濫用笑氣致神經(jīng)系統(tǒng)損害3例病例報告及文獻復習

湯小佳，王新月，劉佩佩，陳應柱，朱 艷

笑氣，又稱一氧化二氮(Nitrous oxide，N2O)，即氧化亞氮，是一種無色、無味、稍帶甜味的氣體。臨床上作為一種吸入性鎮(zhèn)痛麻醉劑，常用于產(chǎn)科分娩鎮(zhèn)痛、無痛人流、胃腸鏡檢查及牙科領域等，有抗焦慮、鎮(zhèn)痛等作用[1]?，F(xiàn)在越來越多的年輕人追求使用笑氣后的欣快感，濫用笑氣，導致中毒，甚至出現(xiàn)不可逆性神經(jīng)損害。本文就濫用笑氣致2例亞急性脊髓聯(lián)合變性及1例癲癇樣發(fā)作的病例進行報道，并復習相關文獻，探討吸食笑氣造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷的流行病學、發(fā)病機制、臨床特征及鑒別診斷等，提高對該病的認識水平，為臨床早期診治提供幫助。

1 病例介紹

1.1 病例1 男，20歲，未婚。20 d前出現(xiàn)四肢麻木酸脹伴雙下肢乏力，近期加重1 w入院。主要表現(xiàn)為雙足、足趾不能背屈，行走不穩(wěn)，用力后可有酸脹麻木感，上述癥狀呈進行性加重。既往2 y來多次吸食笑氣，近6 m，2次/w，每次平均300支(8 g/支)，無吸煙、飲酒史，否認高血壓、糖尿病等慢性病史，無遺傳病史。

體格檢查：生命體征：體溫36.5 ℃，心率70次/min，呼吸20次/min，血壓133/86 mmHg。心肺檢查未見明顯異常；神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清，精神可，言語清晰，記憶力、理解力、判斷力、定向力均正常，腦神經(jīng)檢查未見明顯異常；四肢無明顯肌肉萎縮及假性肌肥大，四肢肌張力正常，雙上肢肌力5 級，雙下肢近端肌力4級、雙足下垂、背屈無力、呈跨閾步態(tài)，遠端肌力3 級；雙側肱二頭肌、肱三頭肌反射、橈骨膜反射減弱，雙側膝腱跟腱反射、踝反射未引出，雙側Babinski 征陰性，雙側Lasegue 征陽性，腦膜刺激征陰性；共濟實驗陰性，雙足關節(jié)痛覺過敏，位置覺減退。

輔助檢查：肌電圖：雙側正中神經(jīng)運動傳導波幅降低，末端潛伏期延長；感覺傳導尚正常。雙側脛神經(jīng)、腓神經(jīng)運動傳導波幅顯著降低，速度減慢；感覺傳導未引出。雙側脛神經(jīng)F波未引出。余所檢神經(jīng)傳導及F波未見異常。提示：雙側下肢周圍神經(jīng)軸索明顯損傷。影像學檢查：頭部、腰椎MRI未見異常，頸椎MRI可見 T2序列C2-4平面頸髓信號(見圖1)。血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺激素、電解質(zhì)均正常，梅毒和艾滋病的血清學檢測陰性(一般生化見表1)考慮診斷：亞急性脊髓聯(lián)合變性；周圍神經(jīng)??；治療：入院后藥物予以維生素B1 100 mgIM TID，甲鈷胺 0.5 mg IV QD，鼠神經(jīng)生長因子30 μg QD，靜脈補充復方三維B(2.25 g)及口服葉酸5 mg TID；物理治療予以每日康復鍛煉及針灸治療。預后：患者出院后雙足下垂、背屈無力較入院明顯好轉，遠端肌力4級，四肢仍有酸脹感。

1.2 病例2 女，21歲，未婚。半月前出現(xiàn)手足麻木半月入院，主要表現(xiàn)為手足麻木，手套襪套樣感覺改變，伴雙下肢酸脹，伴雙下肢乏力。既往多次吸食笑氣(具體不詳)，否認高血壓、糖尿病等慢性病史，無遺傳病史。

體格檢查：生命體征：體溫36.3 ℃，心率74次/min，呼吸18次/min，血壓125/75 mmHg。心肺檢查未見明顯異常；神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清，精神可，言語清晰，記憶力、理解力、判斷力、定向力均正常，腦神經(jīng)檢查未見明顯異常；四肢無明顯肌肉萎縮及假性肌肥大，四肢肌張力正常，四肢肌力5級；雙側肱二頭肌、肱三頭肌反射、橈骨膜反射減弱，雙側膝腱跟腱反射、踝反射未引出，雙側Babinski 征陰性，雙側Lasegue 征陰性，腦膜刺激征陰性；共濟實驗陰性，手足淺感覺減退，深感覺未見異常。

輔助檢查：肌電圖：雙側正中神經(jīng)、尺神經(jīng)運動傳導速度減慢，波幅正常，F(xiàn)波潛伏期延長。雙側尺神經(jīng)感覺傳導速度減慢，左正中神經(jīng)感覺傳導速度減慢。雙側腓神經(jīng)運動傳導波幅減低，速度減慢，F(xiàn)波潛伏期延長，出現(xiàn)率降低。雙側腓神經(jīng)運動傳導速度減慢，波幅降低，感覺傳導未引出。頭部MRI未見異常信號，頸部MRI可見C2-6脊髓內(nèi)異常信號(見圖2)，增強頸部MRI未見明顯異常強化。血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺激素、電解質(zhì)均正常，梅毒和艾滋病的血清學檢測陰性，腦脊液常規(guī)、生化、病毒三項未見明顯異常，隱球菌(-)、肌酶譜未見異常(一般生化見表1)?？紤]診斷：亞急性脊髓聯(lián)合變性；周圍神經(jīng)病。治療：入院后藥物予以甲鈷胺 1 mgIV QD；鼠神經(jīng)生長因子30 μg QD，神經(jīng)節(jié)苷脂40 mg QD。預后：患者出院3 m后隨訪無肢體乏力、四肢酸脹感。

1.3 病例3 性別，男，19歲，未婚。2 d前出現(xiàn)一過性意識不清伴肢體抽搐入院，主要表現(xiàn)為2 d前凌晨05：00左右玩平板游戲后被同學發(fā)現(xiàn)四肢抽搐，雙眼上翻、口吐白沫，人事不省，持續(xù)3 min、4 min抽搐停止，10 min左右神志轉清，醒后感頭暈、全身酸不適，無大小便失禁，無發(fā)熱，近兩天未再發(fā)。既往多次吸食笑氣，據(jù)描述此次吸食量較以往明顯增多(具體不詳)，否認高血壓、糖尿病等慢性病史，無遺傳病史。

體格檢查：生命體征：體溫36.2 ℃，心率80次/min，呼吸18次/min，血壓130/75 mmHg。心肺檢查未見明顯異常；神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清，精神可，言語清晰，記憶力、理解力、判斷力、定向力均正常，腦神經(jīng)檢查未見明顯異常；四肢無明顯肌肉萎縮及假性肌肥大，四肢肌張力正常，四肢肌力5級，腱反射正常、深淺感覺正常，雙側Babinski 征陰性，雙側Lasegue 征陰性，腦膜刺激征陰性；共濟實驗陰性。

輔助檢查：肌電圖：右正中神經(jīng)F波出現(xiàn)率降低，運動及感覺傳導未見明顯異常。雙側脛神經(jīng)F波出現(xiàn)率降低，感覺傳導未引出；運動傳導未見明顯異常。右腓神經(jīng)小頭下→中踝運動傳導速度減慢，波幅正常；感覺傳導未引出。左腓神經(jīng)小頭下→中踝運動傳導速度減慢，波幅正常；感覺傳導尚正常。余所檢神經(jīng)傳導及F波未見異常。超聲心電圖、顱內(nèi)多普勒、超聲心電圖未見異常。頭部MRI未見異常，ASL可見左側顳頂葉灌注減低。腦電圖：成人輕度異常腦電地形圖(雙側前額、額區(qū)慢波稍增多)。血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺激素、電解質(zhì)均正常，梅毒和艾滋病的血清學檢測陰性(一般生化見表1)，患者拒絕完善腰椎穿刺檢查?？紤]診斷：癲癇樣發(fā)作。治療：入院后藥物予以甲鈷胺0.5 mg IM TID；鼠神經(jīng)生長因子30 μg QD，靜脈補充復方三維B(2.25 g)及口服葉酸5 mg TID。預后：患者未再有癲癇樣發(fā)作。

表1 實驗室檢查

圖1 例1：左圖可見頸椎MRI T2序列C2-4平面頸髓信號略高，右圖可見C3橫斷面可見典型的倒“V”癥

圖2 例2：左圖可見頸椎MRI T2序列C2-6平面頸髓信號略高，右圖可見C3橫斷面可見倒“V”癥

2 討 論

2.1 流行病學 一氧化二氮(N2O)是在室溫和大氣壓下以無色氣體形式存在的化合物，N2O在臨床上為吸入性鎮(zhèn)痛麻醉劑，廣發(fā)用于牙科、婦產(chǎn)科及外科領域[2]。 由于便宜、合法，其欣快的作用(被戴維命名為“笑氣”[3])效果的迅速出現(xiàn)和消失，近幾十年來西方國家越來越多地將N2O作為娛樂性毒品使用，根據(jù)2016年全球毒品調(diào)查，N2O是第七大最常用的娛樂性毒品[4]。近年來在中國與娛樂性使用一氧化二氮(N2O)相關的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者人數(shù)急劇增加，第一例中國因娛樂使用N2O導致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病報告于2016年發(fā)表[5]。歸國留學生引進的在酒吧和夜總會娛樂性使用N2O越來越受歡迎，關于一氧化二氮在中國的濫用情況和人口統(tǒng)計，沒有全面的數(shù)據(jù)[6]。中國國家禁毒委員會在2019年發(fā)布的最新報告中，提到據(jù)國家毒品實驗室檢測，全年新發(fā)現(xiàn)新精神活性物質(zhì)31種(China seizes 89 tonnes of drugs in 2018.2019.http：//www. nncc626.com/2019-06/17/c_1210161797.htm (accessed June 18，2019))，笑氣等一類新精神活性物質(zhì)快速發(fā)展蔓延是目前全球面臨的突出問題。盡管有研究表明長期接觸笑氣可以引起貧血和神經(jīng)系統(tǒng)損害[7]、皮膚色素沉著及精神疾病[8]，眾多醫(yī)務人員對吸食笑氣的不良反應了解不多，并且對于一般人群中N2O娛樂暴露的程度并不了解。

2.2 發(fā)病機制與臨床表現(xiàn) N2O將維生素B12(鈷胺素)鈷原子從1+的活性形式氧化為3+價態(tài)的無活性形式，從而生成無活性的甲基鈷胺素(細胞內(nèi)維生素B12的活性形式和輔酶A 蛋氨酸合酶)[9]。缺乏維生素B12會導致神經(jīng)損傷，首先，維生素B12是同型半胱氨酸轉化為蛋氨酸和四氫葉酸的重要輔因子，使甲基四氫葉酸轉變?yōu)樗臍淙~酸，再將同型半胱氨酸轉變?yōu)榧琢虬彼?蛋氨酸)，維持神經(jīng)髓鞘的產(chǎn)生與代謝，也是核酸代謝的重要輔因子之一；其次，維生素B12代謝失活導致髓鞘蛋白甲基化失敗，導致軸突腫脹，最終軸突消失[10]。脊髓受累部位的神經(jīng)病理學改變主要包括起初神經(jīng)細胞軸突周圍髓鞘的腫脹和隨后的髓鞘脫髓鞘和軸突變性。此外，N2O會抑制黃嘌呤和單胺(多巴胺、去甲腎上腺素和血清素)的合成和釋放，從而影響細胞因子平衡，引起腦缺氧和酸中毒[8，11]。這些過程都參與了濫用N2O導致相關的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制。

缺乏維生素B12的患者可能完全無癥狀，或表現(xiàn)出多種血液疾病[12]和神經(jīng)精神癥狀。一項全球的Meta分析[13]提到，濫用N2O所致最常見報告的診斷有脊髓亞急性聯(lián)合變性，多發(fā)性神經(jīng)病和脊髓病，最常報告的臨床表現(xiàn)有肢體感覺異常，麻木，刺痛，步態(tài)不穩(wěn)，行走困難，虛弱以及跌倒或平衡障礙或脊髓中存在T2序列高信號。有相關文獻報道N2O會引起皮膚異常色素沉著[14]、精神行為異常[8]、癲癇[15]等臨床表現(xiàn)及吸食過程中操作不當引起導致肺氣腫和鼓膜破裂。長期吸食笑氣臨床表現(xiàn)各異，本報道例一及例二患者主要表現(xiàn)為肢體乏力及感覺異常，頸椎磁共振T2序列可見明顯高信號；例三患者癲癇樣發(fā)作，可能大量吸食大腦一過性缺氧所致，癲癇不能排除，該患者首次癇性發(fā)作，頭部ASL灌注未增高，腦電圖未完善，不能確診為癲癇。

2.3 影像學檢查及生化檢查 在中國的一項單中心研究中[8]，共納入43例患者，其中77%的患者中，脊髓MR出現(xiàn)縱向高T2信號病變。僅一例患者顯示頸段和胸段脊髓均有病變，其余患者僅顯示頸椎脊髓有病變。大多數(shù)MRI異常的患者顯示病變擴展至4～6個脊柱節(jié)段，在MRI橫斷面主要病變出現(xiàn)在脊髓后索呈倒“ V”，“三角形”或“卵形”形狀(見圖1～2)，符合亞急性脊髓聯(lián)合變性的影像學改變。肌電圖顯示所有患者均有感覺或運動神經(jīng)損傷，混合的軸突和脫髓鞘性神經(jīng)病改變是其典型的肌電圖表現(xiàn)(93%)，在下肢更明顯。僅有63%的患者顯示缺乏維生素B12，而93%的患者有高同型半胱氨酸，可能是一些維生素B12水平正常的患者在驗血前已經(jīng)服用了維生素B12，本報道第一例患者訴自己長期熬夜并了解吸食笑氣的危害，有長期口服B族維生素的習慣。相關研究表明，臨床癥狀的出現(xiàn)是由功能性而非絕對的維生素B12缺乏引起的[16]，表明同型半胱氨酸可能是篩選N2O相關維生素B12狀態(tài)的更有效的生物標志物。一般來說，短期吸入N2O不會引起神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，除非已經(jīng)存在低水平的維生素B12或在通風不良的環(huán)境高劑量吸入[17]。有相關文獻報道血清同型半胱氨酸水平升高與癲癇發(fā)作有因果關系，但仍有爭議[15]。部分患者可合并巨幼細胞性貧血，血常規(guī)可見MCV(紅細胞平均體積)、MCH(平均紅細胞血紅蛋白含量，正常值為 27～34 pg)均增高。

2.4 鑒別診斷 銅缺乏性脊髓?。菏且环N因缺乏銅而引起的神經(jīng)退行性疾病。其主要病理改變?yōu)榧顾韬笏?、側索和周圍神?jīng)的變性，本病起病隱匿，部分患者有胃腸手術史，主要臨床表現(xiàn)為感覺性共濟失調(diào)，一般臨床表現(xiàn)為麻木和步態(tài)障礙。脊髓MRI表現(xiàn)為頸胸后、外側索信號異常，實驗室檢查血清銅、24 h尿銅、血清銅漿蛋白明顯降低[18]易區(qū)分鑒別與N2O所致的脊髓病變。本報道3例患者均娛樂性使用N2O，前兩例患者診斷濫用N2O相關脊髓病明確，故未篩查銅離子在體內(nèi)的代謝，以后臨床工作中可將銅離子代謝的相關實驗室檢查作為篩查指標。

脫髓鞘疾?。憾喟l(fā)性硬化，空間和時間多發(fā)性為臨床特征，空間多發(fā)性是指病變部位的多發(fā)，多見于大腦、腦干、小腦、視神經(jīng)和脊髓等部位，時間多發(fā)性是指疾病的發(fā)作有緩解-復發(fā)交替的特征[19]；視神經(jīng)脊髓炎：多以視神經(jīng)和脊髓同時或相繼受累為臨床特征，AQP4抗體陽性[20]；治療上予以激素或免疫球蛋白治療有效，可借助血清維生素B12濃度正常、腦脊液中寡克隆IgG區(qū)陽性等特點予以鑒別。

周圍神經(jīng)?。撼３１憩F(xiàn)為肢體遠端肌無力和萎縮，和感覺損害(特別是以遠端為主，呈手、襪套樣分布)，周圍神經(jīng)病無脊髓后索和或脊髓側索損害的表現(xiàn)，無貧血及維生素B12缺乏的證據(jù)[21]。

2.5 治療與預后 目前為止，還沒有針對因濫用N2O而引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的統(tǒng)一治療方案。停止接觸N2O和補充維生素B12對于疾病恢復至關重要。治療上主要通過肌肉注射維生素B12并口服補充葉酸，有研究表明口服甲硫氨酸可以作為一種有效的治療方法[22]。出現(xiàn)神經(jīng)缺損等癥狀可進行康復鍛煉及中醫(yī)治療[23]，有精神行為異常等癥狀出現(xiàn)時應在治療原發(fā)病的同時進行心理疏導。相關研究表明早期治療的患者總體預后良好，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀大多可以恢復，仍有少部分患者遺留感覺障礙及肢體乏力；而病程后期療效較差，肢體癱瘓2 y以上者療效更差。若不經(jīng)治療，患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀會持續(xù)加重，甚至死亡[7]。

總之，長期吸食笑氣臨床表現(xiàn)各異，臨床工作者應該意識到現(xiàn)在使用N2O娛樂毒品的普遍性，中國青少年吸入笑氣已經(jīng)成為一個公共衛(wèi)生問題，需要更多的研究來制定其預防、治療和康復計劃，同時解決中國年輕人濫用笑氣造成的心理健康問題也至關重要[6]。對懷疑N2O中毒的患者的評估應包括嚴格的臨床評估，神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查、實驗室評估(包括完整的血常規(guī)、維生素B12、同型半胱氨酸和葉酸等一系列檢查)和頭部、脊柱MRI檢查。對需要N2O麻醉的患者，應該進行同樣的系統(tǒng)生化評估。當既往身體健康無胃腸道疾病、營養(yǎng)不良或的維生素B12吸收障礙的維生素B12缺乏者應詳細詢問病史，需考慮笑氣中毒的可能。