α-酮酰化合物催化合成與機(jī)理研究簡(jiǎn)述

許航線

（陜西國防工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院 化學(xué)工程學(xué)院，陜西 西安710300）

前 言

α- 酮酰胺衍生物是一類重要的胺類化合物，廣泛存在于天然產(chǎn)物中，是一類重要的有機(jī)合成中間體，被用于鈣蛋白酶抑制劑[1]、瘧疾蛋白酶抑制劑[2]、登革熱病毒蛋白酶抑制劑[3]、諾如病毒蛋白酶抑制劑[4]、胰脂肪酶抑制劑[5]、組織蛋白酶S 抑制劑[6]的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)中。治療濕疹的藥物Tacrolimus（FK506）[7]及治療丙型肝炎的新藥Telaprevir[8]和Boceprevir[9]均含有α- 酮酰胺結(jié)構(gòu)單元（圖1）。其雙官能團(tuán)及多反應(yīng)中心的特性賦予它特殊的化學(xué)性質(zhì)，因此近年來α- 酮酰胺衍生物的合成引起科研工作者的廣泛關(guān)注[10]。

圖1 三個(gè)含α-酮酰胺結(jié)構(gòu)的藥物Fig. 1 Three pharmaceuticals containing α-ketoamide structure

1 鈀催化二甲亞砜氧化炔胺合成α-酮酰胺

圖2 鈀催化二甲亞砜氧化炔酰胺合成α-酮酰胺Fig. 2 Palladium catalyzed oxidation of ynamides with dimethylsulfoxide as oxidant to synthesize α-ketoamide derivatives

圖3 可能的反應(yīng)機(jī)理Fig. 3 Possible reaction mechanism

2016年，孟團(tuán)結(jié)[11]等人報(bào)道了利用便宜易得的二甲亞砜為氧化劑和溶劑，以鈀為催化劑，氧化炔胺，高效合成了一系列α- 酮酰胺衍生物，并且對(duì)鈀催化二甲亞砜氧化炔酰胺的機(jī)理進(jìn)行了探討。該方法反應(yīng)條件溫和、原料易得、操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)迅速。鈀催化二甲亞砜氧化炔酰胺的反應(yīng)如圖2 所示，機(jī)理如圖3 所示。

2 銅催化的芳基酮及其衍生物氧化酰胺化合成α-酮酰胺

圖4 芳基酮及其衍生物水相中合成α-酮酰胺Fig. 4 Synthesis of α-ketoamides from aryl ketone and its derivates in water

圖5 芳基甲酰乙酸酯水相中合成α-酮酰胺Fig. 5 Synthesis of α-ketoamides from β-keto esters in water

圖6 可能的反應(yīng)機(jī)理Fig. 6 Possible reaction mechanism

2015年，龔久涵[12]等人報(bào)道了在水相體系中，芳基酮類化合物與胺類化合物氧化酰胺化合成α-酮酰胺的反應(yīng)，室溫條件下,以過氧叔丁醇（TBHP）為氧化劑，芳基酮與胺類化合物在銅鹽與分子碘的協(xié)同作用下高效合成α- 酮酰胺（圖4），同時(shí)研究了在以氧氣為氧化劑的條件下,銅催化的?；宜狨ゼ捌溲苌锏腃—C 鍵斷裂實(shí)現(xiàn)α- 酮酰胺的合成（圖5），并且探討了銅鹽與分子碘協(xié)同催化芳基酮與胺類化合物合成α- 酮酰胺的機(jī)理。首先，胺與羰基縮合生成烯胺中間體A，同時(shí)，在銅的作用下，O2形成氧負(fù)自由基，然后氧負(fù)自由基與A 加成生成中間體B，B 分子在Cu（II）的作用下內(nèi)環(huán)化形成中間體C；高溫條件下，C 不穩(wěn)定易脫去一分子的胺得到D。胺與D 分子加成生成E；在脫水劑的作用下，E 脫去一分子甲酸酯得到目標(biāo)產(chǎn)物（圖6）。

3 Pd 催化鹵代烴雙羰化反應(yīng)合成α-酮酰胺

雙羰化反應(yīng)為α- 酮酰胺合成提供了一條極為便利的途徑，此類反應(yīng)從簡(jiǎn)單的化工原料出發(fā)一步合成α- 酮酰胺。2013年，張寧飛[13]等人報(bào)道了以高效、廉價(jià)易得的Pd2dba3作為催化劑，催化碘代芳烴雙羰化反應(yīng)，高效合成了α- 酮酰胺的反應(yīng)（圖7），最高分離收率達(dá)90%。該催化體系對(duì)不同取代基的碘代芳烴和仲胺都具有適應(yīng)性。

圖7 Pd2 dba3 催化碘代芳烴與二乙胺的雙羰化反應(yīng)方程式Fig. 7 The reaction equation of the double carbonylation of aryl iodide and diethylamine catalyzed by Pd2 dba3

此外，在具有叔膦配體的鈀絡(luò)合物催化劑作用下，芳基鹵化物與CO 及胺發(fā)生酰胺化反應(yīng)會(huì)生成α- 酮酰胺或α- 酮酸酯[14]（圖8）。

圖8 α-酮酰胺合成反應(yīng)Fig. 8 The synthesis of α-ketoamides

在此過程中，通過適當(dāng)選擇叔膦配體鈀催化劑和二級(jí)胺，在較溫和的條件下，各種鏈烯基和芳基溴（碘）化物均可高收率、高選擇性轉(zhuǎn)化為α- 酮酰胺。研究結(jié)果表明，含有較大叔膦配體的鈀催化劑能夠提高α- 酮酰胺的選擇性，并且二級(jí)胺以二乙胺最為適合。α- 酮酰胺水解即可得到相應(yīng)的α- 酮酸。但如果生成的α- 酮酰胺不易水解,這一方法的應(yīng)用就將受到限制。鈀絡(luò)合物催化下的雙羰化反應(yīng)過程機(jī)理如下（圖9）。

圖9 可能的反應(yīng)機(jī)理Fig. 9 Possible reaction mechanism

4 碘催化不飽和芳香烴一鍋法合成α-酮酰胺

α- 酮酰胺的合成方法較多，但這些合成方法均存在采用重金屬催化劑、反應(yīng)原料不易獲得、反應(yīng)條件相對(duì)苛刻等，因此，2015年，任相偉[15]等人報(bào)道了合成α- 酮酰胺的一種簡(jiǎn)便方法（圖10），并對(duì)苯乙烯或苯乙炔反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探討，該法以碘為催化劑、以烯烴或炔烴為原料、以過氧化叔丁醇為氧化劑，在溫和條件下一鍋法合成α- 酮酰胺。該方法原子經(jīng)濟(jì)性好、沒有重金屬催化劑、反應(yīng)條件溫和、收率高。芳環(huán)上的取代基團(tuán)對(duì)產(chǎn)物收率具有一定影響：芳環(huán)上含吸電基團(tuán)的底物產(chǎn)品的收率略高于含有供電子基的底物，鄰位含有取代基時(shí)，收率略低，可能受空間位阻影響；環(huán)狀仲胺產(chǎn)品收率略高于非環(huán)狀仲胺，伯胺反應(yīng)收率很低。苯乙烯或苯乙炔反應(yīng)可能經(jīng)過以下歷程：苯乙烯或苯乙炔在過氧化叔丁醇和碘的氧化下生成中間體碘代苯乙酮A，在二甲亞砜的存在下中間體A 發(fā)生Kornblum 氧化得到中間體B 或B'，然后再與胺發(fā)生縮合反應(yīng)生成C，最后再被DMSO 氧化為α- 酮酰胺（圖11）。

圖10 從烯烴或炔烴出發(fā)一鍋法合成α-酮酰胺化合物Fig. 10 Synthesis of α-ketoamides from olefins or alkynes by one-pot

圖11 可能的反應(yīng)機(jī)理Fig. 11 Possible reaction mechanism

圖12 碘協(xié)調(diào)氧化合成α-酮單取代酰胺和α-酮酰亞胺Fig. 12 Synthesis of N-monosubstituted α-keto-amides and α-ketoimides via the iodine-mediated oxidation

此外，黃海[16]等人以低毒廉價(jià)的碘協(xié)調(diào)氧化過程合成出α- 酮單取代酰胺和α- 酮酰亞胺（圖12），該法條件溫和，官能團(tuán)適應(yīng)范圍廣，無需過渡金屬催化、高反應(yīng)溫度、強(qiáng)氧化條件。

5 堿催化空氣氧化α-氨基酸及其衍生物合成α-酮酰胺化合物

胺類化合物N 原子鄰位sp3 C-H 鍵直接氧化制備酰胺類化合物的方法簡(jiǎn)單有效，然而，此類反應(yīng)需在過渡金屬催化劑或強(qiáng)的化學(xué)氧化劑下進(jìn)行。李宜進(jìn)[17]等人在長(zhǎng)期研究各種C-C 和C- 雜鍵形成反應(yīng)的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，堿性條件下，無過渡金屬和化學(xué)氧化劑存在，以空氣中的氧氣為氧化劑，成功通過α- 氨基酸衍生物N 原子鄰位sp3 C-H 鍵的氧化羰基化反應(yīng)合成出一系列α- 酮酰胺化合物（圖13）。該法具有條件溫和，高效簡(jiǎn)捷，綠色環(huán)保，適用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)。

圖13 堿催化空氣氧化α-氨基酸及其衍生物合成α-酮酰胺化合物Fig. 13 Synthesis of α-ketoamides by alkali catalyzed air oxidization of α-amino acids

6 無催化芳基酮酸一鍋法合成α－酮酰胺

圖14 可能的反應(yīng)機(jī)理Fig. 14 Possible reaction mechanism

α-酮酰胺是天然藥物、生物活性物質(zhì)的核心骨架結(jié)構(gòu)，也是合成藥物的關(guān)鍵中間體。2018年，李建輝[18]等人報(bào)道了無催化一鍋法合成α-酮酰胺的簡(jiǎn)便方法，該方法無催化劑，以高活性2,2- 二氯-1,3- 二異丙基咪唑烷-4,5- 二酮作為交聯(lián)劑，以芳基酮酸為原料一鍋法合成出α-酮酰胺。該法收率高，條件溫和，適用于絕大多數(shù)的芳基酮酸和胺。整個(gè)過程可能經(jīng)過如下歷程：在DCDD 分子兩個(gè)酰胺氮原子的作用下，DCDD 分子中C-Cl 鍵裂解形成中間體陽離子A。隨后芳基酮酸攻擊陽離子A 形成中間體B。中間體B 失去第二個(gè)氯原子形成中間體C，接下來，氯化物在對(duì)中間體C 進(jìn)行親核攻擊，促使C 分解形成芳基酮酰氯D，同時(shí)生成結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的脲E。最后，芳基酮酰氯與胺反應(yīng)生成對(duì)應(yīng)的α-酮酰胺F。

7 結(jié) 語

α-酮酰胺具有良好的生物活性，是重要的合成藥物中間體，因此成為研究熱點(diǎn)。近幾年，α-酮酰胺的合成研究取得了很大進(jìn)展。合成底物也由α-酮酸，擴(kuò)展到苯乙烯、苯乙酮、乙基苯、苯乙炔、α- 氨基酸等原料。反應(yīng)也由重金屬催化發(fā)展到碘催化，解決了過渡金屬催化劑價(jià)格昂貴、污染環(huán)境等問題，氧化劑發(fā)展到空氣氧化劑，反應(yīng)更加綠色環(huán)保。目前，已有報(bào)道，通過α- 氨基酸氧化可以一次性合成出α-酮酰胺，該法具有條件溫和，高效簡(jiǎn)捷，綠色環(huán)保，適用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)，筆者認(rèn)為此種合成方法將成為未來α-酮酰胺的重要方向。