抗腫瘤藥物臨床超常用藥分析

劉婧琳 吳春暖 宋曉坤

摘 要 目的：研究抗腫瘤藥物臨床超常用藥的情況，為其臨床合理用藥提供參考。方法：參考國內(nèi)外抗腫瘤藥物應(yīng)用指南及相關(guān)文獻(xiàn)、《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2018年版）》《超藥品說明書用藥目錄（2019版）》《實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)》（第2版）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的抗腫瘤藥品說明書以及國內(nèi)已上市的抗腫瘤藥品說明書等資料，對抗腫瘤藥物超常用藥（包括超說明書用法、特殊適應(yīng)證用法、新型抗腫瘤藥物聯(lián)用時(shí)給藥順序）進(jìn)行歸納整理及分析。結(jié)果與結(jié)論：抗腫瘤藥物超說明書用藥共有4項(xiàng)，涉及11個(gè)品種，如超用藥方案（重組人血管內(nèi)皮抑制素、利妥昔單抗）、超給藥途徑（培美曲塞二鈉、硼替佐米、貝伐珠單抗）、超治療線數(shù)（厄洛替尼、吉非替尼）、超給藥劑量（放線菌素D、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷），臨床使用中應(yīng)謹(jǐn)慎選用、嚴(yán)格監(jiān)控，根據(jù)需要調(diào)整治療方案。特殊適應(yīng)證用法中涉及環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、甲氨蝶呤和順鉑4種藥物的大劑量用法，劑量分別為? ? 2 000～2 400 mg/m2、2 000 mg/m2、12 g/m2、80～120 mg/m2，臨床使用中應(yīng)注意個(gè)體差異，必要時(shí)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測。新型抗腫瘤藥物之間聯(lián)用或與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合用藥方案中，共涉及5類共11項(xiàng)，包括分子靶向抗腫瘤藥物聯(lián)用傳統(tǒng)化療藥物（如先用多西他賽，同時(shí)或之后用吉非替尼）、靶向免疫檢查點(diǎn)藥物聯(lián)用傳統(tǒng)化療藥物（如先用鉑類再用納武利尤單抗）、分子靶向抗腫瘤藥物間的相互聯(lián)用（如帕妥珠單抗和曲妥珠單抗須序貫給藥，但先后順序均可）等，臨床使用中應(yīng)明確患者的病理組織學(xué)診斷，對有明確靶點(diǎn)的藥物須進(jìn)行基因檢測后再使用并嚴(yán)格遵循適應(yīng)證用藥。

關(guān)鍵詞 抗腫瘤藥物;超常用藥;超說明書用藥

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To study the abnormal use of anti-tumor drugs in the clinic in order to provide reference for rational use of drugs in the clinic. METHODS： Referring to foreign and domestic anti-tumor drug use guidelines and literatures， Guidelines for Clinical Use of New Anti-tumor Drugs （2018 edition）， Off-label Drug Use List （2019 edition）， Practical Oncology （secondary edition）， anti-tumor drug package inserts approved by FDA and package inserts of anti-tumor drug listed in China， abnormal use of antitumor drugs （including instructions， special indications， and the order of administration of new anti-tumor drugs） was summarized and analyzed. RESULTS & CONCLUSIONS： The off-label use of anti-tumor drugs were summarized in this paper， including 11 drug varieties and 4 kinds of off-label drug items， such as off-label drug use plan （recombinant human endostatin， rituximab）， off-label administration route （pemetrexed disodium， bortezomib， bevacizumab）， off-label administration lines （erlotinib， gefitinib）， off-label drug dosage （actinomycin D， gemcitabine， ifosfamide， etoposide）. They should be carefully selected and strictly monitored in clinical use， and treatment plan should be adjusted according to needs. Among the special indications， cyclophosphamide， cytarabine， methotrexate and cisplatin were used in large doses， which were 2 000-2 400 mg/m2， 2 000 mg/m2， 12 g/m2 and 80-120 mg/m2， respectively; individual differences should be paid attention to and therapeutic drug monitoring should be carried out if necessary. In the scheme of combination of new anti-tumor drugs or traditional chemotherapy drugs， there were 5 categories and 11 items in total， such as combination of molecular targeted anti-tumor drugs with traditional chemotherapy drugs （such as docetaxel at first， gefitinib at the same time or later）， combination of target immunocheckpoint drugs with traditional chemotherapy drugs （such as platinum at first， then nivolumab）， and molecular targeted anti-tumor drugs combination （such as pertuzumab and trastuzumab should be given in sequence， in either order）. In clinical use， histopathological diagnosis should be made clear， and drugs with specific targets should be used after gene detection and strictly follow the indications.

KEYWORDS? ?Anti-tumor drugs; Abnormal drug use; Off- label drug use

超常用藥是指臨床非常規(guī)給藥方法，包括藥品超說明書用法、說明書內(nèi)的特殊適應(yīng)證用法以及聯(lián)合用藥方案中特定的給藥順序等[1-4]。近年來，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，抗腫瘤藥物已經(jīng)不局限于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子等研究領(lǐng)域已有多種藥物應(yīng)用于臨床[5]。面對種類繁多的抗腫瘤藥物，選用適宜的給藥方法是提高療效、降低不良反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)鍵。

藥品說明書是經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門審核通過的，判斷用藥行為是否得當(dāng)?shù)淖罹叻尚ЯΦ奈臅?，也是醫(yī)師開具處方以及藥師審核處方的依據(jù)。但是，藥品說明書具有滯后性，隨著人類疾病譜不斷變遷和醫(yī)學(xué)藥學(xué)研究的不斷發(fā)展，越來越多的藥品新適應(yīng)證和用法已被臨床試驗(yàn)、國內(nèi)外文獻(xiàn)及指南和共識予以支持[5]。為改善治療效果，超常用藥勢在必行。目前，超說明書用藥在國際上已非常普遍[6-7]。我國對超說明書用藥的合理性判定及操作規(guī)范非常重視。2010年3月，廣東省藥學(xué)會出臺我國首個(gè)《藥品未注冊用法專家共識》[8]，并于2019年5月10日發(fā)布修訂補(bǔ)充版《超藥品說明書用藥中患者知情同意權(quán)的保護(hù)專家共識》[9]，這是我國第一部由專業(yè)協(xié)會發(fā)布的針對超說明書用藥的行業(yè)規(guī)范;中國藥理學(xué)會發(fā)布的《超說明書用法專家共識》[10]和國家衛(wèi)生健康委員會印發(fā)的《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2018年版）》[11]都從政策和制度層面對超說明書用藥予以指導(dǎo)，保障了患者及醫(yī)師的權(quán)益。說明書內(nèi)的特殊適應(yīng)證用法重點(diǎn)對藥品說明書收錄的適應(yīng)證、給藥方法或給藥劑量中毒副作用大、治療窗窄、需要臨床密切監(jiān)護(hù)的特殊適應(yīng)證的大劑量給藥方案進(jìn)行了梳理歸納[12-14]。兩種或兩種以上藥物的聯(lián)合用藥方案已被普遍應(yīng)用。大量臨床研究結(jié)果表明，制定適宜的給藥順序，可以提高治療效果、降低藥物毒副作用，達(dá)到最佳治療目標(biāo)[15-16]。

使用傳統(tǒng)化療藥物治療是目前治療腫瘤的主要手段之一。傳統(tǒng)化療藥物是指作用在腫瘤細(xì)胞生長繁殖的不同階段，抑制或殺死腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物;傳統(tǒng)化療藥在聯(lián)合化療方案中的給藥順序已有較為成熟的研究分析[7-8]。但對于近年來快速涌現(xiàn)的靶向藥物為代表的新型抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥的研究尚處于探索階段?！缎滦涂鼓[瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2018年版）》[11]指出，新型抗腫瘤藥物包括小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物，作用機(jī)制包括具有特異性抗腫瘤作用的腫瘤分子靶向治療和通過促進(jìn)宿主抗腫瘤免疫應(yīng)答從而抑制腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的免疫治療兩大類。研究發(fā)現(xiàn)，靶向治療除了對腫瘤生物學(xué)有影響外，還可以對宿主的免疫反應(yīng)產(chǎn)生影響，如增加腫瘤抗原性、促進(jìn)腫瘤內(nèi)T細(xì)胞浸潤[17]。基于此，筆者從藥師角度，結(jié)合國內(nèi)外指南及文獻(xiàn)，參照藥品說明書，重點(diǎn)對抗腫瘤藥物超常用藥進(jìn)行匯總分析，為臨床用藥提供思路，以實(shí)現(xiàn)患者用藥最佳適宜性的目的。

1 研究范圍、資料來源、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1 研究范圍

國家食品藥品監(jiān)督管理局（NMPA）自2006年1月1日起批準(zhǔn)上市的，具有治療腫瘤相關(guān)適應(yīng)證的傳統(tǒng)抗腫瘤藥物和新型抗腫瘤藥物。

1.2 資料來源

《新編藥物學(xué)》（第18版）、《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》（第6版）、《實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)》（第2版）、國內(nèi)外抗腫瘤藥物應(yīng)用指南、《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2018年版）》《超藥品說明書用藥目錄（2019版）》、美國FDA批準(zhǔn)的藥品說明書以及國內(nèi)已上市的抗腫瘤藥品說明書等。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 抗腫瘤藥物超說明書用法分析

納入標(biāo)準(zhǔn)：未收錄于NMPA批準(zhǔn)的最新版藥品說明書，且已被國外權(quán)威指南及文獻(xiàn)或FDA批準(zhǔn)的藥品說明書收錄的適應(yīng)證、給藥方案、途徑、治療線數(shù)和劑量范圍。

排除標(biāo)準(zhǔn)：《超藥品說明書用藥目錄（2019版）》中收錄的超說明書用法。

1.3.2 抗腫瘤藥物特殊適應(yīng)證用法分析

納入標(biāo)準(zhǔn)：①NMPA批準(zhǔn)的最新版說明書中收錄的適應(yīng)證、給藥方法或給藥劑量;②毒副作用大、治療窗窄、需要臨床給予密切監(jiān)護(hù)的大劑量給藥方案、特殊給藥途徑等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：未在NMPA批準(zhǔn)說明書范圍內(nèi)的適應(yīng)證、給藥方法或給藥劑量。

1.3.3 新型抗腫瘤藥物給藥順序分析

納入標(biāo)準(zhǔn)：指南、文獻(xiàn)推薦或NMPA批準(zhǔn)說明書中包含的小分子靶向藥物或大分子單克隆抗體類抗腫瘤藥物聯(lián)合給藥中關(guān)于給藥先后順序的用藥方案。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①激素類藥物;②抗腫瘤輔助藥。

2 結(jié)果

2.1 抗腫瘤藥物超說明書用法

本研究抗腫瘤藥物超說明書用法最終納入11個(gè)藥品，共11條超說明書用藥項(xiàng)目，涉及超用藥方案、超給藥途徑、超治療線數(shù)、超給藥劑量等。檢索Micromedex數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行Thomson分級[9]，對有效性、推薦等級和證據(jù)強(qiáng)度進(jìn)行劃分，結(jié)果詳見表1。

由表1可知，涉及抗腫瘤藥物超說明書用藥的包括烷化劑、抗代謝類、抗腫瘤抗生素和新型抗腫瘤藥物。超說明書用藥項(xiàng)目中，超用藥方案共2項(xiàng)，超給藥途徑3項(xiàng)，超治療線數(shù)2項(xiàng)，超給藥劑量4項(xiàng)。其中有4項(xiàng)超說明書用藥方案得到FDA批準(zhǔn)，7項(xiàng)得到國內(nèi)外指南支持，所有超說明書用藥項(xiàng)目均有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)支持。

超用藥方案方面，重組人血管內(nèi)皮抑制素持續(xù)靜脈泵入方案是使用微量輸液泵連續(xù)輸注7 d，血藥濃度維持更加平穩(wěn)，對多種實(shí)體瘤都具有顯著抗腫瘤血管生成作用，治療依從性明顯優(yōu)于連續(xù)給藥14 d的傳統(tǒng)方式。國內(nèi)文獻(xiàn)研究[18-19]對此種用法多有報(bào)道，目前國內(nèi)已臨床應(yīng)用。FDA已批準(zhǔn)利妥昔單抗聯(lián)合氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺（FCR方案）用于年齡<65歲無明顯并發(fā)癥的慢性淋巴細(xì)胞白血病的患者，該方案可顯著改善患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）[20-21]。

超給藥途徑方面，培美曲塞二鈉經(jīng)Ommaya囊腦室內(nèi)給藥僅在國內(nèi)有研究報(bào)道[23]。相較于反復(fù)腰椎穿刺給藥，Ommaya囊給藥具有以下優(yōu)勢：（1）操作安全、便捷;（2）患者疼痛少;（3）便于重復(fù)推送腦脊液，監(jiān)測藥物濃度及腫瘤指標(biāo)動態(tài)變化;（4）藥物可隨腦脊液循環(huán)均勻分布于中樞神經(jīng)的各個(gè)部位，藥物濃度可達(dá)到經(jīng)腰椎穿刺給藥同等劑量的10倍。當(dāng)使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物進(jìn)行鞘內(nèi)化療時(shí)，可考慮應(yīng)用Ommaya囊給藥。硼替佐米皮下注射給藥已獲FDA批準(zhǔn)[23-24]，目前國內(nèi)已在臨床應(yīng)用，皮下注射給藥時(shí)應(yīng)使用1.4 mL生理鹽水配制為2.5 mg/mL的藥物溶液。國內(nèi)外文獻(xiàn)研究表明，貝伐珠單抗可腹腔灌注用于卵巢癌惡性腹水、胸腔灌注用于晚期癌癥的惡性胸腔積液、心包內(nèi)給藥用于轉(zhuǎn)移癌惡性心包積液等治療，臨床作用安全有效[25-28]，目前國內(nèi)已用于臨床。

超治療線數(shù)方面，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）類的代表性藥物厄洛替尼和吉非替尼的國內(nèi)說明書注明這2種藥物的適應(yīng)證為既往接受過化學(xué)治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，而FDA已批準(zhǔn)這2種藥物用于EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌亞洲患者的一線治療方案[29-31]。目前，大量研究已證實(shí)EGFR-TKI治療EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌相比化療，可提高患者的PFS[31]。

超給藥劑量方面，指南和文獻(xiàn)研究[32-33]中支持放線菌素D用于兒童橫紋肌肉瘤的治療，小于1歲的兒童用藥劑量為0.025 mg/kg，1歲以上的兒童用藥劑量為0.045 mg/kg，但該藥的劑量上限為2.5 mg，超劑量使用過程中需引起重視;支持大劑量吉西他濱和依托泊苷[34-35，37]用于自體造血干細(xì)胞移植前的用藥方案，該方案克服了放化療對正常組織和造血干細(xì)胞的毒性，明顯提高了療效，其中吉西他濱采用靜脈固定速率滴注，避免吉西他濱長時(shí)間暴露及骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)激活酶飽和;支持大劑量異環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲氨蝶呤、順鉑和阿霉素用于骨肉瘤新輔助化療，可提高患者手術(shù)機(jī)會[32，36]。

基于此，抗腫瘤藥物超說明書用藥時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎選用，嚴(yán)格監(jiān)控，根據(jù)需要調(diào)整診療方案。

2.2 抗腫瘤藥物特殊適應(yīng)證用法

抗腫瘤藥物特殊適應(yīng)證用法為大劑量給藥方案，包括環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、甲氨蝶呤和順鉑4種藥物，具體用法詳見表2。

在表2總結(jié)的抗腫瘤藥物特殊適應(yīng)證用法中，藥物的毒副作用需要采取相應(yīng)方法予以監(jiān)測和減緩：環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物對尿路有刺激性，大劑量給藥時(shí)應(yīng)水化、利尿，促進(jìn)代謝產(chǎn)物排出，同時(shí)給予美司鈉，并密切關(guān)注肝腎功能，及時(shí)調(diào)整治療劑量。甲氨蝶呤相關(guān)代謝酶基因存在多態(tài)性，大劑量給藥血藥濃度易受諸多因素影響，給藥前后涉及到水化、堿化、亞葉酸鈣解救、尿pH監(jiān)測，以及輸注時(shí)間、出入量記錄等，其治療指數(shù)低、毒性大，可能引發(fā)腎毒性、骨髓抑制，用藥風(fēng)險(xiǎn)極高，需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（TDM）[12-13]。另外國內(nèi)的《大劑量甲氨蝶呤臨床用藥指南》[14]正在制訂過程中，該指南適用于大劑量甲氨蝶呤合理用藥的規(guī)范化。順鉑的腎毒性是大劑量用藥的主要限制，應(yīng)采用充分的水化治療減輕其毒性?；诖?，這類藥物在臨床使用中應(yīng)注意個(gè)體差異，必要時(shí)進(jìn)行TDM。

2.3 新型抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥方案

臨床批準(zhǔn)的新型抗腫瘤藥物主要包括小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物。對新型抗腫瘤藥物與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)用方案和新型抗腫瘤藥物相互之間聯(lián)用方案中涉及用藥先后順序的部分進(jìn)行總結(jié)，并闡述原因和依據(jù)，詳見表3。

由表3可知，不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物合理聯(lián)用，可以增強(qiáng)療效，如傳統(tǒng)化療藥物與腫瘤免疫治療藥物或分子靶向藥物聯(lián)用、不同作用機(jī)制的分子靶向抗腫瘤藥物與免疫檢查點(diǎn)藥物相互聯(lián)用等。由于作用機(jī)制的不同，在聯(lián)用中合理的用藥順序可提高抗腫瘤效果，產(chǎn)生協(xié)同作用，減輕藥物的毒副作用;而對于EGFR突變的肺癌患者，在使用TKI類靶向藥耐藥后使用PD-1抗體治療效果卻并不好，還存在爆發(fā)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[44-46]。臨床應(yīng)用中，應(yīng)明確患者的病理組織學(xué)診斷，對有明確靶點(diǎn)的藥物須進(jìn)行基因檢測后使用并嚴(yán)格遵循適應(yīng)證用藥。

3 結(jié)語

抗腫瘤藥物臨床超常使用具有必要性、重要性和前瞻性。首先，在適宜的范圍內(nèi)進(jìn)行抗腫瘤藥物超常使用可為臨床用藥提供必要的安全性保障;其次，臨床病例復(fù)雜多變，有證據(jù)支持的超常用藥是臨床的重要參考依據(jù);此外，以基礎(chǔ)性研究為先導(dǎo)的臨床超常用藥，可充分發(fā)揮前瞻性，推進(jìn)醫(yī)藥學(xué)研究不斷發(fā)展。隨著對腫瘤標(biāo)志物、基因表型、細(xì)分靶點(diǎn)、信號通路以及腫瘤微環(huán)境研究的不斷深入，靶向治療和免疫療法將成為未來抗腫瘤藥物的發(fā)展方向。在靶向抗腫瘤藥物方面，我國首個(gè)抗體偶聯(lián)（ADC）藥物RC48已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[47];異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）突變有望成為新一代神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療靶點(diǎn)[48]。在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，三功能抗體和雙特異性T細(xì)胞銜接抗體已分別有藥物上市，代表藥物是卡妥索單抗和博納吐單抗。未來，雙特異性抗體的優(yōu)勢將進(jìn)一步擴(kuò)大，將有望靶向2個(gè)以上的治療靶點(diǎn)[49]。最新研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制活化細(xì)胞磷酸化酶1（PAC1）抑制PAC1通路，可激活T淋巴細(xì)胞的防御功能，也為腫瘤免疫治療提供了潛在的新型藥物靶點(diǎn)[50]。除了開發(fā)新藥的臨床試驗(yàn)外，拓展適應(yīng)證、前推治療線數(shù)和探索聯(lián)合給藥方式的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行[51]。研究結(jié)果一經(jīng)證實(shí)，將會被納入正式依據(jù)。而傳統(tǒng)化療[如肝動脈化療栓塞（TACE）介入/射頻消融（RFA）/放療]仍然會在免疫聯(lián)合治療中表現(xiàn)出經(jīng)典且重要的作用;免疫治療+靶向治療+傳統(tǒng)化療的精準(zhǔn)免疫聯(lián)合方案也將得到更多應(yīng)用，為患者提供新的選擇。

綜上所述，藥師在參與臨床用藥過程中，應(yīng)緊跟研究前沿，掌握藥品的應(yīng)用規(guī)范，合理開具、審核、調(diào)配和使用抗腫瘤藥物，并依據(jù)患者的用藥需求調(diào)整用藥方案。在抗腫瘤藥物超常使用中，藥師應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其注意事項(xiàng)，為臨床提供必要的用藥建議，共同促進(jìn)合理用藥。

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（收稿日期：2019-10-31 修回日期：2020-02-19）

（編輯：唐曉蓮）