黏蛋白的表達(dá)降低和間充質(zhì)表型的獲得伴隨波形蛋白的表達(dá)增加[8]。有報(bào)道[9]顯示約27例源于各種器官的肉瘤樣癌，其中大部分來自胃腸道，其中包括4例膽管肉瘤樣癌，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)肉瘤樣癌表達(dá)EMT相關(guān)標(biāo)志物。膽道結(jié)石是一種常見病，5%～13%的肝內(nèi)膽管結(jié)石患者合并膽管癌[10]。由膽管結(jié)石引起的反復(fù)發(fā)作的膽管炎可誘導(dǎo)增殖上皮細(xì)胞變化并加速腫瘤發(fā)生[5,11]，雖然膽管結(jié)石可誘發(fā)膽管癌的發(fā)生，本例亦患有肝總管、膽總管、膽囊結(jié)石且伴有明顯炎癥，但與肉瘤樣癌的關(guān)系尚不明確。

伴有破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的膽管肉瘤樣癌早期缺乏特異性表現(xiàn)，常見的癥狀為腹部疼痛不適、厭食、皮膚黃染等，患者多數(shù)是因?yàn)辄S疸或肝功能異常而就診。本例患者以腹痛癥狀顯著，伴有高熱，輕度黃疸，為急性膽管炎典型的Charcot三聯(lián)癥。CA19-9水平輕度升高，膽管癌患者可因癌細(xì)胞直接破壞胰膽管壁，以及癌細(xì)胞自身分泌 CA19-9而使其升高[12];膽道結(jié)石患者也可因膽道梗阻，膽道壓力升高，膽汁中的 CA19-9 逆流入血，導(dǎo)致血清 CA19-9 水平升高，因此對(duì)于診斷并無特異性。腹部CT檢查示肝外膽管結(jié)石，膽囊結(jié)石，未見明顯占位性病變。術(shù)中膽道鏡檢查發(fā)現(xiàn)肝總管處乳頭狀腫瘤，并從膽總管內(nèi)取出瘤栓樣物，因此診斷可能為肝門部膽管癌。對(duì)于肝門部膽管癌手術(shù)治療，手術(shù)切除范圍主要以Bismuth - Corlette 分型為基礎(chǔ)，結(jié)合TNM分期來決定[13]。本例患者為Bismuth Ⅰ型，行膽管癌根治術(shù)。最終診斷主要依賴于組織學(xué)和免疫組化結(jié)果，本例患者AFP正常、HBsAg陰性，免疫組化示Hepa、Gly-3陰性，可以排除肝細(xì)胞癌。S-100、HMB45陰性可排除神經(jīng)源性腫瘤及黑色素瘤。而癌細(xì)胞波形蛋白表達(dá)陽性，破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞CD68陽性，支持本例為伴有破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的膽管肉瘤樣癌，其對(duì)于診斷具有重要的作用。

伴有破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的膽管肉瘤樣癌臨床罕見，由于腫瘤分化差、侵襲性強(qiáng)，且肉瘤樣細(xì)胞更容易出現(xiàn)肝內(nèi)侵襲性的蔓延或肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移[14]，當(dāng)出現(xiàn)癥狀時(shí)，已處于腫瘤晚期，預(yù)后極差。本例患者術(shù)后未作輔助治療，術(shù)后2個(gè)月發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)并肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，第3個(gè)月患者因并發(fā)膽系感染引起全身多器官功能衰竭導(dǎo)致死亡，也表明此型腫瘤預(yù)后不佳。因此，早期發(fā)現(xiàn)和完全手術(shù)切除可能是改善患者預(yù)后的唯一機(jī)會(huì)。