顱內(nèi)血管外周細胞瘤的特點及復發(fā)的影響因素分析

王傳偉 宮杰 趙文國 范曉勇 劉志國 王建剛 劉玉光

血管外周細胞瘤（hemangiopericytoma，HPC）是一種較少見的間質(zhì)性腫瘤，常發(fā)生于四肢、盆腔及腹膜后等部位，也可發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，占顱內(nèi)腫瘤總發(fā)病率的0.5%[1-5]。1942 年Stout 和Murray[2]首次為其命名，Begg 和Garret[3]于1954 年明確定義了該種腫瘤，之后陸續(xù)有散發(fā)及綜合病例報道[4]。顱內(nèi)HPC 歸類于具有惡性傾向的腫瘤，但影像學上卻有類似良性腦膜瘤的表現(xiàn)，與腦膜瘤在診斷上容易混淆。由于HPC 在診斷上容易與腦膜瘤相混淆，手術難度較大，預后較腦膜瘤差，神經(jīng)外科醫(yī)師需充分重視。隨著病理技術及影像學的發(fā)展，2007 年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）正式明確了HPC 的概念及其病理級別，并與腦膜瘤劃清界限[4]。本文總結(jié)了本院近10 年收治的42 例HPC 患者的病例資料，分析其特點并研究其復發(fā)的影響因素，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、研究對象

選取山東大學齊魯醫(yī)院神經(jīng)外科自2008 年1 月至2018 年10 月經(jīng)手術病理證實的顱內(nèi)HPC 患者42例，其中男性18 例，女性24 例，年齡范圍24～72 歲，平均46 歲。病程5 d～21 年。臨床癥狀包括頭痛22 例，視力模糊16 例，頭暈9 例，惡心12 例，嘔吐6 例，肢體乏力12 例，肢體或面部麻木7 例，癲癇4 例，耳鳴1 例，頸部腫脹1 例，月經(jīng)停止1 例。體征包括視乳頭水腫24 例，肌力下降10 例，感覺障礙9 例，病理征4 例，視神經(jīng)萎縮5 例，聽力下降1 例，走路不穩(wěn)2 例。本研究符合2013 年修訂的《赫爾辛基宣言》（www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/index.htm）。

二、治療方法

所有患者均接受外科手術，術前均采用CT 及MRI 檢查，手術方式根據(jù)腫瘤部位不同而采取經(jīng)額入路、經(jīng)翼點入路、經(jīng)枕入路、經(jīng)乙狀竇后入路、經(jīng)矢狀竇旁入路。部分患者術后接受放射治療與化學治療。采用電話及門診進行隨訪，隨訪時間24～144 個月，患者均行腦CT 或MRI 檢查。

三、病理檢查

所有腫瘤標本均行HE 染色及免疫組化染色，指標包括但不限于Ki-67、CD34、CD31、Bcl-2、Vimentin、EMA、GFAP、S100。

四、資料收集

收集患者的臨床資料包括性別、年齡、病程、腫瘤影像學特點（包括瘤周水腫、靜脈竇受侵襲情況、腫瘤成分、腫瘤邊界、腫瘤大小、腫瘤位置）、手術切除程度、Ki-67 指數(shù)、WHO 病理分級。

五、統(tǒng)計學分析

采用SPSS16.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，通過初步分析將各變量均轉(zhuǎn)變?yōu)榉诸愖兞?，利用Kaplanmeier 單因素生存分析和Cox 多因素回歸分析判斷相關因素對患者隨訪期內(nèi)復發(fā)情況的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

一、影像學特點

本組患者經(jīng)CT 及MRI 檢查顯示，腫瘤直徑范圍1.3～7.2 cm，34 例患者呈類球形，8 例患者呈分葉狀。CT 信號可呈等密度、高密度、低密度，甚至不均一密度。MRI 上T1 像呈等信號或稍高信號，T2 像呈稍高信號或等信號（少數(shù)呈低信號），壓水像呈稍高信號，強化像可呈均勻強化或不均勻強化，DWI 彌散加權像多數(shù)呈高信號，少部分呈等或低信號。32例腫瘤在影像學上有較清晰的邊界，10 例腫瘤邊界不清。囊性或囊實性腫瘤為8 例，實性腫瘤為34 例。瘤周水腫明顯者32 例，不明顯者10 例。腫瘤位置包括大腦凸面8 例，大腦鐮旁10 例，矢狀竇旁10 例，幕孔區(qū)2 例，中顱窩底4 例，鐮幕交界處2 例，巖斜區(qū)2 例，鞍區(qū)及鞍旁4 例（圖1）。

二、術后及隨訪結(jié)果

術后結(jié)果顯示：腫瘤質(zhì)地均較韌，主要分布于凸面、鐮竇旁及顱底，手術入路根據(jù)腫瘤位置及與周邊結(jié)構的關系等特點而定。手術時間2～13 h（平均4.5 h），術后住院時間為10～45 d（平均18 d），其中靜脈竇受侵犯者18 例。42 例患者中，14 例患者接受全切除治療，28 例患者接受非全切治療。術后24 例患者腫瘤復發(fā)，其中2 例肺部轉(zhuǎn)移，1 例骨轉(zhuǎn)移。單純顱內(nèi)原位復發(fā)患者21 例，10 例選擇于我科再次手術治療，5 例選擇腫瘤科治療，3 例選擇外院手術，3 例采取保守處理。3 例遠處轉(zhuǎn)移而復發(fā)的患者均未進一步治療，其中2 例在隨訪時已死亡；1 例拒絕再次手術。

三、病理結(jié)果

免疫組化染色結(jié)果示：Ki-67 比值為1%～40%；CD34 陽性者39 例；Bcl-2 陽性者32 例；波形蛋白（Vimentin）陽 性者36 例；CD31、EMA、GFAP、S100均為陰性。免疫組化染色與HE 染色結(jié)果見圖2。8例屬于WHO Ⅲ級，34 例屬于WHO Ⅱ級。

圖1 3 種位置的HPC 的影像學圖像

圖2 血管外周細胞瘤的免疫組化及HE 染色圖（200×）

四、腫瘤復發(fā)的相關因素分析

Kaplan-meier 單因素生存分析結(jié)果顯示，腫瘤位置、腫瘤大小、腫瘤切除程度、Ki-67 指數(shù)是腫瘤復發(fā)的相關因素（表1）。結(jié)合臨床經(jīng)驗，靜脈竇受侵襲情況對腫瘤復發(fā)也有一定的影響。進一步將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素與靜脈竇受侵襲情況納入Cox 多因素分析，結(jié)果顯示腫瘤切除程度、靜脈竇受侵襲情況是腫瘤復發(fā)的獨立影響因素（表2）。

表1 血管外周細胞瘤患者復發(fā)的單因素分析

表2 影響血管外周細胞瘤患者復發(fā)的Cox 多因素分析

討論

早在2007 年之前，HPC 被認為是腦膜瘤的一個亞類即血管母細胞性腦膜瘤，由于二者在病理學和生物學特性上有一定相似，有時也會與間變型腦膜瘤混淆[1-3]。隨著免疫組化、分子病理等技術和影像學的發(fā)展以及臨床經(jīng)驗的積累，HPC 的概念逐漸被正式認可，2007 年WHO 把中樞神經(jīng)系統(tǒng)HPC 從腦膜瘤的診斷中徹底分離開來[4]。最新的2016 年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標準定義一類腫瘤，稱為孤立性纖維性腫瘤/血管外皮細胞瘤[5]。

病理學是診斷HPC 的根本標準。CD34、reticulin、Bcl-2 及Vimentin 等 是HPC 的 代 表 性 指標[5]。本組HPC 組織中CD34、Bcl-2 及Vimentin 陽性率很高，而EMA、CD31、GFAP、S100 幾乎均為陰性；與此對應，血管母細胞性腦膜瘤EMA 陽性率較高，而CD34、Bcl-2 等均陽性率較低，可資鑒別[5]。HPC的Ki-67 普遍較高，本組患者中24 例在5%以上，16例在10%以上（其中6 例為20%，2 例為30%，1 例為40%），說明本組病例腫瘤細胞的增殖活性十分高。隨著分子病理學的發(fā)展，更深層的HPC 病理學特征被發(fā)現(xiàn)，如熒光原位雜交確認HPC 細胞中染色體12q13 存在倒置，基因NAB2 與STAT6 存在融合等[6-7]。病理學結(jié)果是金標準，直接決定預后并指導下一步治療，然而如何在術前對手術難度及預后做出預判并指導臨床，還需影像學及臨床表現(xiàn)的總結(jié)。

本組病例中，臨床癥狀主要是頭痛、視力模糊、頭暈惡心，多為腫瘤所致顱內(nèi)高壓引起，為非特異性癥狀，而且癥狀本身還依賴于腫瘤發(fā)生部位。筆者認為病程的長短對診斷有一定的參考意義：本組患者中有24 例病程≤6 個月，其中20 例病程更短，在3個月以內(nèi)。陽性率最高的體征為視乳頭水腫（24例）；而20 例病程最短（3 個月內(nèi)）的患者中，14 例體檢發(fā)現(xiàn)明顯的視乳頭水腫，可見HPC 在短時間內(nèi)可以迅速引起瘤周水腫和顱內(nèi)壓增高，說明HPC 進展相對較快。HPC 也有局灶性體征如一側(cè)肌力下降、感覺障礙等。而腦膜瘤一般進展較慢，病程多在數(shù)年至數(shù)十年不等，尚有相當一部分腦膜瘤為外傷檢查或健康體檢時發(fā)現(xiàn)，有些甚至終身變化不大。

筆者研究認為，HPC 具有以下特點：CT 上多表現(xiàn)為稍高密度占位性病變，但鈣化少見，部分瘤周水腫明顯，基底多位于硬腦膜；腫瘤強化明顯；MRI上可見腫瘤呈T1WI 等或稍高信號，T2WI 稍高或混雜信號，T1WI 增強掃描往往強化非常明顯，不均勻強化、混雜信號、囊性改變、形狀不規(guī)則較腦膜瘤多見，瘤內(nèi)常有更多的血管流空影，皮質(zhì)扣壓征可見，腦膜尾征少見。除上述基本特點外，CT 灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）、磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）和彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）在某種程度上可資與腦膜瘤鑒別。Righi 等[8]報道，與腦膜瘤相比，MRS 顯示HPC 中膽固醇、肌醇、葡萄糖和谷胱甘肽含量相對高，而肌酸、谷氨酰胺、丙氨酸、甘氨酸和乙酰膽堿含量相對低甚至缺如。Shuang 等[9]報道CTP 上顯示HPC 實質(zhì)中的腦血容量比較高。Liu等[10]與鄺歡等[11]發(fā)現(xiàn)DWI 中ADC 值對于鑒別診斷有一定意義，HPC 的ADC 值明顯高于間變型腦膜瘤。本研究顯示14 例HPC 在DWI 上呈低信號，16例呈混雜信號，8 例呈略高信號，4 例呈等信號?；祀s信號及不均勻強化可能的原因為腫瘤生長過快、瘤內(nèi)出血或腫瘤本身成分所致。

本研究對影響腫瘤復發(fā)的單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤位置、腫瘤大小、腫瘤切除程度、Ki-67 指數(shù)、靜脈竇受侵襲情況與腫瘤的復發(fā)具有相關性，進一步多因素分析認為腫瘤切除程度、靜脈竇受侵襲情況是腫瘤復發(fā)的獨立影響因素。本組病例中，腫瘤全切除14 例，其中2 例在隨訪期間復發(fā)；未全切除28 例，22 例復發(fā)。究其原因可能為僅切除腫瘤而對附著的硬腦膜或骨質(zhì)不作處理，或僅電灼附近基底而不做徹底切除，對于HPC 這種高增殖性高侵襲性的腫瘤是不可靠的，筆者建議在不帶來較大風險及傷害的情況下盡可能“激進切除”，徹底去除腫瘤及周邊硬腦膜及骨質(zhì)，甚至瘤周黏連的少部分腦組織，將明顯降低HPC 的復發(fā)率。位于功能區(qū)或位置深在的HPC 需謹慎，需注意保護血管及腦組織，原則上盡可能保護蛛網(wǎng)膜，而實際上常見腫瘤邊界黏連明顯，無法像腦膜瘤一樣較容易地分離蛛網(wǎng)膜。筆者觀點與國際上一些學者的“根治性切除”（radical resection）治療HPC 的理念一致，有些學者稱之為“Simpson 0 級切除”[12-13]。腫瘤位置是影響HPC 復發(fā)的因素之一，位于凸面的或未侵襲靜脈竇的HPC 更易獲得徹底切除，而位于顱底如巖斜區(qū)或侵犯顱底較嚴重的腫瘤往往難以全切，更容易導致復發(fā)。靜脈竇受侵襲情況雖在本次單因素分析時統(tǒng)計學差異不明顯，但結(jié)合臨床情況考慮，侵襲靜脈竇的HPC 難以真正全切，因此容易復發(fā)，實際上也與切除程度和腫瘤位置有關系。Ki-67 指數(shù)≤5 的患者復發(fā)率明顯低于6～10 及＞10 的患者，因為Ki-67 指數(shù)較大者增殖旺盛、惡性度相對較高，少量腫瘤細胞殘余就可能引起快速復發(fā)，以往文獻也強調(diào)了HPC 中Ki-67 在判斷復發(fā)的重要性[14]。對于放射治療、化學治療是否可以顯著降低HPC 復發(fā)率并改善預后，目前有研究認為術后輔助放射治療對于減少復發(fā)有明顯作用，也有研究顯示放射治療對于術后及復發(fā)性HPC 無明顯幫助[12-17]。本研究術后僅部分患者遵醫(yī)囑接受放射治療與化學治療，考慮到統(tǒng)計學對數(shù)據(jù)的要求，應本組未把放射治療和化學治療列入討論因素，但結(jié)合筆者經(jīng)驗及以往文獻，應支持術后積極采用放射治療與化學治療。

綜上所述，手術是治療HPC 的首選措施，腫瘤切除程度、靜脈竇受侵襲情況是腫瘤復發(fā)的獨立影響因素，因此爭取首次手術做到完全切除對于降低復發(fā)率至關重要。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突