非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)治療

李文怡，袁成民

1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)， 濟(jì)南 250355； 2. 濟(jì)南市傳染病醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合科， 濟(jì)南 250021

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷。疾病譜主要包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。隨著生活質(zhì)量的不斷提高，發(fā)病率逐年上升，治療和預(yù)防越來(lái)越引起人們的重視；同時(shí)，中醫(yī)藥在一定程度上顯示出自身的優(yōu)勢(shì)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)可以為NAFLD的治療作出突出貢獻(xiàn)。本文歸納整理了有關(guān)NAFLD的研究概況，旨在為未來(lái)中西醫(yī)治療提供參考。

1 中醫(yī)病名

目前，脂肪肝的中醫(yī)病名并未完全明確。《難經(jīng)》中提及的“肝之積，名曰肥氣”是相關(guān)疾病的最早記載，論述“肥氣”的形成是因過(guò)食肥甘厚味，肝中積滯過(guò)多所致。一項(xiàng)對(duì)本病中醫(yī)病名的研究[2]表明，中醫(yī)文獻(xiàn)中提到的相關(guān)稱謂有44個(gè)，其中“積聚”、“癥瘕”、“肥氣”3個(gè)病名占總病名近八成。除此之外，“肝癖”作為本病病名也被廣泛認(rèn)可，在《諸病源候論·癖病諸候》中有“癖者，謂僻側(cè)在于兩脅之間，有時(shí)而痛是也”的記載；NAFLD的中醫(yī)和中西醫(yī)專家共識(shí)均將“肝癖”作為本病中醫(yī)病名，當(dāng)今眾多學(xué)者也認(rèn)為“肝癖”可以更好概括本病病位、病性及病機(jī)特點(diǎn)[3]。關(guān)于中醫(yī)病名的爭(zhēng)論也是由于各醫(yī)家對(duì)病機(jī)的認(rèn)識(shí)見(jiàn)仁見(jiàn)智，但是無(wú)論應(yīng)用怎樣的中醫(yī)病名，均不能完全概括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)脂肪肝的病理病性，對(duì)本病病機(jī)的理解是確立治法方藥的關(guān)鍵。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 中醫(yī)對(duì)病機(jī)的認(rèn)識(shí) 古代醫(yī)家對(duì)積聚、脅痛等相似疾病多有論述。明代虞摶《醫(yī)學(xué)正傳》在朱丹溪基礎(chǔ)上論述“脅痛屬肝，木氣實(shí)，有死血，痰流注”，認(rèn)為脅痛病機(jī)關(guān)鍵在于肝郁火旺、瘀血痰積；《景岳全書(shū)》中提及“飲食無(wú)節(jié)，以漸留滯者，多成痞積于左脅膈膜之外”，強(qiáng)調(diào)飲食不節(jié)作為積聚的重要病因?，F(xiàn)代眾多醫(yī)家在研究醫(yī)書(shū)古籍的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床實(shí)踐，對(duì)本病的病機(jī)進(jìn)一步歸納概括。危北海教授[4]認(rèn)為單純性脂肪肝病情較輕，多為肝郁氣滯或肝郁脾虛所致；脂肪性肝炎進(jìn)一步發(fā)展，病機(jī)以濕熱瘀毒為主；脂肪性肝硬化則多為肝絡(luò)瘀阻。因此認(rèn)為“脾虛論”是本病核心，提出脾虛生痰，痰瘀內(nèi)阻是NAFLD的基本病機(jī)。周世印教授[5]認(rèn)為濕邪為發(fā)病的主要因素，臨床多用清熱利濕、健脾化瘀之品治療本病。馬菁蔓等[6]指出，元?dú)馓澨撌潜静〉闹饕∫颍话阌筛斡魵鉁?、脾虛痰生、瘀血阻絡(luò)等致腎虛，從而發(fā)展為元?dú)馓澨摚催^(guò)來(lái)元?dú)馓摀p又會(huì)影響加重肝郁脾虛及痰、瘀?？傊?，關(guān)于NAFLD的中醫(yī)病機(jī)，大多醫(yī)家認(rèn)為關(guān)鍵為痰、濕、濁、瘀、熱，病變臟腑主要在肝、脾、腎三臟。目前，中醫(yī)對(duì)本病病機(jī)的認(rèn)識(shí)雖不盡善盡美，但為臨床治療確定了一個(gè)大致的方向以及正確的治則，與此同時(shí)，也應(yīng)結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)病機(jī)制來(lái)認(rèn)識(shí)和補(bǔ)充中醫(yī)對(duì)病機(jī)的認(rèn)知。

2.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制 目前，NAFLD的西醫(yī)發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，尚未完全明確。近年來(lái)對(duì)發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)由“二次打擊學(xué)說(shuō)”[7]逐漸向“多重打擊模型”轉(zhuǎn)變。眾多研究從更廣泛的角度探究NAFLD的發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為胰島素抵抗是發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素。炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等對(duì)NAFLD的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要；脂肪組織代謝紊亂，如炎癥因子(IL-6、IFNα等)釋放過(guò)多、脂肪因子(瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素等)水平異常、腸道菌群紊亂和通透性改變、膽汁酸代謝失衡，以及鐵元素增多和銅元素缺乏等金屬元素含量異常亦可能對(duì)NAFLD造成影響[8-9]。近年來(lái)許多新的研究方向成為熱點(diǎn)，如有研究[10-12]發(fā)現(xiàn)PNPLA3、生物鐘基因紊亂、骨橋蛋白等與非酒精性脂肪肝發(fā)展進(jìn)程密切相關(guān)，可能作為本病今后重要的預(yù)測(cè)因子。目前為止，NAFLD的西醫(yī)發(fā)病機(jī)制是研究的熱點(diǎn)所在，現(xiàn)仍有進(jìn)一步研究討論的價(jià)值，需要有更大樣本量、更有代表性的研究來(lái)進(jìn)一步挖掘NAFLD發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵所在，從而為診斷提供理論支持。

3 診斷

NAFLD發(fā)病較緩，多數(shù)患者無(wú)明顯癥狀，偶有肝區(qū)不適、肝脾腫大等非特異性表現(xiàn)，肝活檢提示組織學(xué)改變可以明確診斷本病。但因?qū)γ總€(gè)患者都進(jìn)行肝活檢較難實(shí)現(xiàn)，故現(xiàn)臨床上主要根據(jù)相關(guān)生化指標(biāo)(血脂、肝功能等)、影像學(xué)改變(腹部彩超、肝臟硬度彈性測(cè)定、CT、MRI)等輔助檢查以診斷本病，同時(shí)需排除酒精性脂肪肝及其他肝病，并結(jié)合病史及臨床表現(xiàn)以協(xié)助診斷。中醫(yī)診斷主要依靠望聞問(wèn)切搜集的臨床資料，結(jié)合理化檢查，進(jìn)行綜合分析以明確診斷并判斷證型，從而為立法處方指明方向。

4 治療

4.1 中醫(yī)治療

4.1.1 單味中藥 目前已有大量研究單味中藥治療NAFLD的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，從現(xiàn)代藥理的角度證實(shí)中藥的治療作用。甘草的功效是補(bǔ)脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛，調(diào)和諸藥，張明發(fā)等[13]研究表明甘草及其有效成分可能通過(guò)活化過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體、抑制脂肪生成基因表達(dá)等途徑減少脂肪生成，改善糖脂代謝與胰島素抵抗，因此可以有效對(duì)抗代謝綜合征，對(duì)NAFLD有明顯治療作用。荔枝核味微甘、苦、澀，其主要功效是行氣散結(jié)，祛寒止痛，黃玉影等[14]研究結(jié)果顯示荔枝核有效部位群(主要為皂苷、黃酮、鞣質(zhì))可以改善肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積，降低游離脂肪酸，下調(diào)相關(guān)基因蛋白的表達(dá)，較好的治療NAFLD。宋正偉等[15]對(duì)淫羊藿苷治療NAFLD大鼠模型進(jìn)行研究，結(jié)果顯示淫羊藿苷可能通過(guò)激活A(yù)MPK/GLUT4等通路來(lái)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝狀態(tài)，起到治療作用，但具體機(jī)制尚未明確。此外，還有相當(dāng)多的中藥被證實(shí)可不同程度緩解NAFLD表現(xiàn)及相關(guān)指標(biāo)，清熱藥如黃連、絞股藍(lán)、決明子，瀉下藥如大黃，活血藥如丹參、姜黃等[16-19]。目前，不少藥理研究證實(shí)中藥對(duì)本病有良好療效，可以為臨床的辨證用藥提供一定選擇空間。

4.1.2 辨證分型論治 《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)(2017)》[20]將本病分為5個(gè)證型：濕濁內(nèi)停證、肝郁脾虛證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、痰瘀互結(jié)證和脾腎兩虛證?，F(xiàn)代醫(yī)家對(duì)本病的辨證分型略有差異，如楊凱等[21]從肝郁痰凝血瘀的病機(jī)分析，將本病分為肝氣郁結(jié)、痰濕內(nèi)阻、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、瘀血阻絡(luò)、陰虛肝郁5個(gè)證型，治以疏肝解郁、祛痰除濕、清利濕熱、活血化瘀、滋補(bǔ)肝陰，方用柴胡疏肝散、柴胡疏肝散合二陳湯、加味柴胡湯、復(fù)元活血湯、滋水清肝飲，臨床治療效果良好。茹清靜教授[22]在治療以脾虛失運(yùn)為主要病機(jī)的證型時(shí)，一般選用四君子湯或參苓白術(shù)散加減治療，還常加藿香、佩蘭等燥濕醒脾藥；治療肝失疏泄而致的肝郁證型時(shí)應(yīng)用疏肝解郁的小柴胡湯加減；針對(duì)痰、濕、瘀交雜的證型常以桃紅四物湯合二陳湯以標(biāo)本兼顧。薛雷[23]以疏肝解郁、活血化瘀、利水滲濕為主要治法，以保肝消脂湯為主方的基礎(chǔ)上根據(jù)辨證分型加減應(yīng)用，如肝失疏泄，氣機(jī)郁滯的證型，常加柴胡、香附、白術(shù)等促進(jìn)肝氣條達(dá)；氣滯血瘀證多加用赤芍、五靈脂、木香等增活血化瘀之功；痰阻血瘀證多加陳皮、竹茹、三棱、莪術(shù)等祛痰化瘀；肝郁濕阻證常用柴胡、薏苡仁、川楝子等疏肝化濕的藥物。因?yàn)楦麽t(yī)家對(duì)本病病機(jī)有不同理解，故分型不能完全統(tǒng)一，但經(jīng)辨證分型后立法處方在臨床上均可取得較好療效。

4.1.3 古籍經(jīng)方加減 雖然本病在古籍中未明確提及，但臨床上經(jīng)過(guò)中醫(yī)辨證，許多經(jīng)方加減后可以用來(lái)治療此病。如寧碧泉[24]認(rèn)為本病的主要病機(jī)為痰熱夾瘀，故主張?jiān)邳S連溫膽湯的基礎(chǔ)上加少量行氣活血藥以治療本病，治療組在改善中醫(yī)癥候、相關(guān)指標(biāo)等方面的效果均優(yōu)于對(duì)照組(水飛薊賓膠囊)，同時(shí)現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明其可能通過(guò)抗氧化應(yīng)激，抗炎消腫來(lái)治療本病。洪丹[25]認(rèn)為本病的主要病機(jī)為痰濕內(nèi)停，故選用五苓散以調(diào)暢全身氣機(jī)，調(diào)節(jié)全身水液代謝，應(yīng)用五苓散加味治療本病結(jié)果顯示，治療組總有效率為85.29%，可有效改善右脅脹悶、乏力等臨床癥狀，降低轉(zhuǎn)氨酶、血脂等生化指標(biāo)，可明顯降低BMI。此外還有不少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明經(jīng)方對(duì)NAFLD的治療效果，如陳敏[26]應(yīng)用六味地黃丸治療高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD大鼠模型的臨床研究表明，六味地黃丸可以通過(guò)增加脂聯(lián)素受體2 mRNA的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)NAFLD大鼠的TG、TC代謝，從而起到改善肝損傷、保護(hù)肝臟的作用。至今許多經(jīng)方仍然適用于臨床各種病證，也有越來(lái)越多的藥理研究證實(shí)中藥的作用，經(jīng)方加減治療NAFLD仍是今后研究的重要方向。

4.1.4 自擬經(jīng)驗(yàn)方 許多現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及藥理研究，運(yùn)用自擬經(jīng)驗(yàn)方治療NAFLD，亦取得良好的治療效果。如符思[27]認(rèn)為本病的病理特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)，在疏肝健脾治本，化濁祛瘀治標(biāo)，同時(shí)兼顧溫腎陽(yáng)的治法基礎(chǔ)上，自擬“景天調(diào)肝方”(組成以紅景天、柴胡、郁金、生山楂、陳皮、丹參為主)治療本病，在一項(xiàng)治療92例NAFLD患者的研究中，中藥組總有效率為84.8%，在減輕脅痛等癥、改善ALT、TG等方面效果均優(yōu)于對(duì)照組(維生素E膠丸)。孫維華等[28]自擬“參荷脂肝湯”(丹參、荷葉、姜黃、茵陳、枸杞子、焦山楂、三七、白術(shù)等)治療NAFLD，研究結(jié)果表明此方可能通過(guò)減輕氧化應(yīng)激損傷、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝改善患者血糖血脂、肝脾 CT 比值等指標(biāo)。路波等[29]認(rèn)為在患者初診時(shí)，根據(jù)其癥候常辨證為胃熱脾困證，即以太陰脾困為核心病機(jī)，兼痰濁、氣滯、郁熱、血瘀的證型，因病機(jī)為寒熱錯(cuò)雜，故以仲景辛開(kāi)苦降代表方半夏瀉心湯為基礎(chǔ)，自擬“運(yùn)脾化濁顆?！?，治以化痰祛瘀、開(kāi)郁降氣、清熱護(hù)陽(yáng)、協(xié)調(diào)臟腑。近代醫(yī)家大多從肝、脾論治，重視濕濁在本病形成中的重要地位，經(jīng)驗(yàn)方因其良好的療效被廣泛應(yīng)用到NAFLD的臨床治療中。

4.1.5 中成藥 目前臨床上中成藥因其服用簡(jiǎn)單、攜帶方便等優(yōu)點(diǎn)常被部分患者作為首選，現(xiàn)已有許多研究證實(shí)中成藥可以較好改善NAFLD。如有臨床研究[30-33]證實(shí)，銀丹心腦通軟膠囊、九味肝泰膠囊、鱉甲煎丸、脂肪肝泰等中成藥可通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗炎、減輕胰島素抵抗等途徑顯著改善NAFLD癥狀及生化指標(biāo)。因此，為因工作、生活等情況不便煎服草藥的患者提供更多臨床治療方案，增加中成藥治療本病的實(shí)驗(yàn)研究勢(shì)在必行。

4.1.6 其他中醫(yī)療法 在中藥基礎(chǔ)上輔助進(jìn)行針灸、推拿等中醫(yī)療法，對(duì)改善NAFLD效果不可忽視，越來(lái)越多中醫(yī)療法被認(rèn)可。如從肝郁脾虛痰濕的病機(jī)出發(fā)，針刺選用的穴位以疏肝健脾祛痰為主，研究[34-35]證實(shí)針刺可能通過(guò)降低IL-6、IL-18等相關(guān)炎癥因子，調(diào)節(jié)瘦素、脂聯(lián)素等脂肪因子水平以減輕胰島素抵抗，改善脂質(zhì)代謝，從而延緩NAFLD進(jìn)展。推拿、穴位貼敷和穴位注射等手法也被證明可改善NAFLD[36-37]。為獲取更好療效，須加強(qiáng)中醫(yī)輔助治療手段結(jié)合中醫(yī)辨證論治的研究，進(jìn)一步豐富NAFLD治療學(xué)內(nèi)容[38]。

4.2 西醫(yī)治療 首先應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)健康教育，調(diào)整飲食與運(yùn)動(dòng)習(xí)慣，控制體質(zhì)量；其次控制胰島素抵抗，調(diào)整脂質(zhì)代謝，可使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、雙胍類、胰高糖素樣肽(如利拉魯肽)、他汀類藥物等；另外，現(xiàn)常應(yīng)用保肝抗炎藥物防治肝炎和肝纖維化，包括護(hù)肝降酶類(如水飛薊賓)、抗脂質(zhì)氧化類(如多烯磷脂酰膽堿、維生素A)；還應(yīng)注意積極治療肝硬化并發(fā)癥[39]。隨著臨床研究增多，NAFLD的西醫(yī)治療方案將會(huì)更加完善。

4.3 中西醫(yī)結(jié)合治療 臨床上中西醫(yī)結(jié)合治療NAFLD逐漸顯示出優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)辨證分型治療與西醫(yī)辨病結(jié)合，可以取長(zhǎng)補(bǔ)短，相輔相成，更好發(fā)揮治療和預(yù)防本病的作用[40]。安慎富等[41]應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合方法治療100例NAFLD患者，對(duì)照組應(yīng)用降糖保肝西藥，治療組在西藥基礎(chǔ)上辨證論治，加用當(dāng)歸芍藥散，治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，證實(shí)中藥與西藥的結(jié)合對(duì)疾病有更好改善作用。趙堅(jiān)敏等[42]研究顯示，治療組在對(duì)照組甘草酸制劑基礎(chǔ)上加用復(fù)方降脂方(主要組成為生山楂、澤瀉、半夏、白術(shù)、首烏、大黃、白芥子等藥物)，在改善相關(guān)生化指標(biāo)、臨床癥狀等方面明顯優(yōu)于對(duì)照組。因此對(duì)中西醫(yī)結(jié)合治療NAFLD進(jìn)行更廣泛、更深入的研究，能為未來(lái)治療和預(yù)防提供更優(yōu)選擇。

5 小結(jié)與展望

NAFLD的波及范圍逐漸擴(kuò)大，成為目前重要的肝病之一。在改善患者臨床癥狀、體質(zhì)量、肝功能、血脂、影像學(xué)表現(xiàn)等方面，中西醫(yī)治療均起到至關(guān)重要的作用，但其明確機(jī)制及治療方案有待于進(jìn)一步研究。同時(shí)肝活檢的普及性太低，使得NAFLD的推廣治療和療效評(píng)價(jià)有一定的困難，應(yīng)當(dāng)增加大樣本、規(guī)范的并針對(duì)核心病機(jī)的臨床研究，從而為今后的中西醫(yī)診療NAFLD奠定良好的基礎(chǔ)。