帕金森病患者警覺功能靜息態(tài)功能磁共振的研究

劉慧華 蔣艷春 劉運(yùn)昌

[摘要] 目的 探討帕金森?。≒D）患者警覺網(wǎng)絡(luò)功能情況。 方法 選取2016年10月～2018年4月在廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院（以下簡稱“我院”）確診的PD患者40例為PD組，另選取同期于我院體檢合格的健康成人45例為對照組。運(yùn)用注意網(wǎng)絡(luò)測試軟件、靜息態(tài)功能核磁共振局部一致性分析方法探討PD患者警覺功能情況及靜息態(tài)的腦功能變化情況。 結(jié)果 PD組位相性警覺反應(yīng)時間（RT）、固有警覺RT均較對照組明顯延長，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）;但兩組間警覺網(wǎng)絡(luò)效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。功能磁共振結(jié)果顯示，PD組左側(cè)扣帶回、右側(cè)海馬旁回的局部一致性值明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，警覺網(wǎng)絡(luò)效率與病程呈負(fù)相關(guān)（r = -0.373，P < 0.05），與教育程度（r = 0.217，P > 0.05）、智力情況（r = 0.113，P > 0.05）無相關(guān)性。 結(jié)論 PD患者出現(xiàn)了腦功能的異常，并有警覺行為學(xué)的損害，且隨病程進(jìn)展而加重。本研究為今后進(jìn)一步探索PD患者的認(rèn)知功能損害奠定基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞] 帕金森病;警覺功能;靜息態(tài)功能磁共振;認(rèn)知功能;腦功能

[中圖分類號] R742? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）03（c）-0177-04

[Abstract] Objective To investigate the function of alert network in patients with Parkinson′s disease （PD）. Methods From October 2016 to April 2018， 40 PD patients diagnosed in the Nanxishan Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region （“our hospital” for short） were selected as the PD group， and 45 healthy adults who passed the physical examination in our hospital at the same time were selected as the control group. Attention network test software and local consistency analysis method of resting state functional magnetic resonance imaging were used to explore the alert function and resting state changes of brain function in PD patients. Results Phase alert reaction time （RT） and intrinsic alert RT in the PD group were significantly longer than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. However， there was no significant difference in alert network efficiency between the two groups （all P > 0.05）. The results of functional magnetic resonance imaging showed that the regional homogeneity values of left cingulate gyrus and right parahippocampal gyrus in the PD group were significantly lower than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. The correlation analysis found that the alert network efficiency was negatively correlated with the course of disease （r = -0.373， P < 0.05）， but not with educational level （r = 0.217， P > 0.05） and intelligence （r = 0.113， P > 0.05）. Conclusion PD patients have abnormal brain function and the damage of alert behavior， which is aggravated with the progress of the course of disease. This study can lay a foundation for further exploration of cognitive function damage in PD patients in the future.

[Key words] Parkinson′s disease; Alert function; Resting-state functional magnetic resonance imaging; Cognitive function; Brain function

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是一類老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其主要病理改變?yōu)橹心X黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性凋亡[1]。臨床上主要表現(xiàn)為緩慢漸進(jìn)性的靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)障礙等運(yùn)動障礙[2]。近年來，抑郁、認(rèn)知損害等非運(yùn)動癥狀越來越受到重視，它們對患者生活質(zhì)量的影響甚至超過運(yùn)動癥狀[3]。其中，認(rèn)知功能障礙在疾病后期尤為明顯[4]，PD患者認(rèn)知功能障礙起病隱匿，包括視空間能力、記憶力和言語功能損害、輕度認(rèn)知障礙及癡呆等[5]。警覺是各項(xiàng)認(rèn)知功能的前提，PD患者的警覺功能研究鮮見報道，本文將采用注意網(wǎng)絡(luò)測試（attention network test，ANT）[6]結(jié)合靜息態(tài)功能磁共振中的腦功能局部一致性（regional homogeneity，ReHo）方法，通過檢測靜息狀態(tài)下，PD患者與正常對照之間腦功能ReHo的差異，探討PD患者警覺功能及腦功能狀態(tài)變化情況，以求為進(jìn)一步探索PD患者的認(rèn)知功能損害奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月～2018年4月在廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院（以下簡稱“我院”）確診的PD患者40例為PD組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）》[7];②改良Hoehn-Yahr分級[8]1～3期;③簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分[9]≥24分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有藥物性濫用病史;②一級親屬有神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病或精神病史;③帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征;④頭部結(jié)構(gòu)磁共振成像（MRI）檢查提示有腦器質(zhì)性病變或有其他嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病。

選取同期于我院體檢合格的健康成人45例為對照組。所有被試者均為右利手。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過，被試者檢查前均被告知研究內(nèi)容，并簽署知情同意書。兩組性別、年齡、受教育年限、MMSE評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 行為學(xué)研究

1.2.1 注意ANT方法? 所有被試者均進(jìn)行ANT測試。具體如下：計(jì)算機(jī)屏幕中心可出現(xiàn)如下4種類型當(dāng)中的任意1類提示：①無提示：“+”出現(xiàn)在屏幕中央;②中心提示：“*”出現(xiàn)于屏幕中心;③雙重提示：“*”同時出現(xiàn)在屏幕中央“+”的上、下方;④空間提示：“*”只出現(xiàn)在屏幕中央“+”的上方或下方。其中，“空間提示”暗示即將出現(xiàn)的靶信號所在的位置。靶信號是1排5個箭頭的中間箭頭，→或←。在實(shí)驗(yàn)過程中，被試者迅速判斷靶信號箭頭的方向，并立即按壓相應(yīng)的鼠標(biāo)左右鍵。

1.2.2 警覺網(wǎng)絡(luò)參數(shù)評定? 根據(jù)ANT設(shè)計(jì)原理[10]，通過測量不同狀態(tài)下，靶信號出現(xiàn)到被試者按鍵的這段時間，即反應(yīng)時間（reaction time，RT），來評估注意網(wǎng)絡(luò)中警覺、定向和執(zhí)行控制3個子網(wǎng)絡(luò)各自的功能。其中，警覺由固有警覺和位相性警覺構(gòu)成，固有警覺以無提示的反應(yīng)時間（RTno-cue）進(jìn)行評定，位相性警覺以雙重提示后靶信號出現(xiàn)的反應(yīng)時間（RTdouble-cue）進(jìn)行評定，警覺網(wǎng)絡(luò)效率=RT無提示-RT雙重提示。差值越大表明警覺網(wǎng)絡(luò)的效率越高。

1.3 局部一致性研究

1.3.1 靜息態(tài)功能像掃描? 使用荷蘭Philips公司Achieva 3.0 T超導(dǎo)磁共振掃描儀，掃描前囑受試者放松、塞耳、平靜呼吸、閉目，保持清醒、但盡量不要進(jìn)行思維活動，全身保持靜止?fàn)顟B(tài)，固定器固定頭部。rs-fMRI掃描參數(shù)如下：重復(fù)時間2000 ms，回波時間30 ms，層厚5 mm，31層橫斷面間隔掃描，層間距1 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，掃描視野220 mm×220 mm，掃描時間360 s。

1.3.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理? 在MATLAB平臺上使用工具包DPARSF（http：//resting-fmri.sourceforge.net）進(jìn)行圖像預(yù)處理。具體步驟如下：首先進(jìn)行時間層校正和頭動校正，將各方向頭動平移>2 mm，各方向頭動轉(zhuǎn)動>2°的數(shù)據(jù)剔除。將最終入組被試者創(chuàng)建模板，使用蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）標(biāo)準(zhǔn)模板，體素大小3 mm×3 mm×3 mm，標(biāo)準(zhǔn)化過程中，將頭動參數(shù)、腦白質(zhì)信號、全腦平均信號以及腦脊液信號等作為協(xié)變量進(jìn)行回歸分析，以減少上述信號的干擾。采用3 mm全寬半高的高斯平滑核對標(biāo)準(zhǔn)化后的功能像進(jìn)行平滑，采用0.01～0.08 Hz頻段對所有標(biāo)準(zhǔn)化的功能像進(jìn)行濾波、去線性漂移。

1.3.3 數(shù)據(jù)后處理? 采用REST軟件（resting state fMRI dataanalysis toolkit，http：//sourceforgeet/projects/resting-fmri）。計(jì)算出腦內(nèi)每一個體素與其周圍相鄰體素時間序列的一致性，作為該體素的ReHo值，即該體素的肯德爾和諧系數(shù)（Kendall′s coefficient of concordance，KCC）。將每一個體素的ReHo值除以全腦ReHo的平均值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，最終計(jì)算受試者的全腦ReHo值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。運(yùn)用SPM8軟件將兩組標(biāo)準(zhǔn)化全腦ReHo值進(jìn)行兩樣本t檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組警覺功能指標(biāo)比較

PD組位相性警覺RT、固有警覺RT均較對照組明顯延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;但兩組間警覺網(wǎng)絡(luò)效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 兩組ReHo結(jié)果分析

PD組左側(cè)扣帶回、右側(cè)海馬旁回的ReHo值明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。差異腦區(qū)的具體位置、范圍及t值見圖1（封三）和表3。

2.3 相關(guān)性分析

警覺網(wǎng)絡(luò)效率與病程呈負(fù)相關(guān)（r = -0.373，P < 0.05），與教育程度（r = 0.217，P > 0.05）、智力情況（r = 0.113，P > 0.05）無相關(guān)性。

3 討論

“注意”是多項(xiàng)認(rèn)知功能的核心，是獨(dú)立的功能腦網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，由Posner等[3]于1990年首次提出?！白⒁狻笨扇藶榈貏澐譃榫X、定向和執(zhí)行控制等3個相互獨(dú)立、功能不同的子功能（子網(wǎng)絡(luò)），各個子功能有各自特定的神經(jīng)解剖和神經(jīng)生化機(jī)制?！熬X”功能是“注意”進(jìn)行下一步復(fù)雜選擇的前提[5]，其作用是為了讓大腦更好地接受信息的傳入而使其維持“警戒狀態(tài)”。“警覺”是各項(xiàng)認(rèn)知功能的基礎(chǔ)，通過檢測PD患者的警覺功能受損情況，可了解患者大腦功能情況，繼而有助于預(yù)先了解患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的可能性。PD主要病變是基底節(jié)的黑質(zhì)、藍(lán)斑及其相應(yīng)神經(jīng)環(huán)路變性，腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)與膽堿系統(tǒng)之間的平衡被打破。藍(lán)斑核包含著主要的去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）能神經(jīng)元，是NE能通路的起源，該部位NE能神經(jīng)元的丟失情況早于且嚴(yán)重于黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的丟失[11]。PD患者NE能系統(tǒng)紊亂，可導(dǎo)致警覺網(wǎng)絡(luò)功能受損，繼而參與了PD的認(rèn)知障礙、睡眠障礙和抑郁癥等非運(yùn)動癥狀[12-14]。

本研究中，PD患者中固有警覺和位相性警覺時間明顯長于對照組，提示PD患者固有警覺和位相性警覺有損害，說明PD患者的內(nèi)在覺醒狀態(tài)以及外界線索刺激后的準(zhǔn)備響應(yīng)能力受損。但是，PD患者的警覺網(wǎng)絡(luò)效率與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），可能與ANT的檢測靈敏度不足有關(guān)[15]，也可能是由于“線索提示”提高了患者的警覺效率[16]。磁共振彌散張量成像研究發(fā)現(xiàn)，PD患者包括上縱束在內(nèi)的多個區(qū)域的神經(jīng)投射纖維部分各向異性值下降[17]、平均彌散系數(shù)值增高[18]，提示PD患者由于多巴胺耗竭導(dǎo)致神經(jīng)元出現(xiàn)廣泛的結(jié)構(gòu)損害，同時相應(yīng)的投射纖維出現(xiàn)損害。警覺網(wǎng)絡(luò)功能與右側(cè)半球的額葉、頂葉、丘腦、腦干網(wǎng)狀上行等結(jié)構(gòu)有關(guān)[19]。PD患者廣泛投射纖維的損害，可導(dǎo)致整個警覺網(wǎng)絡(luò)的信息傳導(dǎo)受到影響，從而出現(xiàn)PD患者警覺功能受損。

在本研究中，PD組右側(cè)海馬旁回和左側(cè)的扣帶回ReHo值低于對照組，反映出靜息狀態(tài)下，PD患者右側(cè)海馬旁回及左側(cè)扣帶回局部自發(fā)神經(jīng)元活動的減弱。目前對警覺功能網(wǎng)絡(luò)包含腦區(qū)尚未完全形成統(tǒng)一的觀點(diǎn)和看法。警覺網(wǎng)絡(luò)功能主要與右側(cè)額葉和頂葉有關(guān)[20]，但是，右邊緣葉、左側(cè)顳葉、腦干等腦區(qū)也參與了警覺網(wǎng)絡(luò)功能[21]。本研究推測，海馬旁回與扣帶回可能參與了PD患者的警覺網(wǎng)絡(luò)功能。

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)是目前研究較為深入的腦功能網(wǎng)絡(luò)。研究認(rèn)為，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)參與了高級認(rèn)知功能的心理活動，如內(nèi)省、情景記憶、環(huán)境監(jiān)測等，它與輕度認(rèn)知功能障礙、Alzheimer病、抑郁癥、癲癇、注意缺陷多動障礙等多種神經(jīng)精神疾病密切相關(guān)[22]。PD患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)未發(fā)現(xiàn)有局部一致性的異常，提示PD患者這兩個腦區(qū)先于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)出現(xiàn)了神經(jīng)元的活動異常。這也與本研究中PD患者M(jìn)MSE評分正常、警覺功能下降的行為學(xué)結(jié)果相吻合。本研究結(jié)果提示，PD患者的警覺功能與病程呈負(fù)相關(guān)。PD作為神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，在疾病的中后期，隨著神經(jīng)元的丟失，其額葉的兒茶酚胺含量也逐步下降，患者逐漸出現(xiàn)自發(fā)活動減少，對外界變化關(guān)注和興趣下降等。本研究是橫斷面的觀察性研究，樣本量小，PD患者病程變化中功能影像的變化沒有體現(xiàn)。研究中的部分PD患者服用了抗帕金森藥物，可能會影響結(jié)果。因此，本研究下一步將擴(kuò)大樣本量的同時，進(jìn)一步細(xì)分亞組，并進(jìn)行縱向隨訪，結(jié)合PD患者的功能影像、行為學(xué)量表、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等資料，綜合分析PD患者的腦功能變化規(guī)律。

綜上所述，PD患者出現(xiàn)腦功能的異常，并有警覺行為學(xué)的損害，且隨著病程進(jìn)展而加重，本研究的結(jié)果為今后進(jìn)一步探索PD患者的認(rèn)知功能損害奠定基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2019-11-06? 本文編輯：顧家毓）