依奇珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的藥物經(jīng)濟學評價

劉國強 康朔

摘 要 目的：評估依奇珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的藥物經(jīng)濟性。方法：計算機系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library 和中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，并輔以手工檢索，檢索時間為自建庫起至2019年10月31日，中英文檢索詞包括“依奇珠單抗”“拓咨”“銀屑病”“藥物經(jīng)濟學”“成本-效益分析”“成本-效果分析”“成本-效用分析”“Ixekizumab”“Taltz”“Psoriasis”“Pharmacoeconomics”“Cost-benifit analysis”“Cost-effectiveness analysis”“Cost-utility analysis”等，根據(jù)納入與排除標準篩選文獻，收集依奇珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的相關(guān)藥物經(jīng)濟學研究并對其進行質(zhì)量評價。對納入研究的研究方法、藥物經(jīng)濟學評價結(jié)果等進行歸納、總結(jié)。結(jié)果：共納入8篇文獻，涉及9項研究。研究的整體質(zhì)量較高;研究全部分布在國外，如加拿大、美國和英國等;所有研究均采用Markov模型;健康結(jié)局均顯示依奇珠單抗可以帶來更多的質(zhì)量調(diào)整生命年，但與甲氨蝶呤聯(lián)合光療、英夫利西單抗、烏司奴單抗及司庫奇尤單抗治療相比，增量成本-效用比（ICUR）在不同研究中存在差異。結(jié)論：依奇珠單抗對于治療中重度斑塊狀銀屑病具有一定的經(jīng)濟學優(yōu)勢，但缺乏國內(nèi)研究數(shù)據(jù)，亟待開展適合中國人群的相關(guān)研究。

關(guān)鍵詞 依奇珠單抗;中重度斑塊狀銀屑病;藥物經(jīng)濟學;成本-效用分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the drug economy of ixekizumab in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis. METHODS： Literatures were retrieved from PubMed， Embase， The Cochrane Library， CNKI and Wanfang database， supplemented by manual search， search time from the database establishment to Oct. 31st， 2019， using Chinese and English search terms included “Ixekizumab” “Taltz” “Psoriasis” “Pharmacoeconomics” “Cost-benifit analysis” “Cost-effectiveness analysis” “Cost-utility analysis”， etc. The literatures were screened according to inclusion and exclusion criteria. Relevant pharmacoeconomic studies about ixekizumab in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis were collected， and the study methods and pharmacoeconomic evaluation results were summarized. RESULTS： A total of 8 literatures were included， involving 9 studies. The overall quality of the studies was high. All the studies were distributed in foreign countries such as Canada， the United States and the United Kingdom. All the studies adopted Markov model. The health outcomes showed that ixekizumab could bring more quality-adjusted life years. Compared with methotrexate combined with phototherapy， infliximab， ustekinumab and secukinumab， the incremental cost-utility ratio （ICUR） of ixekizumab was different in different studies. CONCLUSIONS： Ixekizumab has certain economic advantages for the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis， but there is still a lack of relevant research in China and it is urgent to carry out relevant research suitable for Chinese.

KEYWORDS? ?Ixekizumab; Moderate-to-severe plaque psoriasis; Pharmacoeconomics; Cost-utility analysis

銀屑病是一種遺傳與環(huán)境共同作用誘發(fā)、免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病，在歐美發(fā)病率為1%～3%，據(jù)推算，中國銀屑病患者約為600萬以上[1]。銀屑病雖很少危及生命，但其病情反復(fù)難以治愈，需反復(fù)治療，常罹患終身。同時有研究表明，有28%的銀屑病患者有抑郁癥狀[2]，銀屑病患者中有自殺傾向的幾率約為一般人群的2倍[3]。由此可見，銀屑病給患者及其家庭，乃至社會均帶來了嚴重的心理負擔和經(jīng)濟負擔。銀屑病的傳統(tǒng)治療藥物主要包括甲氨蝶呤、環(huán)孢素、維A酸類藥物，但近年來生物制劑相繼用于該病臨床治療，且呈現(xiàn)出良好的療效和安全性。目前用于銀屑病治療的生物制劑按照作用機制可分為：腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑（如阿達木單抗、英夫利西單抗、依那西普）、白細胞介素12（IL-12）/IL-23抑制劑（如烏司奴單抗）和IL-17抑制劑（如司庫奇尤單抗）[4-5]。

2019年9月4日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準禮來公司的依奇珠單抗（商品名“拓咨”）在我國上市，用于治療適合系統(tǒng)治療或光療的成人中重度斑塊狀銀屑病患者。依奇珠單抗為IL-17抑制劑，可以選擇性地與IL-17A結(jié)合，從而阻斷IL-17A同源二聚體和異二聚體與IL-17受體的結(jié)合，進而抑制下游的炎癥反應(yīng)，最終達到治療中重度斑塊狀銀屑病的效果[6]。目前國內(nèi)尚缺乏依奇珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的藥物經(jīng)濟學相關(guān)研究，本文通過系統(tǒng)檢索、歸納、總結(jié)國外關(guān)于依奇珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的相關(guān)經(jīng)濟學研究現(xiàn)狀，以期為我國醫(yī)藥衛(wèi)生決策部門提供循證依據(jù)，促進依奇珠單抗的臨床合理用藥。

1 資料來源與方法

1.1 文獻檢索

系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library 和中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，并輔以手工檢索其他資源補充獲得文獻，檢索時間為數(shù)據(jù)庫自建庫起至2019年10月31日，中英文檢索詞包括“銀屑病”“依奇珠單抗”“拓咨”“藥物經(jīng)濟學”“成本-效益分析”“成本-效果分析”“成本-效用分析”“Psoriases”“Ixekizumab”“Taltz”“Pharmacoeconomics”“Cost-benefit analysis” “Cost-effectiveness analysis”“Cost-utility analysis”等。

1.2 納入與排除標準

本研究納入依奇珠單抗與標準治療、其他生物制劑對比治療中重度斑塊狀銀屑病的藥物經(jīng)濟學研究，包括成本-效果分析、成本-效用分析等，語種不限。排除非中重度斑塊狀銀屑病患者治療的相關(guān)文獻，排除綜述、評論、會議摘要及不可獲得全文的文獻。

1.3 納入研究的質(zhì)量評價

依據(jù)Papaioannou D等[7]、孫艷坤等[8]報道的2012年衛(wèi)生技術(shù)評估報告中應(yīng)用的評價表對納入研究進行質(zhì)量評價，該表包含研究問題、模型設(shè)計、數(shù)據(jù)來源等藥物經(jīng)濟學評價涉及的13個評價項目，分別為：（1）是否明確提出研究的問題;（2）是否討論如何選擇模型或者研究方法;（3）是否對相關(guān)影響因素和產(chǎn)出進行說明;（4）是否對模型進行了描述，包括選擇模型時考慮的因素，研究時限、研究角度、對照組的選擇等;（5）是否說明數(shù)據(jù)來源，包括數(shù)據(jù)的缺點、證據(jù)評級等;（6）是否對模型假設(shè)，包括模型中的各種因果關(guān)系、結(jié)構(gòu)及數(shù)據(jù)等方面進行解釋和說明;（7）是否列出了基礎(chǔ)分析中所涉及的參數(shù)及其取值，以及進行敏感性分析時需要的參數(shù)值域;（8）是否描述了基礎(chǔ)分析得到的結(jié)果;（9）是否列出了敏感性分析的結(jié)果以及意愿支付閾值;（10）是否討論過模型假設(shè)可能對結(jié)果產(chǎn)生的影響的方向和程度;（11）是否分析結(jié)果的差異性和外推性;（12）是否討論過影響結(jié)果適用性的因素;（13）是否討論過更新數(shù)據(jù)可能會對模型分析結(jié)果帶來的影響。每滿足一個條目記1分;不滿足或不確定記0分，滿分13分。10分以上記為“A”級，5～10分記為“B”級，5分以下記為“C”級。納入“A”“B”級文獻，剔除“C”級文獻。

1.4 研究方法與數(shù)據(jù)提取

由兩位評價者通過嚴格的檢索策略及納入與排除標準獨立篩選滿足條件的文獻，并提取文獻中的成本、效用、增量成本-效用比（ICUR）、貼現(xiàn)率、敏感性分析等數(shù)據(jù)進行歸納、總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索獲得141篇文獻，根據(jù)文獻納入與排除標準，經(jīng)逐層篩選后，最終納入依奇珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的相關(guān)藥物經(jīng)濟學研究文獻8篇[9-16]，涉及9項研究，涵蓋4個國家，分別為加拿大[9]、美國[10-11]、西班牙[12]、英國[13-16]。文獻檢索流程與結(jié)果詳見圖1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價

納入的9項研究中，1項研究的質(zhì)量評價得分為10分，6項研究得分為11分，2項研究得分為12分，全部評為“A”級，提示納入的研究質(zhì)量較高。納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果詳見表1。

2.3 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征詳見表2。

2.3.1 研究角度 納入的9項研究中包含了3種研究角度，分別為醫(yī)療保險支付方角度、衛(wèi)生保健系統(tǒng)角度和全社會角度，其中3項研究[9]為醫(yī)療保險支付方角度，1項研究[10]為全社會角度，1項研究[11]為支付方角度，4項研究[12-16]為衛(wèi)生保健系統(tǒng)角度。

2.3.2 研究對象和用藥方案 納入的9項研究中患者人群均為中重度斑塊狀銀屑病患者，但也存在對患者人群的特殊限制。從用藥方案來看，有5項研究[9，11-12]為單藥治療中重度斑塊狀銀屑病的藥物經(jīng)濟學評價，有3項研究[13-16]模擬了依奇珠單抗作為一線生物治療藥物的藥物序列治療中重度斑塊狀銀屑病的藥物經(jīng)濟學評價，僅有1項研究[10]涉及依奇珠單抗不同給藥方案的經(jīng)濟學評價。

2.3.3 研究方法 納入的9項研究中，所有藥物經(jīng)濟學評價方法均為成本-效用分析法，均使用Markov模型，模擬的時限從60周至終身不等，所有研究中僅有1項研究[10]未表明貼現(xiàn)率，剩余的研究采用的貼現(xiàn)率從3%～5%不等[9，11-16]。

2.4 藥物經(jīng)濟學評價結(jié)果

本研究納入的所有藥物經(jīng)濟學研究結(jié)果均顯示，無論是依奇珠單抗單藥或是依奇珠單抗作為一線生物治療藥物的藥物序列治療中重度斑塊狀銀屑病時，均可獲得更多的質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs），但同時其成本也較高[9-16]。因納入的研究中對照藥物較多，故在數(shù)據(jù)提取的過程中僅分別提取各類生物制劑中能帶來最多QALYs的藥物作為對照，分別為英夫利西單抗（TNF-α抑制劑）、烏司奴單抗（IL-12/IL-23抑制劑）、司庫奇尤單抗（IL-17抑制劑）。綜合各研究結(jié)果顯示，依奇珠單抗與標準治療（甲氨蝶呤聯(lián)合光療）相比具有成本-效用優(yōu)勢;依奇珠單抗同英夫利西單抗相比不具有成本-效用優(yōu)勢，但以依奇珠單抗作為一線生物治療藥物的藥物序列治療與以英夫利西單抗作為一線生物治療藥物的藥物序列治療相比具有成本-效用優(yōu)勢;依奇珠單抗與烏司奴單抗相比，無論是單藥治療還是作為一線生物治療藥物的序列治療，均具有成本-效用優(yōu)勢;依奇珠單抗與司庫奇尤單抗相比，除Hendrix N等[11]的研究外，其余研究均顯示，無論是單藥治療還是作為一線生物治療藥物的序列治療，依奇珠單抗均具有成本-效用優(yōu)勢;Udkoff J等[10]的研究顯示，依奇珠單抗每4周1次的給藥方案更具成本-效用優(yōu)勢。綜合各單因素敏感性分析結(jié)果顯示，依奇珠單抗的價格對藥物經(jīng)濟學評價的結(jié)果影響最大;綜合各概率敏感性分析結(jié)果顯示，在給定的高閾值條件下，依奇珠單抗用于治療中重度斑塊狀銀屑病時，與其他生物制劑相比，具有成本-效用優(yōu)勢的概率較大[9-16]。納入研究的藥物經(jīng)濟學評價結(jié)果詳見表3。

3 討論

依奇珠單抗為2019年9月NMPA批準上市的治療銀屑病的新藥，同時也是2018-2019年內(nèi)NMPA批準的第3種用于治療銀屑病的生物制劑。生物制劑因其在治療銀屑病時呈現(xiàn)出的良好的療效和安全性而備受青睞，但其昂貴的價格和較高的治療成本對衛(wèi)生決策的制訂提出了很大的挑戰(zhàn)。

本研究針對依奇珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的藥物經(jīng)濟學研究進行了系統(tǒng)的文獻檢索，共納入8篇文獻[9-16]，涉及9項研究，因為各項研究的研究設(shè)計、模型結(jié)構(gòu)、模擬時限、貼現(xiàn)率、成本、QALYs、閾值等指標不盡相同，所以導(dǎo)致各研究的藥物經(jīng)濟學結(jié)果不同。但從總體來看，在閾值明確的條件下，依奇珠單抗單藥或以依奇珠單抗作為一線生物治療藥物的治療序列對于治療中重度斑塊狀銀屑病具有一定的經(jīng)濟學優(yōu)勢。

本研究中所納入的研究全部來自國外，目前我國尚缺乏依奇珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的藥物經(jīng)濟學研究。因為各國的疾病流行病學概況、臨床治療指南、臨床路徑、醫(yī)師處方習慣、醫(yī)療制度、醫(yī)療價格水平及醫(yī)保支付體系都存在地域性差異，由此導(dǎo)致不同國家和地區(qū)之間的藥物經(jīng)濟學評價研究可比性較差，故國外的研究結(jié)論不能直接應(yīng)用于我國的醫(yī)藥衛(wèi)生決策。但由于依奇珠單抗是2019年剛獲得NMPA批準上市的新藥，我國尚缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)，故本文只是對其治療中重度斑塊狀銀屑病的經(jīng)濟性的初探，后期將收集我國臨床數(shù)據(jù)盡快開展依奇珠單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的藥物經(jīng)濟學評價，并且密切關(guān)注其與甲氨蝶呤、甘草酸苷、環(huán)孢素、生物制劑等藥物相比用于治療中重度斑塊狀銀屑病時的經(jīng)濟性，以獲得適合中國人群的藥物經(jīng)濟學證據(jù)，為醫(yī)保部門制訂符合我國國情的醫(yī)療衛(wèi)生決策提供循證參考依據(jù)。

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（收稿日期：2019-11-14 修回日期：2020-01-13）

（編輯：鄒麗娟）