多腦葉癲癇的外科治療療效及危險(xiǎn)因素分析

黃 軍，高安亮，楊子茵，倪 艷，鄔正貴，李 寧，雍文盛

(成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院神經(jīng)外科，四川 成都 610057)

多腦葉癲癇(multilobar epilepsy，MLE)的致癇皮層常涉及兩個(gè)及以上腦葉，發(fā)作形勢(shì)多樣，抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)治療療效不佳[1]。文獻(xiàn)報(bào)道約30%的癲癇患者經(jīng)正規(guī)的AEDs治療無(wú)效，需要通過(guò)手術(shù)干預(yù)以控制癲癇發(fā)作。切除性手術(shù)是治療藥物難治性癲癇是一種有效方法，約70%的術(shù)后患者能獲得穩(wěn)定的遠(yuǎn)期療效，明顯改善生活質(zhì)量并顯著降低癲癇猝死風(fēng)險(xiǎn)[2，3]。目前，許多臨床報(bào)道證實(shí)局灶性癲癇經(jīng)手術(shù)治療后可以取得良好的療效，而MLE相對(duì)復(fù)雜且治療難度大，受到諸多因素限制，故相關(guān)報(bào)道卻較少[4，5]。本研究回顧性分析我院神經(jīng)外科2006年1月至2012年1月收治的42例MLE患者的臨床資料，術(shù)后定期隨訪且隨訪時(shí)間約5年，探討切除性手術(shù)治療MLE的療效及術(shù)后癲癇未控制的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料2006年1月至2012年1月成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科收治的42例MLE患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①于我院行MLE病灶切除術(shù)的藥物難治性癲癇患者；②術(shù)后隨訪時(shí)間超過(guò)5年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①行多腦葉離斷術(shù)和改良半球切除術(shù)治療的癲癇患者；②術(shù)前伴有明顯的對(duì)側(cè)肢體功能障礙或發(fā)病以來(lái)對(duì)側(cè)肢體功能障礙進(jìn)行性加重的患者。本組男27例，女15例，年齡(22.8±1.7)歲，起病年齡(15.4±1.9)歲，病程(7.2±0.8)年。15例患者存在明確病因，其中頭外傷8例，腦缺氧4例，腦膜炎3例。所有患者均于我院癲癇門診及外院經(jīng)正規(guī)AEDs治療2年以上，使用AEDs 2～4種。藥物治療期間，所有患者癲癇發(fā)作控制不佳，并對(duì)患者生活、工作和學(xué)習(xí)等方面造成嚴(yán)重影響。

1.2 術(shù)前定位長(zhǎng)程視頻腦電圖(video electroencephalogram，V-EEG)主要用于監(jiān)測(cè)患者發(fā)作時(shí)的臨床表現(xiàn)，發(fā)作間期和發(fā)作期的腦電改變，用以確定是否為癲癇發(fā)作，癲癇發(fā)作類型以及異常腦電起源的大致區(qū)域。典型的異常腦電表現(xiàn)為連續(xù)或散發(fā)的尖波，棘波，尖、棘慢波，多棘慢波，連續(xù)的快波或慢波。本組患者中，簡(jiǎn)單+復(fù)雜部分性發(fā)作13例，復(fù)雜部分性+繼發(fā)全面性發(fā)作共29例，共5例患者行皮層電極埋藏，癲癇波右側(cè)起源21例，左側(cè)起源21例。神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)MRI陽(yáng)性患者40例，6例患者行PET-CT檢查，其中MRI陰性患者2例，PET-CT結(jié)果提示存在跨腦葉低代謝區(qū)。

1.3 手術(shù)方法所有患者于全麻下行切除性手術(shù)治療，其中5例患者因?yàn)殡娚矶▊?cè)存在疑問(wèn)，故行埋藏皮層電極評(píng)估，采集到皮層發(fā)作期腦電圖表現(xiàn)與影像學(xué)改變一致，其余37例患者術(shù)前評(píng)估明確癇灶起始大致區(qū)域，利用術(shù)中皮層腦電圖(electrocorticogram，ECoG)于可疑致癇皮層凸面、內(nèi)側(cè)面及底面測(cè)量腦電波。對(duì)于涉及重要功能皮層的患者，根據(jù)術(shù)中ECoG測(cè)量結(jié)果，以盡可能保留功能區(qū)皮質(zhì)為目的的原則對(duì)致癇皮層行最大程度切除。致癇皮質(zhì)完全切除標(biāo)準(zhǔn)包括：①術(shù)中ECoG確定無(wú)異常放電皮質(zhì)殘留；②術(shù)后復(fù)查腦電圖提示原有的癲癇波消失；③術(shù)前、術(shù)后神經(jīng)影像學(xué)對(duì)比提示可疑的致癇病灶無(wú)殘留。

1.4 隨訪及療效評(píng)估所有患者于我院癲癇門診及電話隨訪，平均隨訪時(shí)間約5年。術(shù)后2周復(fù)查基準(zhǔn)腦電圖和神經(jīng)影像學(xué)資料，以后每3～6個(gè)月復(fù)查腦電圖，根據(jù)術(shù)后癲癇控制情況調(diào)整藥物種類和劑量。根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟分類標(biāo)準(zhǔn)，Engel I～I(xiàn)I代表術(shù)后癲癇控制，Engel III～I(xiàn)V代表術(shù)后癲癇未控制。對(duì)于癲癇未控制的患者，詳細(xì)詢問(wèn)有無(wú)自行停藥、斷藥、不規(guī)律服藥、熬夜及疲勞等誘發(fā)因素，可再行相關(guān)的腦電及神經(jīng)影像檢查以尋找原因，調(diào)整藥物治療方案以及評(píng)估再手術(shù)的可能性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)。利用Kaplan-Meier生存分析研究術(shù)后遠(yuǎn)期療效，并采用Fisher確切四格表、前進(jìn)法進(jìn)行多因素Logistic回歸分析(進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)為0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)為0.10)確定術(shù)后癲癇未控制的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前定位結(jié)果V-EEG發(fā)現(xiàn) 42例患者中左、右側(cè)半球起源各占50%，可疑前象限起源(額、顳葉中前份包括運(yùn)動(dòng)區(qū)附近)26例，后象限起源(頂、顳葉中后份、枕葉)16例。V-EEG采集到患者發(fā)作癥多樣，癲癇波可起源于一側(cè)腦葉但不固定于某一腦葉，也可由一側(cè)腦葉擴(kuò)散至對(duì)側(cè)。MRI發(fā)現(xiàn)40例陽(yáng)性患者中，21例為軟化灶，10例為腦皮質(zhì)發(fā)育不良(malformations of cortical development，MCD)，6例血管畸形，3例為蛛網(wǎng)膜囊腫。致癇病灶定位發(fā)現(xiàn)36例患者的電生理、臨床發(fā)作與影像學(xué)定位相符，但有6例定位不吻合，故需行PET-CT檢查。皮層ECoG發(fā)現(xiàn)42例患者均有2個(gè)或3個(gè)腦葉皮層存在明確的癲癇波，其中共20例患者致癇皮層累及Broca區(qū)、中央前及后回。

2.2 手術(shù)及術(shù)后療效本組42患者中，術(shù)后共19例患者出現(xiàn)顳側(cè)視野缺損，6例患者伴短期記憶缺失，輕度偏癱3例，感覺(jué)性失語(yǔ)1例。術(shù)后病理結(jié)果提示，單純膠質(zhì)細(xì)胞增生24例，腫瘤伴膠質(zhì)增生4例，MCD 4例，蛛網(wǎng)膜囊腫伴膠質(zhì)細(xì)胞增生3例，動(dòng)靜脈畸形伴膠質(zhì)增生3例，海綿狀血管瘤伴膠質(zhì)細(xì)胞增生3例，Sturge-Weber綜合征1例。42例患者中，致癇皮質(zhì)完整切除共18例。隨訪時(shí)間2.5～8年[(4.7±0.2)年]，術(shù)后遠(yuǎn)期療效隨時(shí)間延長(zhǎng)而呈現(xiàn)出降低趨勢(shì)，術(shù)后年平均復(fù)發(fā)率為8.6%，復(fù)發(fā)多見(jiàn)于術(shù)后第2年和第4年。見(jiàn)圖1。

圖1 術(shù)后1～5年癲癇控制率

2.3 影響術(shù)后癲癇未控制的患者一般資料分析結(jié)果提示患者的年齡、性別、發(fā)作類型、左右側(cè)、發(fā)作頻率、先兆、MRI陽(yáng)性、MRI軟化灶、病理類型、后象限等因素差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)；患者的起病年齡、病程、病灶定位、致癇皮質(zhì)切除程度的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。見(jiàn)表1。

表1 患者一般資料分析 [n(%)]

2.4 影響術(shù)后癲癇未控制的多因素Logistics分析

結(jié)果顯示，病程長(zhǎng)(>5年)和致癇皮質(zhì)不完整切除(部分)是切除性手術(shù)治療MLE術(shù)后癲癇未控制的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P< 0.05)。見(jiàn)表2。

3 討論

3.1 術(shù)前評(píng)估特點(diǎn)MLE最常見(jiàn)的病因包括頭外傷、MCD及Sturge-Weber綜合征等，但其具體致癇機(jī)制不詳，目前仍無(wú)準(zhǔn)確的MLE定義[6]。一般認(rèn)為，MLE患者的神經(jīng)電生理、癥狀學(xué)及影像學(xué)異常涉及一側(cè)半球的非單一腦葉[7]。MLE術(shù)前評(píng)估與其余常規(guī)癲癇評(píng)估相似，主要包含病史特點(diǎn)、神經(jīng)電生理、癥狀學(xué)表現(xiàn)以及神經(jīng)影像學(xué)特點(diǎn)等。通過(guò)分析本組42例MLE患者術(shù)前評(píng)估結(jié)果后，總結(jié)出以下特點(diǎn)：①起病年齡較小，病程往往較長(zhǎng)，患者智力、認(rèn)知功能以及自理能力較差；②AEDs治療效果

表2 術(shù)后癲癇未控制的多因素Logistic分析結(jié)果

差，耐藥時(shí)間較短，即使服用多種AEDs控制仍不佳；③發(fā)作表現(xiàn)形式多樣，數(shù)年內(nèi)可由局灶性發(fā)作發(fā)展成為多灶性發(fā)作；④癲癇波廣泛、跨腦葉，可累及前、后象限，甚至出現(xiàn)一側(cè)腦葉放電后擴(kuò)散至對(duì)側(cè)腦葉，表現(xiàn)為雙側(cè)半球非同步或同步放電，針對(duì)少部分頭皮腦電與癥狀學(xué)和影像學(xué)結(jié)果不吻合的患者，皮層電極監(jiān)測(cè)仍然是較為有效的術(shù)前評(píng)估手段；⑤神經(jīng)影像改變可局限，也可廣泛，而進(jìn)一步的功能影像學(xué)對(duì)致癇灶的評(píng)估有重要輔助價(jià)值。

3.2 手術(shù)療效既往許多研究對(duì)癲癇術(shù)后遠(yuǎn)期控制情況進(jìn)行過(guò)長(zhǎng)期追蹤報(bào)道，他們發(fā)現(xiàn)隨著術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)，癲癇控制的有效率逐漸降低。一項(xiàng)針對(duì)399例局灶性癲癇的長(zhǎng)期臨床研究指出，術(shù)后1年有效率78%，術(shù)后5年有效率74%，術(shù)后10年有效率72%[8]。另一項(xiàng)MLE臨床研究也指出，術(shù)后1年有效率64%，術(shù)后5年有效率為52%，術(shù)后10年有效率降至41%[9]。本次研究結(jié)果也有相似的發(fā)現(xiàn)，術(shù)后年平均復(fù)發(fā)率為8.6%，這可能是切除性手術(shù)治療MLE的缺點(diǎn)之一。

3.3 術(shù)后癲癇控制不佳的相關(guān)危險(xiǎn)因素本研究發(fā)現(xiàn)病程較長(zhǎng)與MLE患者術(shù)后療效控不佳密切相關(guān)。Lancet一項(xiàng)關(guān)于兒童和成人藥物難治性癲癇的研究綜述則指出，較短的病程與癲癇術(shù)后認(rèn)知水平改善、健康相關(guān)生活質(zhì)量提高以及術(shù)后遠(yuǎn)期癲癇控制率提升有關(guān)[3]。一項(xiàng)Meta分析則指出，病程超過(guò)7年的患者術(shù)后癲癇未控制的概率更高[10]。另一項(xiàng)關(guān)于癲癇再手術(shù)的臨床研究則也指出，病程≤5年的患者再次手術(shù)后癲癇控制效果更佳[11]。因此，對(duì)于MLE患者應(yīng)當(dāng)早期行切除性手術(shù)治療，以爭(zhēng)取更好的術(shù)后癲癇控制效果。

盡管有皮層電極埋藏、SEEG、SPECT-CT、MEG等先進(jìn)神經(jīng)電生理及功能影像學(xué)的幫助，但致癇皮質(zhì)殘留一直是切除性手術(shù)治療藥物難治性癲癇的難點(diǎn)，至今仍未被解決[12]。有關(guān)癲癇再次手術(shù)的文獻(xiàn)報(bào)道指出，致癇皮質(zhì)部分切除后殘留異常皮層繼續(xù)異常放電是術(shù)后癲癇控制不佳的重要因素之一[13]。然而，另一項(xiàng)臨床研究則指出，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)表明以犧牲腦功能為代價(jià)就可以取得更好的癲癇控制效果[14]，并推測(cè)這可能與部分癇灶位于大腦深部和難以完全切除有關(guān)。目前該爭(zhēng)論還未得到多中心隨機(jī)試驗(yàn)報(bào)道及相關(guān)研究的證實(shí)。因此，在行切除性手術(shù)治療藥物難治性癲癇時(shí)，仍然需要既應(yīng)當(dāng)盡可能擴(kuò)大切除致癇皮層的范圍，又需要盡可能保留功能區(qū)皮質(zhì)。如何掌握這兩者之間的平衡仍然是目前科學(xué)、技術(shù)水平條件下，當(dāng)代神經(jīng)外科醫(yī)師需要面臨的挑戰(zhàn)。

除外本次臨床研究中發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)因素外，很多基礎(chǔ)和臨床的研究還發(fā)現(xiàn)了與癲癇術(shù)后控制不佳有關(guān)的其他原因。最新的基礎(chǔ)研究指出，藥物難治性癲癇患者存在與耐藥性相關(guān)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因ABCB1或MDRI，該基因通過(guò)編碼P-糖蛋白而形成外向轉(zhuǎn)運(yùn)體，限制AEDs進(jìn)入致癇皮質(zhì)從而導(dǎo)致耐藥性發(fā)生[15]。相關(guān)的神經(jīng)影像學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，致癇皮質(zhì)周圍的確存在處于靜息狀態(tài)的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[16]，如果術(shù)后癲癇頻繁發(fā)作可導(dǎo)致該靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)被激活而形成新的癲癇網(wǎng)絡(luò)，最終導(dǎo)致患者重新耐藥。

綜上，雖然術(shù)后癲癇控制率隨時(shí)間延長(zhǎng)而降低這一現(xiàn)象仍然存在，但切除性手術(shù)仍然是治療MLE的一種有效方式。在MLE患者中，病程長(zhǎng)短和致癇灶切除程度是與術(shù)后癲癇控制率有相關(guān)關(guān)系。本研究也存在自身的局限性，如單中心、小樣本、術(shù)前評(píng)估條件、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、手術(shù)方式差異、術(shù)后調(diào)藥方法、術(shù)后隨訪等混雜干擾因素造成可能偏移，故有待多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步的證實(shí)。