帕金森病及多系統(tǒng)萎縮患者執(zhí)行功能差異性的隨機(jī)對(duì)照研究

程鶴云，趙幸娟，張 敏

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)和多系統(tǒng)萎縮(Multiple system atrophy，MSA)均為發(fā)病原因不明，隨著年齡增長(zhǎng)而癥狀日漸突出的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，二者在臨床癥狀級(jí)影像學(xué)表現(xiàn)存在重疊和交叉，且有共同的病理基礎(chǔ)，被認(rèn)為是具有獨(dú)特特征的a-突觸共核蛋白病[1]。

在病情的早中期帕金森病患者即可出現(xiàn)認(rèn)知障礙，比例可達(dá)20%～50%，到了PD晚期，這一數(shù)字更是達(dá)到了80%[2]，其涵蓋了5個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的損害，包括注意力和工作記憶、語言、記憶以及視空間障礙以及在本文中著重探討的執(zhí)行能力；帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀包括以額葉執(zhí)行功能受損為主的癡呆，紋狀體多巴胺水平顯著降低，造成乙酰膽堿系統(tǒng)功能亢進(jìn)[2]，這是智能減退、情感障礙等高級(jí)智能活動(dòng)異常的生化基礎(chǔ)[3]。與PD運(yùn)動(dòng)癥狀方面廣泛研究相比，研究探討與帕金森病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙相對(duì)較少，并且目前的研究多以評(píng)估記憶、定向、語言功能為主[4～6]，以執(zhí)行功能評(píng)估為主的試驗(yàn)就更加少見[7，8]。前瞻性的研究顯示，隨著病程進(jìn)展，有高達(dá)31%的MSA患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙，并且國(guó)外有多項(xiàng)研究顯示，以執(zhí)行功能損害為主要表現(xiàn)的MSA患者可高達(dá)49%[9]。

本研究旨通過兩組患者在語義記憶、視空間結(jié)構(gòu)、執(zhí)行方面進(jìn)行評(píng)估，在找出帕金森病與MSA在認(rèn)知功能(尤其是執(zhí)行功能)方面的異同，并探討其可能之處。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 帕金森病組(PD組) 共計(jì)選擇2017年1月～2018年8月在鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院門診或住院治療的帕金森病患者26例，符合中國(guó)帕金森診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016)，其中男性患者16例，女性患者10例；年齡52～73歲，平均(63.52±7.32)歲，受教育程度2～15 y，平均病程(2.62±4.27) y。

1.1.2 多系統(tǒng)萎縮組(MSA組) 選擇同期在我院門診及住院的多系統(tǒng)萎縮患者18例，符合2008年修訂的Gilman診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中男性患者14例，女性患者4例；年齡48～67歲，平均(58.35±5.78)歲，受教育程度3～15 y，平均病程(4.57±2.91) y。

1.1.3 正常對(duì)照組(control組) 連續(xù)選擇同期在我院門診進(jìn)行體格檢查的健康志愿者20例，其中男性患者10例，女性患者10例；年齡50～75歲，平均(65.72±5.21)歲，受教育程度2～15 y。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 放射性腦病，酗酒或?yàn)E用藥物，嚴(yán)重頭外傷，代謝性腦病，并伴有嚴(yán)重的神經(jīng)或精神疾病，影響認(rèn)知功能的器質(zhì)性腦病病史，伴有嚴(yán)重身體殘疾的或任何其他可能對(duì)神經(jīng)心理評(píng)估有影響的疾病。

1.1.5 本實(shí)驗(yàn)經(jīng)過本院道德倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，參加者均由本人或其監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書，符合“赫爾辛基宣言”及其后來的修正案中所規(guī)定的倫理道德標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究方法 在告知患者患者的情況下，詢問病史和進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，記錄患者一般情況、教育程度、病程年限，神經(jīng)心理學(xué)檢查由2 名神經(jīng)科醫(yī)師共同完成。

所有參與者先接受了總體認(rèn)知評(píng)價(jià)：選用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)，然后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，以評(píng)估多項(xiàng)額葉執(zhí)行功能。內(nèi)容包括：(1)TMT測(cè)驗(yàn)(評(píng)估定式轉(zhuǎn)換能力set shifting)：在一張紙上呈現(xiàn)無特定順序排列的數(shù)字1～25，數(shù)字均印在圓圈內(nèi)，要求受試者按照順序(例：1，2，3……24，25)將其連接，囑受試者盡快完成。完成后記錄時(shí)間。(2)Stroop色詞測(cè)驗(yàn)(評(píng)估執(zhí)行能力中的抑制控制inhibitory control)：選取(紅、藍(lán)、綠、黃)4種顏色，卡片A用黑色墨印有4種顏色的色名，由受試者按照文字快速準(zhǔn)確的說出顏色名稱；卡片B用上述四種顏色分別印有直徑5 mm圓點(diǎn)組，要求受試者按照顏色快速準(zhǔn)確的讀說出看到的顏色；卡片C呈現(xiàn)的是不同顏色的墨印刷出的四種顏色名，僅要求受試者讀出字義，卡片D與卡片C制作方法相同，但要求受試者讀出看到的顏色，記錄每一項(xiàng)色詞任務(wù)完成所需要的時(shí)間。(3)畫鐘試驗(yàn)(CDT)：要求受試者在一張白紙上不依靠別人幫助的畫一個(gè)鐘，表盤內(nèi)需標(biāo)出12個(gè)數(shù)字，指針指向7點(diǎn)20分，要求10 min內(nèi)完成。按照7分法，以形狀、數(shù)字完整、排列順序正確、時(shí)間指向正確等分別計(jì)分。(4)Rey-Osterrich復(fù)雜圖形測(cè)驗(yàn)(評(píng)估視覺空間和視覺記憶能力)：首先看圖，并用筆臨摹圖形 (限時(shí)5 min) 。20 min后憑借記憶重現(xiàn)改圖，無外界提示，無時(shí)間限制。形狀和位置正確記2 分；形狀正確，位置不對(duì)記1分；圖形發(fā)生形變、不完整(尚可認(rèn)出)，位置正確也得1分；圖形形變、未畫完全，相對(duì)位置錯(cuò)亂得0.5分，圖形完全與臨摹圖形不同或畫不出為0分，總分為36分。

2 結(jié) 果

各組患者在年齡、受教育程度方面無顯著差異(表1)。所有PD患者均接受左旋多巴治療，運(yùn)動(dòng)癥狀得到顯著控制。4/12例MSA-P患者及5/6例MSA-C患者沒有服用左旋多巴制劑。

表1 各組受試者臨床資料的比較

表2 各組受試者總體認(rèn)知及執(zhí)行功能測(cè)試結(jié)果比較

注：MoCA，Montreal Cognitive Assessment，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表；TMT，Trail Making Test，連線測(cè)驗(yàn)，Stroop Color Word Test，Stroop色詞測(cè)驗(yàn)，CDT，Clock Drawing Test，畫鐘測(cè)驗(yàn)；ROCF，Rey-Osterriche complex figure test，Rey-Osterrich復(fù)雜圖形測(cè)驗(yàn)，*PD組和MSA組有顯著差異，#PD組和對(duì)照組有顯著差異，△MSA和對(duì)照組有顯著差異P<0.05

各組受試者總體認(rèn)知及執(zhí)行功能測(cè)試結(jié)果比較(見表2)表明，在廣義認(rèn)知功能評(píng)估(Moca)方面，帕金森病與多系統(tǒng)萎縮較正常對(duì)照組均有下降，帕金森組患者較多系統(tǒng)萎縮組下降明顯(P<0.05)。在執(zhí)行功能評(píng)估方面，TMT、Stroop、CDT、ROCF等測(cè)試中帕金森病與多系統(tǒng)萎縮均較正常組功能下降，在Stroop(錯(cuò)誤)中，帕金森組表現(xiàn)差于多系統(tǒng)萎縮，CDT測(cè)試中，帕金森組患者表現(xiàn)優(yōu)于多系統(tǒng)萎縮患者。

3 討 論

執(zhí)行功能是個(gè)體的為達(dá)到某種目的而將已有的復(fù)雜認(rèn)知進(jìn)行靈活優(yōu)化，形成的包括策劃、始動(dòng)、統(tǒng)籌、控制的過程，由于執(zhí)行功能是在宏觀水平對(duì)認(rèn)知水平的有序整合，而且達(dá)到意向性目的，因此對(duì)于評(píng)估患者的智能活動(dòng)有著舉足輕重的影響。執(zhí)行功能的含義被Godefroy等[10]進(jìn)一步擴(kuò)大并涵蓋了諸如社會(huì)認(rèn)知、洞察能力、決策能力、精神理論、風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)能力及統(tǒng)觀認(rèn)知等方面。

我們采用執(zhí)行功能的各項(xiàng)測(cè)查手段，將患者叫至心理測(cè)評(píng)室進(jìn)行測(cè)評(píng)，活動(dòng)不便的患者至床邊測(cè)查，評(píng)估執(zhí)行功能的各個(gè)方面。結(jié)果顯示，帕金森患者、多系統(tǒng)萎縮患者的執(zhí)行功能損害均明顯，在主要表現(xiàn)在抽象、綜合判斷、籌劃能力、持續(xù)注意力下降等各個(gè)方面。在TMT(連線)測(cè)驗(yàn)中，在考察注意力、視覺運(yùn)動(dòng)掃描、處理速度、思維靈活性、推理和轉(zhuǎn)換能力等多方面較廣泛的執(zhí)行功能成分的整合時(shí)，AD和MSA患者均較對(duì)照組表現(xiàn)更差，在 Stroop測(cè)驗(yàn)，AD患者更易受到干擾，反應(yīng)錯(cuò)誤數(shù)明顯增多，但反應(yīng)時(shí)間和 MSA組無明顯差異，這可能由于AD患者對(duì)測(cè)試過程的自查能力下降，無法發(fā)現(xiàn)自身所犯得錯(cuò)誤而進(jìn)行糾正所致；在CDT測(cè)驗(yàn)中，兩組患者均提示理解、視空間功能、抽象思維受損，MSA患者較PD患者更明顯的出現(xiàn)持續(xù)注意力下降；在ROCF試驗(yàn)測(cè)驗(yàn)，兩組患者均表現(xiàn)為視覺組織及運(yùn)動(dòng)計(jì)劃能力較正常減退，結(jié)構(gòu)模仿能力明顯受損。

我們結(jié)論與既往研究類似，Collette等[11]發(fā)現(xiàn)AD患者所有執(zhí)行作業(yè)差于健康老年人，析因分析表明主要表現(xiàn)為抑制能力和協(xié)調(diào)信息儲(chǔ)存、處理的能力差于健康老年人。Swanberg等[12]也發(fā)現(xiàn)約 60%的 AD患者具有執(zhí)行功能障礙。而隨著病程進(jìn)展，MSA中癡呆發(fā)生率高達(dá)31%，神經(jīng)生物學(xué)及神經(jīng)影像學(xué)研究證實(shí)：執(zhí)行功能的神經(jīng)基礎(chǔ)主要涉及額葉、扣帶前回、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)、基底節(jié)、丘腦等部位。額葉是 AD患者最易受累的腦區(qū)之一，而額葉是執(zhí)行功能的重要解剖學(xué)基礎(chǔ)，這可以解釋 AD患者常見執(zhí)行功能障礙的原因。頭顱MRI研究發(fā)現(xiàn)，合并認(rèn)知障礙的MSA患者存在前額葉、額葉、顳葉和頂葉的皮質(zhì)萎縮[13，14]，Siri等[15]認(rèn)為，MSA患者的執(zhí)行功能損害同記憶功能障礙的表現(xiàn)同等突出。

本研究表明，在整體認(rèn)知功能評(píng)估中(Moca)，多系統(tǒng)萎縮的患者優(yōu)于帕金森患者，但在執(zhí)行功能評(píng)測(cè)中，MSA患者主要在注意力集中方面(CDT測(cè)試中)要遜色于帕金森患者，而帕金森病患者較多系統(tǒng)萎縮患者更易受到外界干擾，自查能力下降(Stroop測(cè)試)，在其他執(zhí)行功能試驗(yàn)中，兩組患者均較正常對(duì)照組執(zhí)行能力下降，但組間比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與Krishnan等[16]的研究相比，多系統(tǒng)萎縮患者整體認(rèn)知功能優(yōu)于帕金森病患者的論點(diǎn)相同，但Krishnan認(rèn)為額葉皮質(zhì)多系統(tǒng)萎縮患者功能低于帕金森病患者。本研究結(jié)果顯示，在執(zhí)行力的不同方面，多系統(tǒng)萎縮和帕金森病各有不同的損傷。

帕金森患者及多系統(tǒng)萎縮患者均有不同程度的運(yùn)動(dòng)障礙，合并認(rèn)知功能障礙時(shí)，更是對(duì)家庭、社會(huì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，評(píng)估認(rèn)知功能，特別是認(rèn)識(shí)執(zhí)行功能障礙，對(duì)于指導(dǎo)患者的行為學(xué)模式治療有廣泛意義，本研究表明，帕金森患者和多系統(tǒng)萎縮患者認(rèn)知功能均有下降，在執(zhí)行能力不同方面損害嚴(yán)重程度有所不同。但本研究也有一定局限性，比如多系統(tǒng)萎縮患者確診較晚，入組時(shí)為發(fā)病多年患者，在額葉等損傷方面較帕金森組患者病程更長(zhǎng)，可能對(duì)結(jié)果有一定影響，并且對(duì)于兩組患者中情緒障礙可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生的影響未加以分析評(píng)價(jià)；樣本量小也是本研究的缺陷之一，期待未來能開展多中心大樣本的執(zhí)行功能合并神經(jīng)心理學(xué)研究，為帕金森病及多系統(tǒng)萎縮的認(rèn)知功能障礙特點(diǎn)及差異提供更豐富詳盡的數(shù)據(jù)。