氨甲環(huán)酸聯(lián)合矛頭蝮蛇血凝酶治療外傷后腦出血患者頭顱CT 變化及臨床療效

歐海榮 李越 龍霄翱

我國每年約數(shù)十萬人因創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）致死、致殘[1]。在TBI 患者中，約有60%的嚴(yán)重腦外傷患者可出現(xiàn)顱內(nèi)出血，包括硬膜外出血、硬膜下出血、腦內(nèi)出血、腦室出血，嚴(yán)重影響患者的生命健康[2]。對TBI 后顱內(nèi)出血尚未達(dá)到手術(shù)指征的患者，在疾病治療早期出現(xiàn)可血腫增加，病情加重，甚至需要緊急手術(shù)清除血腫[3-4]。早期臨床干預(yù)未達(dá)到手術(shù)指征的TBI 后腦出血，降低血腫增加的發(fā)生率，避免病情加重開顱手術(shù)造成二次腦損傷，對改善TBI 后腦出血患者的預(yù)后有極大的價值[5-6]。氨甲環(huán)酸和矛頭蝮蛇血凝酶是腦外傷后常用的止血藥物，目前報道表明這2 種藥物在降低腦出血血腫再增大、縮小血腫體積上有一定的臨床療效，但是現(xiàn)有的臨床報道主要集中于其在自發(fā)性腦出血中的應(yīng)用，對TBI 腦出血的研究較為缺乏[7-9]。我科近2 年開展了氨甲環(huán)酸聯(lián)合矛頭蝮蛇血凝酶治療TBI 后腦出血的研究，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇自2016 年1 月至2017 年12 月吳川市人民醫(yī)院神經(jīng)外科一區(qū)和廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院治療的136 例外傷后腦內(nèi)出血患者作為研究對象，根據(jù)治療方案的差別分為試驗組和對照組，每組68 例。2組患者的性別構(gòu)成、年齡、發(fā)病距離開始治療時間、出血量、入院時GCS 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）閉合性腦創(chuàng)傷患者；（2）入院時CT 檢查見顱內(nèi)出血；（3）患者入院時尚未達(dá)到手術(shù)指征；（4）TBI 后3 h 內(nèi)送至醫(yī)院。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究期間死亡病例；（2）血液系統(tǒng)疾病史，凝血功能異常者；（3）有精神性疾病史者；（4）治療期間出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)較明顯者；（5）醫(yī)囑性差、失訪的患者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審核并同意進(jìn)行（倫審號：W2016008C）。

二、分組和干預(yù)措施

對照組采用矛頭蝮蛇血凝酶（蓬萊諾康藥業(yè)，0.5 單位）治療，2 個單位劑量，靜注1 次。試驗組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液（廣州白云山天心制藥，10 mL∶1.0 g），先以1 g 氨甲環(huán)酸/100 mL 生理鹽水10 min 內(nèi)靜滴完成，再以1 g氨甲環(huán)酸/1000 mL 生理鹽水靜脈維持8 h。2 組患者的其他治療方式保持一致，包括：嚴(yán)格腦卒中相關(guān)治療指南進(jìn)行系統(tǒng)全面的治療，對病情變化達(dá)到手術(shù)指征的患者予以急診手術(shù)治療，并送ICU，病情穩(wěn)定后轉(zhuǎn)回普通病房。患者開始治療后2 d 內(nèi)均復(fù)查頭部CT，之后根據(jù)病情變化復(fù)查頭部CT，根據(jù)CT 結(jié)果評估血腫變化情況。

三、觀察指標(biāo)

頭顱CT：72 h 內(nèi)患者每隔24 h 復(fù)查1 次頭顱CT，若觀察期間患者病情出現(xiàn)明顯變化，則立即進(jìn)行復(fù)查CT 已明確顱內(nèi)病情變化。血腫變化情況分為：血腫增大、血腫無改變及血腫減小。血腫量=π/6×（血腫最大長徑×最大寬徑×層數(shù)）。治療后1 周再次復(fù)查頭顱CT。

手術(shù)指征情況：患者住院期間，由于病情惡化，CT 復(fù)查結(jié)果明確患者病情達(dá)到手術(shù)指征的例數(shù)。

患者住院期間并發(fā)癥情況：包括肺部感染、深靜脈血栓、褥瘡、泌尿系感染、營養(yǎng)不良等，計算各類并發(fā)癥的發(fā)生率及總并發(fā)癥發(fā)生率。并發(fā)癥發(fā)生率=并發(fā)癥出現(xiàn)的人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%。

恢復(fù)期患者日常生活能力評分（activities of daily living，ADL）：恢復(fù)期第3、6、12 個月對患者的日常生活能力進(jìn)行評分。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料中正態(tài)分布資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，采用兩獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、2 組患者治療后頭顱CT 影像學(xué)變化特點和差異比較

表1 2 組患者的基本資料比較

入院72 h 內(nèi)，試驗組中血腫繼續(xù)增加的患者有3 例，對照組有10 例，試驗組顯著少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.168，P=0.041）。并且，隨著患者住院期間病情變化，試驗組有1 例達(dá)到手術(shù)指征，而對照組則有8 例達(dá)到手術(shù)指征，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.830，P=0.033）。試驗組血腫不增加病例在入院時、入院后72 h 復(fù)查、治療第7 天時的頭顱CT 情況（圖1A～C），患者顱內(nèi)右側(cè)基底節(jié)區(qū)血腫量不增加，血腫逐漸吸收，血腫周圍未見明顯水腫。對照組血腫增加病例在入院時、入院后72 h 復(fù)查、治療第7天時的頭顱CT 情況（圖1D～F），患者入院時左額葉挫裂傷伴少量出血，經(jīng)治療后24 h 內(nèi)病情惡化，復(fù)查CT 見左側(cè)額部至枕部有大量硬膜下出血、腦實質(zhì)內(nèi)出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血，后行開顱血腫清除術(shù)治療，第7 天復(fù)查CT 可見少量硬膜下出血殘留，病灶區(qū)腦水腫較為嚴(yán)重。

二、2 組患者住院期間并發(fā)癥情況

試驗組患者肺部感染、褥瘡的發(fā)生明顯少于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而在深靜脈感染、泌尿系感染、營養(yǎng)不良方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

三、2 組患者恢復(fù)期ADL 評分情況比較

試驗組患者在疾病恢復(fù)期第3、6、9 個月時ADL 評分均顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表2 2 組患者住院期間并發(fā)癥發(fā)生率比較[例（%）]

表3 2 組患者恢復(fù)期日常生活能力評分比較（Mean±SD）

討論

圖1 試驗組和對照組患者典型病例頭顱CT 影像學(xué)資料

氨甲環(huán)酸、蛇毒血凝酶均是臨床中圍手術(shù)期、創(chuàng)傷后常用的止血、預(yù)防再出血的藥物[10-11]。氨甲環(huán)酸是通過抑制賴氨酸殘基與纖溶酶重鏈之間的相互作用，從而阻斷纖溶酶和纖維蛋白單體的結(jié)合，進(jìn)而抑制纖維蛋白凝塊裂解而達(dá)到止血的目的[12]；蛇毒血凝酶的止血作用更為復(fù)雜，能促進(jìn)血小板聚集（作為血凝塊成分），還能通過機(jī)體的凝血瀑布反應(yīng)，促進(jìn)凝血過程而生成穩(wěn)定的纖維蛋白以產(chǎn)生止血效應(yīng)[13]。目前臨床上對TBI 患者常規(guī)性使用止血性藥物，本地區(qū)多使用注射用血凝酶，而對氨甲環(huán)酸的使用國內(nèi)外存在一定的爭議。較早有研究認(rèn)為氨甲環(huán)酸雖然能夠降低腦出血患者再出血風(fēng)險，但是增加了患者治療期間出現(xiàn)血管痙攣、血栓的風(fēng)險[14]。而近來又有研究指出氨甲環(huán)酸在不增加血栓等不良血管事件發(fā)生率的情況下，可降低TBI 患者病死率[15]。

本院收治的TBI 患者數(shù)量較多，年均達(dá)到200例以上，對于這類患者，排除禁忌證后，常規(guī)性使用蛇毒凝血酶預(yù)防出血或預(yù)防血腫擴(kuò)大，但是臨床發(fā)現(xiàn)仍有一定數(shù)量的患者使用凝血酶后有繼續(xù)出血的趨勢，效果仍不滿意?？紤]氨甲環(huán)酸的藥理學(xué)作用能夠與蛇毒凝血酶互補，近幾年筆者開展了應(yīng)用氨甲環(huán)酸聯(lián)合蛇毒凝血酶治療TBI 患者的研究。本研究納入未達(dá)到手術(shù)指征的患者作為研究對象，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗組中血腫繼續(xù)增加的患者數(shù)量較對照組少，且達(dá)到手術(shù)指征的患者數(shù)量也明顯更少。這一結(jié)果也說明了2 種藥物的聯(lián)合應(yīng)用能夠提高止血效率，而且試驗組患者的顱內(nèi)血腫情況更為輕微。為了評價止血藥物聯(lián)合應(yīng)用可能帶來的不良反應(yīng)，筆者對相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物聯(lián)合應(yīng)用并未增加血栓事件發(fā)生率的顯著變化，并且降低了肺部感染、褥瘡的發(fā)生率，這可能是藥物止血效果提高后，患者恢復(fù)更快的效果。因此，為了更加客觀地評價藥物聯(lián)合應(yīng)用對患者預(yù)后的影響，本研究在治療后第3、6、9 個月進(jìn)行了ADL 評分比較，結(jié)果表明，試驗組患者在疾病恢復(fù)期的ADL 評分均顯著高于對照組。

綜上所述，甲環(huán)酸聯(lián)合矛頭蝮蛇血凝酶預(yù)防性用藥能夠降低TBI 后顱內(nèi)出血、血腫增大的發(fā)生率，且能夠改善臨床治療效果。但本研究還存在一定的局限性，納入的研究對象數(shù)量較少，且為單中心研究，評價的治療尚表淺，需要在今后的研究中進(jìn)一步完善。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突