術(shù)后認(rèn)知功能障礙與中樞神經(jīng)炎癥相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

李廣黔 綜述，范 丹 審校

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 6100002；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院麻醉科，四川 成都 610072)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfuncition，POCD)是麻醉手術(shù)后常見并發(fā)癥之一，指術(shù)后患者出現(xiàn)的認(rèn)知功能減退，包括記憶力、理解能力和注意力低下[1]。現(xiàn)有理論提出將麻醉和手術(shù)后出現(xiàn)的認(rèn)知改變歸類到神經(jīng)認(rèn)知障礙，POCD更名為圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙(perioperative neurocognintive disorders，PND)，這將有利于臨床統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)和不同領(lǐng)域之間的交流[2]，目前亦可沿用POCD這一概念。POCD在老年患者中較為常見，且認(rèn)知功能損傷也更嚴(yán)重和持久，這可能是由于衰老引起的病理生理變化，機(jī)體應(yīng)付外來刺激的能力下降，比如藥物動力學(xué)特征隨著年齡增長而發(fā)生改變(如藥物清除率降低、半衰期延長等)[3]。ISPOCD在1998年的一項(xiàng)研究顯示，非心臟手術(shù)后一周，POCD的發(fā)生率為25.8%，術(shù)后3個(gè)月仍有9.9%患者存在認(rèn)知功能障礙，甚至有1%的患者癥狀持續(xù)一年以上[4]。POCD的發(fā)生會導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長、增加醫(yī)療費(fèi)用，嚴(yán)重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量，甚至?xí)黾有g(shù)后發(fā)病率和死亡率，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。全球統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在2012年有接近3.1億人接受手術(shù)治療，而且預(yù)計(jì)在8年后，患者數(shù)量將上漲38%[5]。隨著人口數(shù)量增長和老齡化進(jìn)程加快，對POCD的病理機(jī)制及防治研究迫在眉睫。

1 POCD與炎癥反應(yīng)

POCD是包括患者自身相關(guān)和手術(shù)麻醉相關(guān)在內(nèi)的多方面因素相互作用的結(jié)果，關(guān)于其病理機(jī)制現(xiàn)有多個(gè)假說，主要包含中樞神經(jīng)炎癥、膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能減退、神經(jīng)細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激損傷等，其中神經(jīng)炎癥被認(rèn)為在POCD發(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用[5，6]。無菌手術(shù)會導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，激活外周免疫系統(tǒng)，釋放一系列炎癥因子，外周免疫信號傳入腦內(nèi)，打破中樞免疫系統(tǒng)的平衡穩(wěn)態(tài)，對認(rèn)知功能產(chǎn)生有害影響。

1.1 外周炎癥反應(yīng)無菌手術(shù)創(chuàng)傷會導(dǎo)致局部細(xì)胞壞死或損傷，然后釋放出包括高遷移率族蛋白B1(HMGB1)在內(nèi)的多種傷害相關(guān)模式因子(damage associated molecular patterns，DAMPs)到細(xì)胞外，HMGB1與模式相關(guān)受體(pattern recognition receptors，PPRs)結(jié)合，活化和招募外周巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞至損傷部位，胞內(nèi)NF-κB通路被激活，促進(jìn)外周免疫細(xì)胞合成釋放炎癥細(xì)胞因子，如IL-1β、IL-6、TNF-α和活性氧等[7]。Hovens等在動物研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后12 h外周血清中IL-6顯著升高，而且水迷宮(MWM)探索性行為出現(xiàn)障礙[8]。HMGB1是一種高度保守的核蛋白，在急性損傷反應(yīng)中起重要作用。臨床和動物研究均顯示，術(shù)后HMGB1濃度上調(diào)，而抑制HMGB1活性能夠保護(hù)組織免受損傷[9]，減輕外周炎癥反應(yīng)，改善術(shù)后認(rèn)知功能減退。值得注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)創(chuàng)傷不僅會導(dǎo)致外周HMGB1濃度上調(diào)，在海馬組織內(nèi)HMGB1及其受體(晚期糖基化終末產(chǎn)物受體，RAGE)的表達(dá)也上調(diào)，而且海馬內(nèi)HMGB1的表達(dá)可能參與了血腦屏障完整性損傷[10]。

1.2 外周炎癥介質(zhì)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳統(tǒng)理論認(rèn)為，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nerve system，CNS)存在血腦屏障(blood brain barrier，BBB)及血腦脊液屏障(blood-CSF barrier)，缺乏明顯淋巴系統(tǒng)，所以大腦是一個(gè)免疫豁免的器官，不會受外周免疫系統(tǒng)影響，但是最近的研究成果推翻了這一假說。首先，Iliff[11]等發(fā)現(xiàn)了腦淋巴管通路的存在，弗吉尼亞大學(xué)神經(jīng)科學(xué)系發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在的腦膜淋巴管可以與外周免疫系統(tǒng)相互交流[12]。此外，BBB通透性在病理情況下會發(fā)生變化，急性肝衰竭動物模型和臨床患者中均發(fā)現(xiàn)BBB透過性增加，BBB上緊密連接蛋白表達(dá)下調(diào)，這可能與外周血清TNF-α增加有關(guān)。麻醉手術(shù)創(chuàng)傷后，BBB完整性受損，海馬HMGB1、TNF-α和IL-1β表達(dá)上調(diào)，海馬相關(guān)學(xué)習(xí)記憶能力受損[10]。因此，術(shù)后外周短時(shí)間內(nèi)釋放的大量炎癥因子可以通過影響B(tài)BB腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上連接蛋白的表達(dá)而破壞BBB完整性，炎癥因子直接進(jìn)入中樞系統(tǒng)內(nèi)，活化中樞免疫細(xì)胞。外周免疫信號還可以通過迷走神經(jīng)傳入大腦，迷走神經(jīng)感覺神經(jīng)元能表達(dá)IL-1受體mRNA和前列腺素受體，外周炎癥介質(zhì)與迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)纖維上相關(guān)受體結(jié)合，激活CNS內(nèi)免疫反應(yīng)[13]。除此之外，外周炎癥介質(zhì)可以從BBB不連續(xù)區(qū)域進(jìn)入CNS，比如心室周圍器官和脈絡(luò)膜叢[14]。最近有研究表示，部分骨髓源型單核細(xì)胞(BM-DMs)能夠從BBB受損區(qū)域進(jìn)入CNS，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)固有免疫細(xì)胞-小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，小膠質(zhì)細(xì)胞活化后啟動中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)，損傷海馬神經(jīng)元，造成認(rèn)知功能紊亂[15]。

1.3 小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)炎癥外周免疫信號通過神經(jīng)和體液途徑傳入CNS，激活中樞常駐免疫細(xì)胞-小膠質(zhì)細(xì)胞，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞迅速發(fā)生形態(tài)和功能轉(zhuǎn)變，合成釋放炎癥因子、細(xì)胞因子和氧自由基等。海馬是學(xué)習(xí)記憶形成和鞏固的關(guān)鍵腦區(qū)，由于多種模式識別受體在該區(qū)域高度表達(dá)，比如IL-1β受體和TNF-α受體，所以當(dāng)中樞炎癥因子過度表達(dá)，會直接或間接損傷海馬神經(jīng)元，導(dǎo)致認(rèn)知功能受損。

小膠質(zhì)細(xì)胞起源于卵黃囊，在胚胎8.5～9天開始形成，出生后早期開始增殖并遷徙入腦，通過自我更新維持總體細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)定[16]。小膠質(zhì)細(xì)胞相當(dāng)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)巨噬細(xì)胞，在成年人腦細(xì)胞中，小膠質(zhì)細(xì)胞占0.5%～16.6%；在小鼠腦內(nèi)，小膠質(zhì)細(xì)胞占小鼠腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞的5%～12%。小膠質(zhì)細(xì)胞在促進(jìn)腦發(fā)育、維持腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)和腦功能方面發(fā)揮重要作用[16]。小膠質(zhì)細(xì)胞在應(yīng)激反應(yīng)中起雙重作用，適當(dāng)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞能夠吞噬細(xì)胞碎片、分泌抗炎因子(如IL-10)和神經(jīng)營養(yǎng)因子(如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子Brain-derived neurolmphic factor，BDNF)來幫助損傷修復(fù)，然而過度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞會釋放促炎癥細(xì)胞介質(zhì)，加重炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步損傷組織[17]。小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)炎性因子的主要來源，過量釋放的炎癥因子可以反過來激活小膠質(zhì)細(xì)胞，形成惡性循環(huán)，加重炎癥損傷[17]。CNS內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞活化是多相的，主要分為兩種形式：①經(jīng)典激活，即M1型活化，特征是產(chǎn)生炎癥因子和ROS、NO；②替代激活，即M2型活化，特征是釋放抗炎因子和多種神經(jīng)營養(yǎng)因子。小膠質(zhì)細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換取決于疾病的狀態(tài)和嚴(yán)重程度以及所處環(huán)境的改變，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間窗內(nèi)調(diào)控M1/M2型轉(zhuǎn)換可能可以改善POCD，比如白藜蘆醇通過調(diào)控M1/M2型激活，促進(jìn)抗炎性M2型活化，減輕神經(jīng)炎癥[18]。神經(jīng)元合成的CD200與小膠質(zhì)細(xì)胞表面CD200R結(jié)合能控制小膠質(zhì)細(xì)胞活化程度，大鼠部分肝切除手術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化的原因可能是海馬CD200表達(dá)下調(diào)[19]。

1.4 神經(jīng)炎癥與認(rèn)知功能損傷手術(shù)后神經(jīng)炎癥對多個(gè)大腦區(qū)域產(chǎn)生有害影響，導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，其中海馬是學(xué)習(xí)記憶形成最重要的腦區(qū)，也是最易受外界干擾的組織區(qū)域，因此海馬是POCD研究的主要腦區(qū)。長時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)是突觸可塑性的表現(xiàn)形式之一，是學(xué)習(xí)和長期記憶形成的基礎(chǔ)，術(shù)后CNS內(nèi)大量促炎應(yīng)因子會抑制LTP形成，可能是由于炎癥介質(zhì)抑制BDNF/TrkB信號通路而導(dǎo)致的[8]，BDNF可以通過調(diào)節(jié)突觸上蛋白的形成和修飾過程來對突觸可塑性產(chǎn)生影響[20]。成年哺乳動物海馬體的齒狀回內(nèi)儲存的再生神經(jīng)元對學(xué)習(xí)和記憶形成非常重要，然而促炎性因子會抑制海馬神經(jīng)元形成，抑制與學(xué)習(xí)和記憶功能相關(guān)的海馬形態(tài)可塑性[21]，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。此外，有研究顯示，神經(jīng)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的有害物質(zhì)會導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡[22]，抑制學(xué)習(xí)記憶過程。

綜上所述，神經(jīng)炎癥反應(yīng)會打破神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)免疫調(diào)節(jié)，釋放過多的炎癥介質(zhì)導(dǎo)致突觸功能障礙、神經(jīng)元凋亡以及抑制神經(jīng)發(fā)生過程，同時(shí)抑制神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)而對認(rèn)知功能產(chǎn)生有害影響。

2 POCD炎癥相關(guān)防治研究

目前普遍認(rèn)為中樞神經(jīng)炎癥是POCD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，因此有大量研究試圖通過減少促炎性因子產(chǎn)生或是增強(qiáng)機(jī)體抗炎活性，控制神經(jīng)炎癥，進(jìn)而改善術(shù)后認(rèn)知功能減退，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量，為家庭和社會減輕負(fù)擔(dān)。

2.1 環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑COX-2能催化花生四希酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎兀笳邥p害BBB完整性，將外周炎癥信號傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[23]，而且前列腺素E2與受體EP3結(jié)合之后會抑制突觸可塑性相關(guān)蛋白的表達(dá)[24]，因此，選擇性抑制COX-2活性是改善認(rèn)知功能減退的治療靶點(diǎn)之一。研究發(fā)現(xiàn)COX-2抑制劑─塞來昔布，能夠降低全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后一周POCD的發(fā)病率，顯著抑制IL-1β、TNF-α和S100β表達(dá)，在一定程度上減輕認(rèn)知功能減退[25]；臨床研究發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布也可能是POCD的潛在治療藥物[26]。

2.2 增強(qiáng)膽堿能系統(tǒng)抗炎活性膽堿能系統(tǒng)通過釋放乙酰膽堿抑制炎性因子的合成，調(diào)控炎癥反應(yīng)，然而手術(shù)創(chuàng)傷和麻醉會抑制中樞膽堿能系統(tǒng)活性，加重神經(jīng)炎癥反應(yīng)，對學(xué)習(xí)和記憶功能產(chǎn)生有害影響[27]。中樞α7煙堿乙酰膽堿受體(α7nAChR)是膽堿能抗炎通路的重要調(diào)節(jié)因素，有研究發(fā)現(xiàn)，使用該受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(PNU120596)能夠減輕術(shù)后神經(jīng)炎癥，改善認(rèn)知功能損傷[28]。

2.3 調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞活化過度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞是CNS內(nèi)神經(jīng)炎癥的主要來源，因此通過不同方式調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減少神經(jīng)毒性物質(zhì)的產(chǎn)生可能是POCD的有效防治方案。米諾環(huán)素是一種第二代四環(huán)素，能夠通過血腦屏障，動物研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前給予米諾環(huán)素能夠抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化，減少促炎性因子釋放，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[29]；小膠質(zhì)細(xì)胞活化具有可塑性，白藜蘆醇能調(diào)控脂多糖處理的小膠質(zhì)細(xì)胞M2型活化，促進(jìn)抗炎性因子的表達(dá)，而且白藜蘆醇能夠穿過BBB，因此有望成為POCD的防治藥物[18]。

其他抗炎治療藥物，如右旋美托咪定是一種α2-腎上腺素受體激動劑，多項(xiàng)研究中證實(shí)其具有抗炎、抗凋亡作用，右旋美托咪定可以通過上調(diào)cAMP-PKA-CERB信號通路，減輕手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的海馬炎癥反應(yīng)，改善POCD[30]。

3 總結(jié)與展望

POCD的病理機(jī)制尚不明確，可能涉及基因、手術(shù)創(chuàng)傷、缺血缺氧、鈣離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)、中樞膽堿能系統(tǒng)功能降低、炎癥反應(yīng)等多個(gè)方面，其中神經(jīng)炎癥是一個(gè)最關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，因此以神經(jīng)炎癥為治療靶點(diǎn)可能會最大程度的改善POCD，比如調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞活化、增強(qiáng)膽堿能抗炎活性以及環(huán)氧化酶-2抑制劑等?，F(xiàn)有的潛在防治研究雖然在動物實(shí)驗(yàn)取得了進(jìn)展，但仍然需要進(jìn)一步臨床研究結(jié)果證實(shí)。中樞炎癥反應(yīng)程度與手術(shù)創(chuàng)傷大小相關(guān)，因此外科手術(shù)可以通過盡量采取微創(chuàng)術(shù)式縮短手術(shù)時(shí)間，術(shù)中避免缺血缺氧和提供足夠的營養(yǎng)支持，術(shù)后給予合理的鎮(zhèn)痛治療，術(shù)前使用褪黑素調(diào)節(jié)患者晝夜節(jié)律等方式減輕POCD的發(fā)生。除了藥物防治外，術(shù)后適當(dāng)?shù)幕顒雍团笥鸭胰说呐惆槟軒椭颊呖祻?fù)，也許也可以減輕患者認(rèn)知障礙的發(fā)生。