腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑及其聯(lián)合療法的研究進(jìn)展

周姚邑 趙新新 陳沅沅 陳焱飛 王雪絨 趙軒朗 管政 高建莉

摘 要 目的：了解免疫檢查點(diǎn)抑制劑及其聯(lián)合療法的研究進(jìn)展，為免疫檢查點(diǎn)抑制劑在癌癥治療中的應(yīng)用提供參考。方法：以“免疫療法”“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”“聯(lián)用”“Immunotherapy”“Immune checkpoint inhibitor”“Combined application”等關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2014年1月-2020年1月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑及其聯(lián)用情況進(jìn)行歸納總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)3 658篇，其中有效文獻(xiàn)66篇。目前常用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有CTLA-4抗體（如伊匹單抗）、PD-1/PD-L1抗體（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿特珠單抗、阿維單抗）、TIM-3抗體[如MBG453、TSR-022、LY3321367（暫處于臨床試驗(yàn)階段）]、LAG-3抗體（如Relatlimab）、其他抗體（如雙特異性抗體Y-traps）。其聯(lián)合療法主要有PD-1抑制劑與其他抑制劑聯(lián)用，如與CTLA-4抑制劑聯(lián)用（如納武利尤單抗和伊匹單抗聯(lián)用），可延長(zhǎng)肺癌患者的無進(jìn)展生存期，具有很好的互補(bǔ)性;與LAG-3抑制劑聯(lián)用（如BMS-986016和納武利尤單抗聯(lián)用）治療晚期黑色素瘤，能有效克服PD-1單用療法的耐藥性;與TIM-3抑制劑聯(lián)用治療非小細(xì)胞肺癌，可抑制機(jī)體對(duì)PD-1抑制劑產(chǎn)生耐藥性。還有CTLA-4抑制劑與LAG-3抑制劑聯(lián)用，可通過共抑制信號(hào)通路誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受;與IDO抑制劑聯(lián)用，能有效減小黑色素瘤小鼠的腫瘤體積、延長(zhǎng)其生存期。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可促進(jìn)機(jī)體的抗腫瘤免疫，其中雙特異性抗體可進(jìn)行雙通路的雙靶點(diǎn)阻斷，進(jìn)而有效發(fā)揮協(xié)同作用對(duì)抗單一抗體的耐藥性;也可分別結(jié)合同一通路中T細(xì)胞表面分子和癌細(xì)胞表面抗原，引導(dǎo)T細(xì)胞直接殺傷腫瘤細(xì)胞。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在克服耐藥性、增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性識(shí)別方面具有良好的效果。

關(guān)鍵詞 免疫療法;免疫檢查點(diǎn);免疫檢查點(diǎn)抑制劑;聯(lián)合療法;雙功能融合蛋白;雙特異性抗體

腫瘤免疫療法是一類通過激活患者自身的免疫系統(tǒng)來治療癌癥的方法，是繼手術(shù)、放療、化療之后抗腫瘤治療的第四大領(lǐng)域。腫瘤免疫療法發(fā)展迅速，第一代為缺乏靶向性的淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK細(xì)胞）、細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞（CIK細(xì)胞）治療;第二代為通過同時(shí)輸入樹突狀細(xì)胞（DC細(xì)胞）賦予CIK細(xì)胞一定靶向性的DC-CIK治療;第三代為利用基因編輯給T細(xì)胞加入能識(shí)別腫瘤細(xì)胞并激活T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的嵌合抗體（CAR）;隨著免疫治療精準(zhǔn)性的提高，第四代免疫檢查點(diǎn)抑制劑和腫瘤疫苗技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑可應(yīng)用于各適應(yīng)證的時(shí)間軸[1]詳見圖1。2011年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于治療晚期黑色素瘤;2018年，美國(guó)德克薩斯大學(xué)免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森和日本京都大學(xué)教授本庶佑因免疫檢查點(diǎn)抑制劑的相關(guān)研究而獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。至此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的相關(guān)研究也到達(dá)了一個(gè)新的高度。

基于此，筆者以“免疫療法”“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”“聯(lián)用”“Immunotherapy”“Immune checkpoint inhibitor”“Combined application”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2014年1月-2020年1月期間發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)3 658篇，其中有效文獻(xiàn)66篇。現(xiàn)對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑及其聯(lián)用的情況進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為其在癌癥治療中的應(yīng)用及后續(xù)深入研究提供參考。

1 免疫檢查點(diǎn)及其抑制劑

免疫檢查點(diǎn)包括刺激性檢查點(diǎn)和抑制性檢查點(diǎn)。與促進(jìn)機(jī)體免疫反應(yīng)的刺激性檢查點(diǎn)不同，抑制性檢查點(diǎn)是防止人體過激免疫反應(yīng)的保護(hù)性位點(diǎn)，可降低自身免疫反應(yīng)，故常被腫瘤細(xì)胞利用而發(fā)生免疫逃逸。免疫檢查點(diǎn)抑制劑則可通過阻斷抑制性檢查點(diǎn)與相關(guān)配體間的相互作用，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫細(xì)胞活性以實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效果，故也可稱為免疫檢查點(diǎn)的抗體[2-4]。目前，較為熱門的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有CTLA-4抗體、PD-1抗體、PD-L1抗體、TIM-3抗體、LAG-3抗體等。

1.1 CTLA-4及其抑制劑

CTLA-4，亦被稱為CD152，是T細(xì)胞的受體之一。T細(xì)胞被活化的必要條件之一是抗原呈遞細(xì)胞上的B7復(fù)合體與T細(xì)胞上的CD28受體結(jié)合;CTLA-4相較CD28對(duì)B7復(fù)合物具有更高的親和力，能競(jìng)爭(zhēng)性阻止CD28與B7結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞活化[5-6]?；诖?，針對(duì)CTLA-4的抑制劑在臨床上的應(yīng)用已經(jīng)使部分癌癥患者產(chǎn)生了持久的腫瘤消退反應(yīng)，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床[7]。

伊匹單抗（Ipilimumab）是一種可拮抗CTLA-4的完全人源化的免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體[8]，也是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。Ito A等[9]對(duì)反復(fù)治療失敗、不能進(jìn)行手術(shù)切除的進(jìn)展期（Ⅲ期或Ⅳ期）黑色素瘤患者做了伊匹單抗和gp肽100疫苗給藥的對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，伊匹單抗可有效提高患者的總體生存率。盡管此研究中，患者的中位生存期僅提高了幾個(gè)月，但治療開始后伊匹單抗組的標(biāo)志性生存率均較高，如在第一階段Ⅲ研究中，18%的患者在2年后存活，而接受gp100疫苗對(duì)照治療的患者僅有5%存活。由此可知，伊匹單抗治療在臨床試驗(yàn)中具有良好的應(yīng)用效果。

據(jù)筆者調(diào)查，至今為止CTLA-4抗體僅有伊匹單抗被FDA批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤;另一種IgG2同型CTLA-4抗體Tremelimumab在黑色素瘤、間皮瘤試驗(yàn)中表現(xiàn)不佳，目前尚未獲批[10-11]。

1.2 PD-1/PD-L1及其抑制劑

PD-1是一種Ⅰ型跨膜蛋白，表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表面，其配體PD-L1屬于B7家族，在內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞等多種細(xì)胞表面均有表達(dá)[12]。PD-1的抑制功能由蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2介導(dǎo)，PD-1與其配體PD-L1結(jié)合后會(huì)使T細(xì)胞抗原受體（T cell receptor，TCR）下游的信號(hào)分子去磷酸化，從而抑制T細(xì)胞生長(zhǎng)分化[13]。

目前FDA批準(zhǔn)的PD-1抑制劑有帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、納武利尤單抗（Nivolumab）;PD-L1抑制劑有阿特珠單抗（Atezolizumab）、阿維單抗（Avelumab）、德瓦魯單抗（Durvalumab）以及Cemiplimab。其中，帕博利珠單抗在臨床試驗(yàn)中已表現(xiàn)出良好的療效及安全性，如在非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)中，1 200余例無法手術(shù)的晚期肺癌患者分為2組，分別接受帕博利珠單抗單藥治療和以鉑為基礎(chǔ)的化療[14]。結(jié)果表明，不論患者PD-L1表達(dá)水平如何，與傳統(tǒng)化療比較，帕博利珠單抗單用療法均能顯著延長(zhǎng)患者的總生存期，并且不良事件較少。此外，F(xiàn)DA還先后批準(zhǔn)了PD-1/PD-L1抗體用于治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等疾病。

隨著自主研發(fā)能力的提升，我國(guó)在PD-1及PD-L1抑制劑的研制中也有了明顯的成果，如PD-1抗體特瑞普利單抗（Toripalimab）、信迪利單抗（Sintilimab）及卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）已于近年先后獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，分別用于治療黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤。

綜上所述，相較于CTLA-4抗體，PD-1/PD-L1抗體適應(yīng)證較多，在臨床上得到了更為廣泛的應(yīng)用。

1.3 TIM-3及其抑制劑

與PD-1、CTLA-4相似，TIM-3作為抑制性免疫檢查點(diǎn)，一旦與腫瘤細(xì)胞上相應(yīng)配體結(jié)合就會(huì)使T細(xì)胞死亡，下調(diào)機(jī)體免疫反應(yīng)。TIM-3分布廣泛，在T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、先天免疫細(xì)胞（DC細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞）表面均有表達(dá)。TIM-3的配體有半乳糖凝集素9、高遷移率族蛋白1及癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子1[15-17]。

目前，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的TIM-3抑制劑有MBG453、TSR-022、LY3321367、Sym023、BGB-A425、INCAGN- 02390等[18]。以INCAGN02390為例，相關(guān)研究表明，其與TIM-3高度親和，不僅能阻止TIM-3接近CC′-FG結(jié)合槽，并能阻斷TIM-3與磷脂酰絲氨酸的結(jié)合，還能引起受體快速內(nèi)化，避免與其他配體相互作用[19]。

1.4 LAG-3及其抑制劑

LAG-3是一種表達(dá)于活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)分子[20-21]。Wang J等[22]研究表明，F(xiàn)GL1是LAG-3的配體，在癌癥模型小鼠中，阻斷FGL1或LAG-3均可增強(qiáng)T細(xì)胞活性并減緩腫瘤生長(zhǎng)。相關(guān)研究顯示，在多種癌癥中，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞常表達(dá)LAG-3從而抑制免疫應(yīng)答、促進(jìn)癌細(xì)胞擴(kuò)散;而阻斷LAG-3則可以解除上述抑制作用，恢復(fù)細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Cytotoxic T cell，Tc）活性，減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量，提高免疫應(yīng)答的敏感度[23-24]。

基于LAG-3在基礎(chǔ)研究中取得的進(jìn)展，其抑制劑在臨床中的應(yīng)用也得到了廣泛關(guān)注。由于早期研究中LAG-3抗體的作用機(jī)制不明，研究者大多未關(guān)注到其主要配體FGL1的存在，故早期研發(fā)的抗體多靶向第二類主要組織相容性復(fù)合體[22]，而可能不會(huì)阻斷LAG-3和FGL1的結(jié)合（即不能完全封閉LAG-3通路），推測(cè)這也可能是截至目前LAG-3抑制劑單用臨床數(shù)據(jù)不佳的主要原因之一。相關(guān)研究表明，目前針對(duì)LAG-3的研究以聯(lián)用為主，如以百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的Relatlimab，截至2020年1月，共有14項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，其中13項(xiàng)聯(lián)合納武利尤單抗，1項(xiàng)聯(lián)合伊匹單抗[25]。

1.5 其他免疫檢查點(diǎn)及其抑制劑

其他免疫檢查點(diǎn)還包括IDO、VISTA、TIGIT、B7/H3、BTLA等[26]。IDO是人體色氨酸代謝的限速酶，能夠控制代謝腫瘤微環(huán)境中的色氨酸含量;色氨酸代謝完則會(huì)抑制T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用;在腫瘤細(xì)胞（如黑色素瘤、胰腺癌、胃癌等多種細(xì)胞）中通常都會(huì)過表達(dá)IDO，誘發(fā)人體免疫系統(tǒng)對(duì)其產(chǎn)生免疫耐受，從而發(fā)生免疫逃逸[27-29]。目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的IDO抑制劑有BMS- 986205、Epacadostat、Indoximod、KHK2455等[30]。

VISTA主要表達(dá)于髓系和粒系細(xì)胞，在小鼠和人體T細(xì)胞中僅有少量的表達(dá)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，VISTA在浸潤(rùn)到胰腺癌的巨噬細(xì)胞表面過表達(dá)，提示其可能為治療靶點(diǎn)[31]。同時(shí)，另有研究表明，VISTA抑制劑單克隆抗體13F3與癌癥疫苗聯(lián)用時(shí)可抑制腫瘤生長(zhǎng)[32]。針對(duì)晚期癌癥，VISTA抑制劑JNJ-61610588的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，其具有良好的安全性[33]。

此外，新興的免疫檢查點(diǎn)抑制劑還有雙特異性抗體，其又被稱為雙功能抗體或雙價(jià)抗體[34]。雙特異性抗體可進(jìn)行雙通路的雙靶點(diǎn)阻斷，進(jìn)而有效發(fā)揮協(xié)同作用對(duì)抗單一抗體耐藥性;也可分別結(jié)合同一通路中T細(xì)胞表面分子和癌細(xì)胞表面抗原，引導(dǎo)T細(xì)胞直接殺傷腫瘤細(xì)胞[35-36]。如Y-traps有2種亞型（anti-CTLA4-TGFβRⅡ和anti-PDL1-TGFβRⅡ），其中anti-CTLA4-TGFβRⅡ可同時(shí)拮抗CTLA-4與乙型轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）;anti-PDL1-TGFβRⅡ則可同時(shí)阻斷PD-L1與TGF-β[37]。TGF-β是一種多功能蛋白，具有控制多種細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、細(xì)胞凋亡及免疫調(diào)節(jié)等功能;在晚期腫瘤中，TGF-β能通過抑制T細(xì)胞分化和活化，誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)纖維化和血管生成，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)育[38-40]。雖然相關(guān)研究表明，同時(shí)給予PD-L1抗體和阻斷TGF-β可通過促進(jìn)活化的T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤而觸發(fā)有效應(yīng)答[41]，但由于TGF-β受體分布廣泛，TGF-β拮抗藥靶向性不佳，因而無法有效阻斷調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的自分泌信號(hào)[37]。此外，TGF-β拮抗藥較大的心臟毒性也使其不能取得預(yù)期效果[41-42]。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)用及臨床效果

相較前幾代免疫療法，第四代免疫檢查點(diǎn)抑制劑的精準(zhǔn)性、適應(yīng)性得到了廣泛認(rèn)可;但在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床應(yīng)用中，仍有很多癌癥患者會(huì)對(duì)該療法產(chǎn)生抗性或復(fù)發(fā)[43]。解決這個(gè)問題的策略之一是使用聯(lián)合療法靶向不同的免疫檢查點(diǎn)蛋白，此策略不僅可解決腫瘤細(xì)胞表面缺少特異性抗原、腫瘤組織中浸潤(rùn)的T細(xì)胞數(shù)量減少、T細(xì)胞耗竭、抗體本身被巨噬細(xì)胞吞噬等原因造成的耐藥性問題，還能充分發(fā)揮免疫檢查點(diǎn)抑制劑在殺滅腫瘤細(xì)胞的互補(bǔ)作用[43-44]，進(jìn)而突破應(yīng)答率不足的瓶頸。目前的主要聯(lián)用策略如下：

2.1 與PD-1抑制劑的聯(lián)用

相關(guān)研究表明，與單獨(dú)表達(dá)PD-1的T細(xì)胞相比，共同表達(dá)PD-1和LAG-3、TIM-3等其他抑制分子的T細(xì)胞活性更低[45-46]，故聯(lián)合阻斷比單獨(dú)阻斷任一檢查點(diǎn)更能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。

2.1.1 PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑聯(lián)用 相關(guān)研究表明，CTLA-4主要在淋巴結(jié)中的免疫循環(huán)早期階段抑制T細(xì)胞，而PD-1主要抑制后期外周組織或腫瘤部位的Tc細(xì)胞和NK細(xì)胞的激活，并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化，二者抗體的聯(lián)用具有很好的互補(bǔ)性[47-48]。

有臨床前試驗(yàn)表明，聯(lián)合阻斷PD-1和CTLA-4比單獨(dú)阻斷任一通路的抗腫瘤效果更明顯[49]。同樣，臨床研究也證實(shí)了PD-1和CTLA-4抑制劑聯(lián)用的優(yōu)越性，其通過對(duì)比納武利尤單抗和伊匹單抗聯(lián)合治療晚期腎細(xì)胞癌與舒尼替尼單藥治療的效果[50]。結(jié)果顯示，聯(lián)用組在客觀應(yīng)答率、完全緩解率、腫瘤病灶消失的患者比例方面都具有優(yōu)勢(shì)。另有研究顯示，PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑聯(lián)用相較化療能更有效地延長(zhǎng)肺癌患者的無進(jìn)展生存期[51]。該研究將2 877例患者分為納武利尤單抗+伊匹單抗組、納武利尤單抗組、化療組。結(jié)果表明，納武利尤單抗+伊匹單抗組、化療組患者的1年無進(jìn)展生存率分別為42.6%、13.2%，無進(jìn)展生存期分別為7.2、5.5個(gè)月，客觀緩解率分別為45.3%、26.9%。

2.1.2 PD-1抑制劑與LAG-3抑制劑聯(lián)用 LAG-3與PD-1協(xié)同作用，不但能抑制Tc細(xì)胞的增殖，還能增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活性，從而進(jìn)一步抑制免疫應(yīng)答，故阻斷LAG-3對(duì)解除PD-1抗體耐受至關(guān)重要。比如在腎細(xì)胞癌中，研究人員發(fā)現(xiàn)PD-1和LAG-3檢查點(diǎn)受體能對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用;同時(shí)抑制PD-1和LAG-3可以刺激干擾素-γ的釋放，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體免疫反應(yīng)[52]。另有研究表明，在抗原刺激較弱的條件下，阻斷LAG-3或雙重阻斷LAG-3和PD-1可顯著激活并增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答[53]。此外，2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)公布的 LAG-3抑制劑BMS- 986016和納武利尤單抗聯(lián)合治療晚期黑色素瘤的臨床數(shù)據(jù)顯示，兩者聯(lián)用能有效克服PD-1單藥治療的耐藥性[54]。另一項(xiàng)LAG-3抗體REGN3767與PD-1抗體Cemiplimab聯(lián)用治療多種晚期癌癥的研究也正在Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段[55]，但研究數(shù)據(jù)尚未公布。

2.1.3 PD-1抑制劑與TIM-3抑制劑聯(lián)用 一項(xiàng)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的研究結(jié)果顯示，PD-1抑制劑改善不同時(shí)期的腫瘤細(xì)胞微環(huán)境后，TIM-3在對(duì)PD-1抗體產(chǎn)生耐藥性的動(dòng)物中出現(xiàn)高表達(dá);而當(dāng)TIM-3抑制劑與PD-1抑制劑聯(lián)用時(shí)可抑制機(jī)體對(duì)PD-1抑制劑產(chǎn)生的耐藥性[56]。此外，在乙型肝炎（HBV）相關(guān)的一項(xiàng)肝癌研究中顯示，阻斷TIM-3和/或PD-1可以逆轉(zhuǎn)HBV相關(guān)性肝癌腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞功能障礙[57]。

2.2 與CTLA-4抑制劑的聯(lián)用

CTLA-4抑制劑除了與PD-1抑制劑聯(lián)用效果良好外，尚有多種其他聯(lián)用具有良好的臨床應(yīng)用效果。

2.2.1 CTLA-4抑制劑與LAG-3抑制劑聯(lián)用 CTLA-4和LAG-3均能抑制TCR信號(hào)通路，抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，觸發(fā)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制功能，并可通過共抑制信號(hào)通路誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受[58]。如研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞在進(jìn)行PD-1/PD-L1阻斷后，上調(diào)了輔助性T細(xì)胞中CTLA-4和LAG-3免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)，提示共阻斷CTLA-4和LAG-3可能為PD-1/PD-L1抑制劑耐受的患者提供新的治療方案選擇[59]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，伊匹單抗治療會(huì)引起轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中LAG-3表達(dá)水平上調(diào)[60];而在急性移植物抗宿主病（GVHD）患者中，使用四價(jià)CTLA-4免疫球蛋白融合蛋白和LAG-3免疫球蛋白融合蛋白可以協(xié)同抑制T細(xì)胞反應(yīng)，預(yù)防急性GVHD，降低死亡率[61]。

2.2.2 CTLA-4抑制劑與IDO抑制劑聯(lián)用 Holmgaard RB等[62]發(fā)現(xiàn)使用CTLA-4抑制劑之后，腫瘤細(xì)胞能夠通過IDO來逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視;當(dāng)CTLA-4抑制劑與IDO抑制劑聯(lián)用時(shí)，則能有效減小黑色素瘤模型小鼠的腫瘤體積，延長(zhǎng)其生存期。

2.3 其他聯(lián)用

2017年歐洲腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)披露的數(shù)據(jù)顯示，PD-1抑制劑帕博利珠單抗與IDO抑制劑Epacadostat的聯(lián)用在晚期黑色素瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的效果，客觀緩解率為56%[63]。遺憾的是，與PD-1抑制劑單用療法比較，該聯(lián)合療法錯(cuò)過了其在整體人群中改善無進(jìn)展存活的第一個(gè)主要終點(diǎn)，于2018年4月終止試驗(yàn)[64]。但最近一項(xiàng)新的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)[65]已經(jīng)開始，該臨床試驗(yàn)將研究三重靶向LAG-3、PD-1和CTLA-4的有效性，這有望引導(dǎo)癌癥治療多重靶向策略的發(fā)展。

此外，近日發(fā)現(xiàn)的免疫療法靶點(diǎn)Siglec-15是Siglec基因家族成員之一，具有特征性唾液酸結(jié)合免疫球蛋白型凝集素結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì) PD-1/PD-L1 抗體不響應(yīng)的腫瘤中，Siglec-15是其主要免疫抑制因子[66]，即該靶點(diǎn)在功能上很可能與PD-1互補(bǔ)。因此，PD-1/PD-L1抗體與Siglec-15抗體聯(lián)用也可能成為今后的研究方向之一。

3 結(jié)語

近年來，隨著腫瘤免疫研究的迅猛發(fā)展，免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4抗體及PD-1/PD-L1抗體等抑制劑在多種癌癥中均得到了成功應(yīng)用，如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、晚期宮頸癌、肝細(xì)胞癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、膀胱癌等。免疫療法已然成為晚期癌癥患者的主要治療選擇之一。其中，具有精準(zhǔn)性、多通路靶向的免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合療法則在克服耐藥性、增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性識(shí)別與殺傷方面獨(dú)具優(yōu)勢(shì)。如PD-1抑制劑納武利尤單抗與CTLA-4抑制劑伊匹單抗聯(lián)用，可延長(zhǎng)肺癌患者的無進(jìn)展生存期，具有很好的互補(bǔ)性;納武利尤單抗與LAG-3抑制劑BMS-986016聯(lián)用治療晚期黑色素瘤，能有效克服PD-1單藥療法的耐藥性;PD-1抑制劑與TIM-3抑制劑聯(lián)用治療非小細(xì)胞肺癌，則可抑制機(jī)體對(duì)PD-1抑制劑產(chǎn)生的耐藥性。CTLA-4抑制劑與LAG-3抑制劑聯(lián)用，可通過共抑制信號(hào)通路誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受;與IDO抑制劑聯(lián)用，能有效減小黑色素瘤小鼠的腫瘤體積，延長(zhǎng)其生存期等。此外，兼具了較好的靶向性、可通過雙通路或雙靶點(diǎn)阻斷進(jìn)而有效發(fā)揮協(xié)同作用的雙功能抗體的出現(xiàn)，更給予了腫瘤治療新的啟示，或?qū)⒊蔀槿祟惞タ税┌Y的關(guān)鍵治療策略之一。

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（收稿日期：2019-11-14 修回日期：2020-01-19）

（編輯：唐曉蓮）