肝硬化患者血小板減少的發(fā)病機(jī)制及治療

王治東，吳 浩

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都 610041；2.成都上錦南府醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都 611730)

臨床上血小板減少并不少見，在慢性肝臟疾病(CLD)患者中，血小板計(jì)數(shù)<150×109/L患者比重可達(dá)76%；而肝硬化作為CLD的終末階段，是各種因素導(dǎo)致肝臟損傷后引起的肝臟實(shí)質(zhì)病變，表現(xiàn)為肝臟纖維化、大小不等的小結(jié)節(jié)，隨病情持續(xù)進(jìn)展最終發(fā)展至肝硬化階段，出現(xiàn)假小葉這一典型病理表現(xiàn)，是肝臟損害的終末不可逆轉(zhuǎn)階段，也是我國住院患者的主要致死病因之一[1，2]。歐美國家多以酒精性肝硬化為主，占比可達(dá)50%～90%，而在我國，則多為病毒性肝炎后肝硬化[3]。數(shù)據(jù)報(bào)道，約有13%的肝硬化患者存在中度血小板減少(血小板計(jì)數(shù)為50×109/L～75×109/L)，并成為影響臨床侵入性診治、化療、抗病毒治療的障礙，為疾病診療帶來負(fù)面影響[4]。于CLD患者，血小板減少的的原因主要包括以下兩個(gè)原因，一是血小板減少，如丙肝、乙肝病毒感染或抗病毒治療等所致的骨髓抑制，多繼發(fā)于肝臟功能障礙的血小板生成素(TPO)缺乏[5]；二是血小板破壞增多，如脾功能亢進(jìn)所致抗血小板抗體生成及免疫介導(dǎo)的肝外損失等，但具體機(jī)制仍不明確[6]。本研究擬通過對(duì)慢性病毒性肝炎肝硬化患者血小板減少的發(fā)病機(jī)制、治療進(jìn)行綜述，為此類患者血小板減少治療提供參考依據(jù)。

1 肝硬化血小板減少的發(fā)病機(jī)制

1.1 脾功能亢進(jìn)脾功能亢進(jìn)假說是肝硬化患者血小板減少的機(jī)制之一，這一假說的根本依據(jù)是人體血小板分布。機(jī)體脾臟等血管外組織所占的血小板達(dá)機(jī)體的1/3，并能與外周血的血小板自由交換，在經(jīng)脾臟、肝臟破壞清除無效、衰竭的血小板組織[7]。而肝硬化患者，作為肝臟損害的終末階段，患者不僅肝功能差，受門脈高壓影響，患者脾臟淤血腫大，脾血池容積隨之?dāng)U大，較正常脾組織，肝硬化患者脾內(nèi)血小板池占循環(huán)內(nèi)相應(yīng)血細(xì)胞總量的比例顯著更高，致使脾功能病理性亢進(jìn)，導(dǎo)致血小板在脾臟內(nèi)停留時(shí)間縮短，大體積血小板滯留從而使血小板功能變差[8]。研究證實(shí)，臨床開展脾切除術(shù)后患者血小板計(jì)數(shù)較術(shù)前有明顯升高，這個(gè)進(jìn)一步驗(yàn)證脾功能亢進(jìn)在肝硬化血小板減少中發(fā)揮的重要作用。如蔡明岳等[9]對(duì)采用部分性栓塞術(shù)(partial splenic embolization，PSE)治療肝硬化脾功能亢進(jìn)患者，術(shù)后患者血小板計(jì)數(shù)(platelet，PLT)較術(shù)前有明顯上升，但也指出脾臟栓塞比例≥68.2%、非梗死脾體積≤211.5 ml是確保療效的關(guān)鍵。然而，也有研究報(bào)道經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)緩解門靜脈高壓后血小板恢復(fù)不足或脾動(dòng)脈栓塞后小而短暫的恢復(fù)，這也使許多人質(zhì)疑脾功能亢進(jìn)這一機(jī)制對(duì)血小板減少的重要性和相對(duì)貢獻(xiàn)，這在Peck-Radosavljevic等[10]的報(bào)道中也有提及?？偨Y(jié)脾功能亢進(jìn)對(duì)肝硬化患者血小板減少的影響，除卻脾功能障礙導(dǎo)致血小板阻滯在腫大的脾臟內(nèi)引起的血小板功能變差，脾亢時(shí)單核巨噬細(xì)胞增生活躍并吞噬血小板也可引起血小板減少，如李宗芳等[11]在2006年所發(fā)表的一項(xiàng)依據(jù)門靜脈高壓脾亢患者巨噬細(xì)胞吞噬功能的研究便報(bào)道，脾亢時(shí)脾臟巨噬細(xì)胞(Mφ)絕對(duì)數(shù)增多，吞噬功能增強(qiáng)。尤其是當(dāng)脾臟腫大時(shí)這一作用更為明顯，李曉陽等[12]早在2000年就有類似報(bào)道，認(rèn)為機(jī)體內(nèi)可能存在血小板表面相關(guān)抗體(PAIgs)與血小板的免疫調(diào)節(jié)機(jī)理，且與脾臟有關(guān)；Tamai等[13]也報(bào)道當(dāng)脾切除術(shù)后PAIgs顯著下降，此時(shí)血小板數(shù)量明顯升高。另外，尤其是部分病毒性肝炎肝硬化患者，病毒感染引起的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常也可導(dǎo)致血小板減少，研究報(bào)道游離的肝炎病毒及其免疫復(fù)合物可通過多種細(xì)胞表面受體與血小板表面糖蛋白(glycoprotein，GP)結(jié)合并誘發(fā)特異性抗血小板抗體，導(dǎo)致血小板減少[14]。再者，脾臟紅髓中存在血管細(xì)胞黏附分子1陽性的(VCAM1+)巨噬細(xì)胞是髓外骨髓組織生存所必須的，這些巨噬細(xì)胞可在脾臟中利用VCAM1滯留造血干細(xì)胞，抑制骨髓造血細(xì)胞釋放、成熟或加速血細(xì)胞破壞，引起血小板減少，這在鄧嘉成等[15]報(bào)道中有提及。

1.2 骨髓抑制機(jī)制在我國，多數(shù)的肝硬化多為病毒性肝炎所致，包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)感染。病毒在骨髓干細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制及抗原表達(dá)可導(dǎo)致骨髓干細(xì)胞發(fā)育及成熟障礙[16]，但肝炎病毒對(duì)骨髓內(nèi)造血細(xì)胞的感染方式仍有待進(jìn)一步探究，即病毒是通過何種途徑進(jìn)入細(xì)胞、病毒核酸與骨髓干細(xì)胞DNA是否發(fā)生整合等[17]。也有研究指出當(dāng)肝臟損傷進(jìn)展至肝硬化階段，伴隨著肝功能進(jìn)行性損傷，其對(duì)代謝產(chǎn)物、外來毒物的解毒能力也隨之降低，致使代謝產(chǎn)物、外來毒物在血液中積聚，從而抑制造血干細(xì)胞[18]。同時(shí)，骨髓內(nèi)微環(huán)境，如其周圍膠原架構(gòu)、基質(zhì)細(xì)胞等，均造血干細(xì)胞生長、分化、發(fā)育的關(guān)鍵，其周圍膠原架構(gòu)、基質(zhì)細(xì)胞等均與造血干細(xì)胞。但肝炎病毒又可直接影響骨髓基質(zhì)細(xì)胞群，破壞造血干細(xì)胞微環(huán)境，從而抑制其造血功能[19]。另外，肝炎病毒自身介導(dǎo)的免疫異常，亦可降低CD4+T細(xì)胞造血刺激活性，并增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞造血抑制活性，表達(dá)人類白細(xì)胞抗原DR(HLA-DR)，自發(fā)產(chǎn)生γ干擾素，抑制造血細(xì)胞[20]。有研究通過骨髓涂片、切片增生度對(duì)比，發(fā)現(xiàn)其存在骨髓增生低下現(xiàn)象，涂片均顯示漿細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞增多，病理切片可見骨髓不同程度脂肪化、纖維化，這也為肝硬化患者骨髓抑制提供依據(jù)[21]。

1.3 促血小板生成素(thrombopoietin，TPO)TPO是調(diào)控巨核細(xì)胞形成、成熟過程的關(guān)鍵角色。在巨核細(xì)胞生成的各個(gè)階段發(fā)揮重要作用。也可與其他造血因子、生長因子等協(xié)同促進(jìn)骨髓祖細(xì)胞生長并分化為巨核細(xì)胞，最后產(chǎn)生、釋放血小板，是介導(dǎo)血小板產(chǎn)生的最主要細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，主要由肝臟產(chǎn)生[22]?；谡Ｉ?xiàng)l件下，血小板對(duì)TPO有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，而肝硬化作為肝臟損害的終末階段，肝細(xì)胞減少直接影響TPO，引起血小板生成障礙，從而導(dǎo)致血小板減少。何瑛等[23]也報(bào)道，肝硬化脾亢進(jìn)患者TPO顯著低于正常健康體檢者。

1.4 其他機(jī)制失血、營養(yǎng)吸收代謝障礙也是肝硬化患者血小板減少的重要原因。研究指出肝硬化患者出現(xiàn)門脈高壓，食管下段-胃底形成交通支，作為最具臨床意義的側(cè)枝循環(huán)，受胃酸、膽汁反流等病理因素、堅(jiān)硬粗糙食物等機(jī)械損傷以及腹內(nèi)壓升高等誘因影響，均可導(dǎo)致曲張的靜脈破裂出血，甚至引發(fā)致命性大出血，出現(xiàn)血小板減少現(xiàn)象；血小板減少的發(fā)生也會(huì)增加牙齦出血、女性月經(jīng)量多、鼻腔出血等失血性事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，失血性事件的發(fā)生也能在一定程度上引起血小板不同程度減少[24]。再者，門脈高壓作為肝硬化最顯著的臨床特征之一，還可導(dǎo)致胃腸道淤血、胃腸功能差，消化吸收功能障礙，可伴厭食、惡心嘔吐等癥狀，造血物質(zhì)缺乏，引發(fā)缺鐵性貧血、巨幼細(xì)胞貧血等貧血性疾病，也在血小板減少的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮一定作用[25]。另肝硬化患者腸道細(xì)菌過度增殖、腸道滲透性改變均可導(dǎo)致細(xì)菌、毒素在門靜脈系統(tǒng)增加，并循環(huán)至全身血液系統(tǒng)，而后這些細(xì)菌、毒素激活單核細(xì)胞系統(tǒng)，在促進(jìn)炎癥細(xì)胞釋放基礎(chǔ)上，還可刺激脈管系統(tǒng)產(chǎn)生NO，并作用于各系血細(xì)胞，使血小板減少。且在肝硬化這一病程發(fā)展中，干擾素、利巴韋林等藥物使用所致的血小板減少也并不鮮見。由此可見，肝硬化患者血小板減少的機(jī)制十分繁雜，不同病因、用藥情況等對(duì)血小板計(jì)數(shù)的影響機(jī)制也不盡相同，仍有待大量臨床研究予以持續(xù)補(bǔ)充及完善，以早日闡明肝硬化患者血小板減少的具體機(jī)制。

2 肝硬化血小板減少的治療

2.1 手術(shù)治療肝硬化血小板減少患者采用手術(shù)治療是基于脾臟功能亢進(jìn)這一學(xué)說，脾臟切除術(shù)被用于治療肝硬化脾亢進(jìn)患者，并取得滿意效果，如馬帥等[26]、李喬等[27]均有類似報(bào)道，但手術(shù)有嚴(yán)格的適應(yīng)癥，如重度肝功能損害、衰弱、高齡或存在腹腔積液患者便是脾切除術(shù)的相對(duì)禁忌證。另PSE、經(jīng)頸靜脈門體分流術(shù)(TIPS)等則主要是針對(duì)門脈高壓引起的消化道出血患者。侯明明等[28]在超聲或CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺多極電極射頻消融(RFA)治療肝硬化門脈高壓性脾亢，也發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后2d時(shí)PLT較術(shù)前顯著下降[(32.5±10.6)×109/L vs(19.5±12.1)×109/L]，但術(shù)后2周顯著上升，并達(dá)峰值[(140.5±19.8)×109/L]，術(shù)后1、3、6、10月時(shí)有一定下降，但仍顯著高于術(shù)前。但基于手術(shù)的創(chuàng)傷性、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，臨床多主張應(yīng)慎重開展脾切除術(shù)或PSE，因此，當(dāng)前肝硬化患者血小板的臨床治療仍以內(nèi)科治療為主。

2.2 非手術(shù)治療

2.2.1抗病毒治療 研究報(bào)道慢性病毒性肝炎患者血小板計(jì)數(shù)于HBV DNA載量、HCV RNA載量密切相關(guān)，其可隨著HBV DNA載量、HCV RNA載量的增高而呈降低趨勢(shì)；而在我國，多數(shù)肝硬化患者的原發(fā)疾病為病毒性肝炎[29]。因此，基于理論角度抗病毒治療可抑制病毒復(fù)制，緩解免疫反應(yīng)、骨髓抑制，改善肝功能，是升高血小板的最根本方案[30]。這在丁麗莎等[31]的報(bào)道中有提及，指出經(jīng)抗病毒治療后患者血小板計(jì)數(shù)較治療前有明顯上升。因此，在肝硬化患者血小板減少的臨床治療上，還需依據(jù)病因考量，若為HBV感染、HCV感染等病毒性肝炎所致的肝硬化，則應(yīng)盡快應(yīng)用耐藥屏障高的核苷酸類似藥及直接抗病毒藥物(DAA)進(jìn)行抗病毒治療，伴隨病毒載量的下降、肝功能的好轉(zhuǎn)，血小板減少便可逐漸改善[32]。尤其是丙型肝炎肝硬化血小板減少患者，其臨床治療難度雖較大，但當(dāng)前臨床常用的標(biāo)準(zhǔn)的聚乙二醇干擾素+利巴韋林方案治療的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)率也可達(dá)90%，加之直接抗病毒藥物(DAA)的快速、突破性進(jìn)展，基于抗病毒治療改善此類患者血小板或能取得理想獲益[33]。尤其小分子藥物的不斷研發(fā)，也為病毒性肝炎相關(guān)血小板減少癥患者的臨床治療帶來希望。

2.2.2血液病相關(guān)治療 研究報(bào)道，較原發(fā)性免疫學(xué)血小板減少癥(Immune thrombocytopenia，ITP)，肝硬化血小板減少癥患者發(fā)生出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，但當(dāng)前并無治療肝硬化血小板減少癥的指南[34]。于ITP患者，糖皮質(zhì)雖為一線用藥，但存在乙肝或丙肝病毒感染的血小板減少患者或具更低的激素應(yīng)答比例。陸續(xù)有研究指出，于HBV相關(guān)血小板減少患者，單一糖皮質(zhì)激素治療不僅獲益欠佳，甚至可能導(dǎo)致病毒復(fù)制更為活躍，引發(fā)肝膽功能異常，部分患者甚至出現(xiàn)明顯黃疸、肝衰竭，因此，在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療肝硬化血小板減少癥時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)肝功能的監(jiān)測(cè)[35]。也有研究報(bào)道，對(duì)病毒性肝炎肝硬化患者，靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)或抗RhD免疫球蛋白(anti-D)可取得良好的血小板升高獲益，且療效與治療ITP相當(dāng)。但其應(yīng)用也存在一定局限性，兩種藥物各有優(yōu)劣，如對(duì)RhD陽性的報(bào)道非脾切除ITP患者，anti-D應(yīng)答較IVIg更持久，但anti-D可能造成輕度貧血，因此，合并自身免疫性溶血性貧血疾病患者，anti-D禁用，而短時(shí)間應(yīng)用IVIg抑制HBV免疫反應(yīng)僅可獲得暫時(shí)的血小板升高獲益[36，37]。而對(duì)上述治療方案無效或產(chǎn)生激素依賴患者，脾切除或可作為治療肝硬化血小板減少癥的二線治療方案。

2.3 TPO受體激動(dòng)劑Romiplostim和Eltrombopag是TPO受體激動(dòng)劑的代表藥物，兩者皆可結(jié)合于TPO受體不同位點(diǎn)，通過激活胞質(zhì)內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)巨核細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)血小板生成。臨床多被應(yīng)用于血小板減少患者術(shù)前、慢性病性肝病患者抗病毒治療或治療中，目的在于提升血小板數(shù)量，以完成抗病毒治療或預(yù)防出血[38，39]。但TPO受體激動(dòng)劑也存在一定臨床使用局限性，除卻可產(chǎn)生肝臟毒性、門靜脈血栓、骨髓纖維化等毒副反應(yīng)外，部分心腦血管疾病或合并血栓形成相關(guān)高危因素患者，TPO受體激動(dòng)劑或應(yīng)謹(jǐn)慎使用[40]。針對(duì)這一毒副反應(yīng)局限，臨床多推薦在治療慢性病毒性肝炎血小板減少癥時(shí)，eltrombopag初始劑量或因?yàn)?5 mg/d，而后可適當(dāng)調(diào)整劑量使血小板數(shù)量維持在(10～500)×109/L，以確保療效安全，但尚未見權(quán)威報(bào)道對(duì)TPO受體激動(dòng)劑的藥物作出指導(dǎo)。

3 小結(jié)

肝硬化患者血小板減少的機(jī)制十分繁雜，不同病因、病程患者不僅相同，且當(dāng)前針對(duì)性研究肝硬化患者血小板減少的臨床報(bào)道相對(duì)少見，因此肝硬化患者血小板減少的具體機(jī)制仍有待大量臨床研究予以佐證，需依據(jù)不同病因?qū)Ω斡不颊哐“鍦p少的機(jī)制、治療方案進(jìn)一步深入探究。